自20世纪70年代发现CD20抗原作为B细胞耗竭的靶点以来，抗CD20单克隆抗体改变了B细胞恶性肿瘤和抗体介导疾病的治疗方法。利妥昔单抗是第一个此类药物，于1997年获得批准，成为治疗各种B细胞驱动疾病的主要疗法，包括免疫介导的肾小球疾病。然而，对利妥昔单抗的不完全反应、耐药性或超敏反应等挑战凸显了对下一代抗体的需求。奥妥珠单抗(Obinumtuzumab)是一种完全人源化的II型抗CD20单克隆抗体，旨在增强免疫激活和直接细胞死亡，已成为一种有前景的替代品，正在进行的研究探索了其在狼疮肾炎(LN)、膜性肾病(MN)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎(AAV)和其他免疫介导的肾小球疾病等疾病中的疗效和安全性。(文末'阅读原文'可直达文献原文哦)CD20抗原是B细胞上的一种跨膜蛋白，在20世纪70年代被确定为B细胞耗竭疗法的靶点，从而导致了抗CD20抗体的发展。利妥昔单抗是第一种抗CD20单克隆抗体(mAb)，于1997年获得美国食品药品监督管理局批准，成为治疗B细胞恶性肿瘤和免疫介导疾病的关键。抗CD20单克隆抗体根据其对B细胞的作用分为I型和II型。利妥昔单抗等I型抗体可诱导补体依赖性细胞毒性(CDC)和中度抗体依赖性细胞细胞毒性(ADCC)，并促进胱天蛋白酶依赖性细胞凋亡。II型抗体，包括2013年美国食品药品监督管理局批准的单克隆抗体奥妥珠单抗，不会诱导显著的疾病预防控制，而是依赖于ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和直接细胞死亡(DCD)。药理学糖工程有望设计糖基化特征，其临床意义可能很重要。奥妥珠单抗的糖工程化、相当低岩藻糖基化的Fc区通过增强FcγRIIIa受体与NK细胞的结合来改善ADCC，因为岩藻糖基化会对结合IgG-CD20的亲和力产生负面影响。具体而言，岩藻糖基化程度降低30%是奥妥珠单抗的一个独特特征，与其他抗CD20抗体相比，这有助于其B细胞耗竭能力的提高。奥妥珠单抗独特的DCD机制，涉及同型粘附和肌动蛋白依赖性溶酶体介导的细胞死亡，独立于胱天蛋白酶途径运作，即使在具有抗凋亡机制的细胞中也有效。与利妥昔单抗不同，奥妥珠单抗不会将CD20显著重新分布到脂筏中，从而最大限度地减少疾病预防控制。另一个与药效学相关的现象是抗CD20 B细胞耗竭导致利妥昔单抗疗效降低的背景，即所谓的trogocytosis或“CD20 shaving”。在利妥昔单抗输注后不久，B细胞上CD20表面表达的减少可能是由表达Fc受体的先天效应细胞介导的。来自慢性淋巴细胞白血病和滤泡性淋巴瘤等血液病试验的证据表明，与利妥昔单抗相比，奥妥珠单抗疗效的提高可能是由于对trogocytosis的诱导作用较低。奥妥珠单抗目前正在研究作为利妥昔单抗存在局限性的肾脏疾病的替代抗CD20疗法。尽管利妥昔单抗已被确立为原发性MN和AAV的一线治疗药物，但其对足细胞病和LN的疗效仍存在争议。利妥昔单抗的局限性，如难治性和不完全B细胞耗竭，导致治疗反应不佳和疾病复发。来自II期试验和病例系列的早期证据表明，奥妥珠单抗可能解决利妥昔单抗初治和利妥昔玛难治患者的这些局限性；然而，其确切作用显然需要通过大型随机临床试验进一步验证。表1概述了最近和正在进行的II期和III期试验，这些试验评估了奥妥珠单抗与标准护理(SOC)在各种肾脏疾病中的疗效和安全性。将利妥昔单抗确立为MN一线治疗的努力得到了GEMRITUX、MENTOR和STARMEN等主要试验的支持，这些试验形成了当前的KDIGO指南。然而，约20%的MN患者对利妥昔单抗没有反应，然后接受二线治疗，如钙调神经磷酸酶抑制剂或环磷酰胺加皮质类固醇。MENTOR试验中报告的MN患者利妥昔单抗40%的失败率反映了6个月时方案定义的终点，该终点将蛋白尿减少不到25%的患者归类为治疗失败。