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托沃拉非尼的作用机制 托沃拉非尼（Tovorafenib）是一种高选择性泛RAF激酶抑制剂，通过抑制BRAF融合/重排及V600突变信号，阻断MAPK通路激活。其独特的大脑渗透性使其能够靶向中枢神经系统肿瘤，成为儿童低级别胶质瘤（pLGG）治疗的突破性药物。 FIREFLY-1研究：疗效数据 患者特征：纳入69例复发/难治性pLGG患者，中位年龄12岁，均携带BRAF突变（68%融合，32%V600E突变），既往中位治疗线数为3线。 疗效结果： ORR（客观缓解率）达67%，其中CR（完全缓解）17%，PR（部分缓解）50%； 临床获益率（CBR）为93%（SD≥6个月患者计入）； 中位DOR（缓解持续时间）16.6个月，中位PFS（无进展生存期）未达到（随访24个月时）； 6个月和12个月OS率分别为100%和91%。 亚组分析 BRAF融合 vs. V600E突变：融合患者的ORR为69%，V600E患者为50%，但两组CBR均为93%。 既往MAPKi治疗史：接受过MEK抑制剂治疗的患者ORR为71%，未接受者为61%，表明托沃拉非尼对耐药患者仍有效。 安全性与耐受性 常见不良反应：1级/2级为主，包括发色改变（75%）、贫血（46%）、疲劳（42%）、皮疹（42%）及磷酸肌酸激酶升高（64%）。 严重不良反应：3级以上事件发生率为14%，最常见为贫血（5%）和发热（3%），仅7%患者因不良反应停药。 长期随访数据 截至2024年3月，中位随访时间22.3个月，12个月OS率91%，24个月OS率86%。 12例患者出现疾病进展，其中8例在进展后继续接受托沃拉非尼治疗，仍观察到部分缓解。 与现有治疗对比 化疗：传统化疗的ORR约30%，中位PFS 6—9个月，且需频繁门诊及留置导管。 MEK抑制剂：每日用药需禁食，对儿童生活质量影响较大，且部分患者仍出现进展。 托沃拉非尼：每周一次口服，耐受性良好，显著改善患者生活质量。 临床应用建议 适应症：复发/难治性pLGG，尤其携带BRAF融合/重排或V600E突变患者。 剂量：推荐剂量420mg/m²（最大600mg），每周一次口服。 监测：治疗前需行基线MRI及眼科检查，治疗期间每8周行MRI评估疗效，每3个月行眼科复查。 托沃拉非尼已获FDA优先审评资格，预计2024年正式获批。在中国，可通过海南博鳌乐城先行区申请临床急需进口，或参与相关临床试验。其上市将为pLGG患儿带来新的治疗选择，显著改善预后。 |
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