|
《Acta Neurochirurgia (Wien)》 2025 年4月22日在线发表以色列Sheba Medical Center的Ory Haisraely , Marcia L Jaffe, Yaacov R Lawrence ,等撰写的《单发乳腺癌转移瘤患者手术瘤床立体定向放疗后局部失效的相关因素。Factors associated with local failure after stereotactic radiation to the surgical bed of patients with a single breast cancer metastasis》（doi: 10.1007/s00701-025-06520-9.）。  目的： 乳腺癌脑转移瘤（BCBM）越来越普遍，由于改进的全身治疗延长生存期。本研究评估切除BCBM患者术后立体定向放疗（SRT）的局部控制和影响结果的因素。 转移性乳腺癌（mBC）是与脑转移相关的第二大常见癌症。近几十年来，随着癌症研究的突破大大提高了乳腺癌患者的生存率，脑转移瘤的发生率也相应增加。有研究表明，乳腺癌脑转移（BCBM）更常发生在年轻女性、肿瘤较大或核分裂较高的女性、雌激素受体（ER）阴性和HER2过表达肿瘤等特定亚型、淋巴结转移和肺转移中。BCBM的发病率在乳腺癌亚型中不断增加和变化，主要归因于成功控制全身性疾病和延长生存期。Sperduto等的一项分析显示，1985年至2017年，BCBM的局部治疗在3个时间段内发生了变化，主要是全脑放疗（WBRT）的使用减少，立体定向放疗的使用增加，而开颅手术在BCBM患者的16-20%范围内保持稳定。单纯手术作为局部治疗脑转移瘤的方法，其局部失败率非常高，一年内高达70%。一项主要试验和几项回顾性研究表明，与单独开颅相比，开颅后加放疗可改善局部控制，与立体定向放疗（SRT）相比，WBRT开颅部位的局部控制较好，但对总生存率没有改善。然而，目前来自神经肿瘤学会和国际SRT的指南都推荐对手术瘤腔进行放射治疗。主要是由于担心WBRT的毒性以及添加WBRT缺乏OS优势。Sperduto等在其发表的文章中指出，BCBM的预后高度依赖于肿瘤组织学、分子亚型和脑转移数目以及是否存在全身播散等因素。此外，SRT后的局部控制（开颅部位）被证明取决于手术瘤腔的剂量/分割和体积、切除部位和与开颅相关的放射时间。然而，没有一项大型脑转移瘤随机试验只分析了BCBM人群的局部控制。Grubb等报道，乳腺癌分子亚型可能是SRT治疗BCBM局部控制的预测因子。提示不同BCBM亚型之间存在剂量控制关系。 在本研究中，我们旨在根据剂量学、肿瘤生物学和临床变量来评估乳腺癌脑转移的独特放射敏感性，评估这些因素对局部控制和远处颅内失效的影响。 方法： 回顾性分析2010年至2022年单次切除BCBM术后SRT治疗。中位随访时间为28个月（14-43个月）。分析的变量包括肿瘤大小、生物学、手术通道包括、辐射剂量和SRT的时间。采用Cox回归进行多变量分析。 获得机构伦理审查委员会对回顾性审查的批准。纳入标准为，根据脑转移瘤的病理报告2012-2022年间所有因单发乳腺癌源性脑转移灶开颅后接受SRT照射手术瘤腔的。患者。我们排除先前接受过脑转移瘤脑放射治疗（如WBRT或术前SRT）的患者，并在SRT后随访脑磁共振成像（MRI）。所有患者均接受了神经外科、病理学、放射肿瘤学和放射影像学的肿瘤委员会讨论，以决定术后放疗。剂量方案由原放射肿瘤学家决定。从电子病历和机构放疗数据库中提取背景人口统计学、肿瘤相关因素、病理和放射学数据、既往肿瘤治疗和详细的放射数据。疾病特异性（DS）分级预后评估（GPA）是根据医疗记录确定的。 全身性乳腺癌状态的定义采用欧洲放射与肿瘤学会（ESTRO）和欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）分类。根据肿瘤受体记录原发性乳腺癌亚型，由于亚型定义和受体阳性（主要是雌激素受体，ER）根据指南发生变化，因此ER阳性视为免疫组化染色（IHC）阳性，并在任何时间点进行全身治疗，包括内分泌治疗。为分析目的，我们将ER阳性、PR阳性、HER2阴性视为腔内A组；ER阳性，PR阴性，HER2阴性-如腔内B组；如果HER2有IHC +3染色或FISH阳性，则认为HER2阳性，并且在任何时间点进行全身治疗包括抗HER2。还记录了全身治疗的使用情况。术后3个月内开始的全身治疗被认为是辅助治疗。局部失效定义为肿瘤在放射计划靶体积内的手术瘤腔内生长，使用放射影像学定义，并经过肿瘤委员会讨论。远端颅内功能失效被定义为手术瘤腔外新的脑转移。失效时间从SRT完成算起。按照CTCAE v5.0标准进行毒性评价和分级。 统计分析 描述性分析使用参数变量的平均值和SD和非参数变量的中位数与范围进行。分类变量采用X2检验。在不同阈值下，将总剂量（生物有效剂量，BED）、每分数剂量和计划靶体积作为连续变量和分类变量进行分析。计算手术当日至进展当日的时间，采用Cox回归模型进行单变量和多变量分析，计算风险比（HR）。数据分析采用SPSS V26 （version 26, IBM©，Armonk， NY， USA）统计软件。 