然而，这一终点不考虑在一些接受利妥昔单抗治疗的患者中观察到的延迟缓解。值得注意的是，随后的研究表明，高达80%的患者在24个月时达到缓解，这突显了在评估对该药物的治疗反应时延长随访期的重要性。与利妥昔单抗相比，环磷酰胺在原发性MN中可能导致更快、更完全的缓解，特别是在抗PLA2R抗体滴度较高的患者中，正如最近的一项荟萃分析所证明的那样。这一发现强调了根据个体免疫特征定制治疗的重要性。然而，环磷酰胺和环孢菌素可能会产生明显的副作用，尤其是长期副作用。回顾性研究越来越多地表明，奥妥珠单抗在实现MN的免疫和临床缓解方面可能比标准治疗更有效。Xu、Su和Hu的更大回顾性研究提供了关于奥妥珠单抗安全性和有效性的提示性数据。在Xu等人对51名MN患者的研究中，90%接受奥妥珠单抗治疗的患者实现了缓解，而利妥昔单抗治疗的患者达到了38.7%，奥妥珠单抗患者的缓解可能性高出4.91倍(HR:4.91；95%CI:2.25-10.73，P<0.001)。奥妥珠单抗的免疫缓解率也明显更高，80%对利妥昔单抗无反应的患者在转换后实现了缓解。Su等人分析了59名患者，显示奥妥珠单抗的缓解率为84.7%，特别是当用作一线治疗时。在利妥昔单抗耐药患者中，64%的患者在转换后有反应。胡对63名患者的配对研究发现，奥妥珠单抗的缓解率为95%，利妥昔单抗为67%(OR:10.0；95%CI:1.21-82.35，P=0.03)。在6个月时，92%接受奥妥珠单抗治疗的PLA2R相关MN患者实现了免疫缓解，而利妥昔单抗的这一比例为64%。最近的证据还强调了奥妥珠单抗在已产生抗利妥昔单抗抗体的MN患者中的优越疗效。在一项多中心研究中，与利妥昔单抗(分别为37%和42%)相比，奥妥珠单抗在6个月和12个月时的临床缓解率(两个时间点均为87%)显著更高。此外，奥妥珠单抗在这些患者中表现出优异的免疫缓解和B细胞清除率，6个月时分别为92%和93%，而利妥昔单抗组为56%和35%。值得注意的是，抗利妥昔单抗抗体的存在不会影响奥妥珠单抗的疗效，因为这些抗体不会与奥妥珠单抗发生交叉反应。这使奥妥珠单抗成为抗利妥昔单抗抗体介导耐药性患者的一种有前景的治疗选择。正在进行的III期MAJESTY和II期ORION等试验继续评估奥妥珠单抗的疗效。MAJESTY在MN中比较了奥妥珠单抗和他克莫司，涉及86个地点的142名患者，而ORION评估了对利妥昔单抗依赖、耐药或不耐受的MN患者中的奥妥珠单抗，预计将于2025年4月完成。总的来说，这些研究可能会证实奥妥珠单抗作为MN有效治疗的作用，特别是对于那些对利妥昔单抗无反应的患者。尽管III期LUNAR试验评估了利妥昔单抗与SOC治疗活动性增殖性LN的疗效和安全性，以及II/III期EXPLORER试验对肾外狼疮，但LN的B细胞耗竭策略仍在继续。利妥昔单抗在LN中的使用得到了非随机对照试验数据的支持，在当前的LN管理指南中得到了认可，特别是对于难治性病例。RITUXILUP研究探索了在甲基泼尼松龙诱导后使用利妥昔单抗维持LN的类固醇节约策略。在2期NOBILITY试验中，125名增殖性LN患者被随机分为接受奥妥珠单抗(第0、2、24和26周服用1g)或安慰剂，两组均接受SOC治疗[霉酚酸酯(MMF)每日2-2.5g或霉酚酸(MPA)、1-3g甲基泼尼松龙脉冲，每日0.5mg/kg泼尼松，第12周逐渐降至7.5mg]。在第52周，奥妥珠单抗组的35%和安慰剂组的23%实现了完全肾反应(CRR)，即尿蛋白与肌酐比值(UPCR)<0.5 g/g，血清肌酐稳定，尿沉渣无活性，此时差异不显著。然而，到第104周，奥妥珠单抗组的CRR显著升高(41% vs 23%；P=0.026)。奥妥珠单抗显著减缓了eGFR的下降，显示出4.1 mL/min/1.73 m²/年的斜率优势(95%CI:0.14-8.08，P=0.043)。LN发作的风险降低了57%(HR:0.43；95%CI:0.20-0.95)，eGFR下降30%和40%的风险分别降低了80%(HR:0.20)和91%(HR:0.09)。NOBILITY试验的事后分析表明，类固醇节约具有额外的益处，在76周时，38%的奥妥珠单抗组在泼尼松剂量为或低于7.5mg/d时达到CRR，而安慰剂组为16%(P<0.01)。尽管到第104周时没有统计学意义，但类固醇节约益处具有临床意义。正在进行的研究有望进一步验证这些发现：根据比较奥妥珠单抗和SOC治疗LN的III期REGENCY试验(NCT-04221477)的新闻稿，该试验在76周时达到了CRR的主要终点(https://www./media/pressreleases/15038/2024-09-25/positive-phase-iii-results-for-genentech)。ALLEGORY试验(NCT-04963296)正在评估奥妥珠单抗在系统性红斑狼疮(SLE)中的疗效，OBILUP研究(NCT-04702256)正在测试奥妥珠单抗联合MMF与类固醇联合MMF的非劣效性，预计于2028年完成。尽管突破性随机对照试验证实了AAV在诱导和维持缓解方面的治疗成就，但AAV的复发缓解性质仍然是一个持续的障碍(缓解诱导：RAVE 2010，RITUXVAS 2010；缓解维持：MAINRITSAN 2014/II 2018/III 2020，RITAZAREM 2023)，将利妥昔单抗确立为SOC的重要组成部分。虽然利妥昔单抗可以充分消耗外周B细胞，但利妥昔单抗治疗后常见的疾病复发归因于上述的曲细胞增多现象和利妥昔昔单抗降低的组织外显率，使驻留在组织中的B细胞不受影响，这被认为与疾病复发有关。虽然关于奥妥珠单抗在AAV中疗效的回顾性证据很少，但旨在比较奥妥珠单抗与利妥昔单抗在PR3-AAV缓解诱导方面的II期ObiVAS试验的结果非常值得期待。原发性足细胞病：局灶性节段性肾小球硬化/微小病变疾病/肾病综合征在原发性局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)中，利妥昔单抗对B细胞的耗竭是一场持续争论的一部分，其结果存在争议。病例系列显示，奥妥珠单抗对经常复发的类固醇依赖性微小病变(MCD)/利妥昔单抗耐药MCD的成年患者有效。在41名利妥昔单抗耐药类固醇依赖性肾病综合征患儿的回顾性研究中，低剂量奥妥珠单抗有效地实现了B细胞的长期耗竭和持续缓解。2024年10月在加利福尼亚州圣地亚哥举行的肾脏周上公布了一项II期试验(NCT-04983888)的结果，该试验评估了奥妥珠单抗治疗免疫抑制抵抗性原发性FSGS的疗效和安全性(TH-PO1206)。作者表明，奥妥珠单抗在12个月时显著减少了蛋白尿，这与肾功能的改善有关。结论：奥妥珠单抗作为各种免疫介导的肾小球疾病的新型一线治疗选择具有巨大的潜力。正在进行的试验有望确定其与当前SOC治疗的非劣效性，并可能确定其在特定临床环境中的优越性。它在肾脏病学中的引入与环磷酰胺和利妥昔单抗相似，这两种药物最初都是为肿瘤学和血液学应用而开发的，强调了在抗体介导的疾病中靶向B细胞的病理生理方法的有效性。即使在针对相同分子途径的其他药物出现次优或令人失望的结果的情况下，这种策略仍然很有希望。
文献信息：Giovanni M Rossi, Eva Baier, Augusto Vaglio. Obinutuzumab for the management of immune-mediated glomerular diseases. Nephrology Dialysis Transplantation, 2025, gfaf021. doi: 10.1093/ndt/gfaf021
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