结果： 对62例患者进行多变量分析，HER2阳性状态与局部控制改善相关（HR: 0.76, 95% CI: 0.36-0.88, p = 0.032），较高的生物效应剂量（BED > 40 Gy, HR: 0.65, 95% CI: 0.45-0.89, p = 0.028）。相比之下，肿瘤大小>5 cm （HR: 2.1, 95% CI: 1.7-4.6, p = 0.021）和超过术后28天延迟开始SRT（HR: 2.7, 95% CI: 1.9-4.7, p = 0.015）与较差的结果相关。年龄、囊性转移、包括手术通道和肿瘤位置与局部控制无显著相关。13%的患者发生放射性坏死，主要无症状。 总体而言，2010-2022年，共有62例诊断为单发BCBM的患者在我院接受了开颅手术和术后SRT治疗。 中位年龄53.5岁，多数患者DS-GPA 2.5-4（> 80%）。患者特征见表1。该队列的中位随访时间为28个月（范围14-43个月）。  乳腺癌原发型以HER- 2阳性为主（40.3%），其中ER/PR阳性5例（占总队列的8%），ER/PR阴性20例（占总队列的32.3%）；其次是三阴性乳腺癌，占29%，瘤腔B组占22.5%，瘤腔A组占8%。51例患者可获得原发和BCBM受体状态的完整信息，其中63%的受体状态没有变化，4%的ER增加，4%的HER2增加。表2总结了整个队列的原发性乳腺癌类型和BCBM类型。  BCBM的表现是多变的，医疗记录中最常见的主诉是肢体无力丧失，继发头痛、失语和失衡。发病时，60%的患者为寡转移性疾病，30.4%的患者为多转移性疾病，9.6%的患者为孤立性脑病变（即大脑是唯一的转移部位）。BCBM的多发部位为额叶（35.4%）。脑MRI实性表现高于囊性表现（分别为69.4%和30.6%）。93.5%的病例全部切除，4例次全切除。手术方法为整体切除；87%的患者接受了整体切除术，9.6%的患者接受了碎片切除术，3.2%的患者接受了环周切除术。 放射治疗在手术后平均33天开始，从16天到48天不等。放射疗参数见表2。临床靶体积（CTV）定义为手术瘤腔。在79%的病例中，手术通道包括在CTV中。CTV扩大到计划靶体积（PTV）在2-5 mm之间。平均PTV为67.1 cc（23.4-112.6）。所有患者均采用无框架SRT治疗，通过SRT热塑性面罩固定。采用直线加速器（LINAC）进行SRT。40例患者通过VMAT进行放射计划和输送，20例患者使用调强辐射（IMRT）， 2例患者使用3D适形计划（与治疗年份相关）。 表3总结了使用的总剂量和分割，并根据医生的喜好，考虑手术瘤腔的体积，与器官的接近程度。SRT的中位BED10（肿瘤用α/β 10计算）剂量为37.5 Gy（范围为28 Gy至59.5 Gy）。我科剂量约束计划方案为TG101报告约束8,62例治疗计划剂量约束全部满足。80.6%的患者在放射治疗后3个月内接受了全身治疗。31.25%的患者接受HER- 2为基础的治疗（100%的HER- 2疾病患者），24%的患者接受芳香化酶抑制剂和抗CDK4/6联合治疗（63%的腔内 A和B组）。26%接受单次或铂类双重化疗（占三阴性组的72.2%）。12个月时局部控制率为70.9%。12个月时颅内失效（局部和远处）总发生率为41.6%。共有18例（29%）患者仅局部失效，其中15例（83%）接受了SRT的补救性再程照射，3例仅接受了全身治疗。局部进展的中位时间为13个月。所有临床结果见表4。共有6例（9.6%）患者发生远处颅内功能失效，无局部失效，所有患者仅针对新病灶接受SRT治疗。临床和生存结果见表3。   为了确定与局部控制相关的因素，我们比较了在手术瘤腔部位实现局部控制的患者和未实现局部控制的患者之间的不同变量。局部失效患者的中位PTV明显更大（83.7 cc vs 56.2 cc， P= 0.042）。局部失效组的总剂量较低，局部失效组的中位剂量为37.5 Gy，局部控制组的中位剂量为42.5 Gy （p =0.008）。完整BCBM的大小对局部控制的实现具有重要意义：局部控制组和局部失效组BCBM的分布分别为18.1%和66.7% （p <0.001）。原发性乳腺癌的生物学意义显著，HER2阳性患者的局部对照明显优于HER2阴性患者（50% vs 16.1%， P= 0.015），瘤腔B组患者的局部控制明显优于非瘤腔B患者（20% vs 5%， P= 0.049），不同组织学的腔无复发生存时间如图1 Kaplan -Meier曲线所示。在PTV内纳入手术通道与更好的局部控制相关（P =0.034）（图2,3）。此外，从开颅到放疗的时间更短，获得局部控制的患者中位时间为26.9天，而局部失效的患者中位时间为32.5天（P =0.039）。  图2。 46岁瘤腔B组乳腺癌患者的脑MRI。脑转移的主要症状是头痛和意识不清(A)。她接受了开颅手术，切除了左额叶的一个脑转移灶（A， B）。切除瘤腔接受了5次总剂量为30 Gy的治疗，包括通道(C)。在最后一次随访时，没有局部失效的证据。  图3。一名59岁三阴性乳腺癌患者的脑部MRI。脑转移的症状是偶发的。脑MRI显示左侧顶枕囊性病变(a)。患者行开颅术（B， C -手术腔MRI），切除瘤腔接受5次总剂量25 Gy的治疗，不包括通道和所有手术瘤腔（D， E， F，箭头）。在10个月时，她出现了靠近走廊的局部失效（箭头）和新的脑转移瘤（G， H）。 囊性病变与局部失效相关（分别为55.5%和20.4%，P= 0.009）。（脑转移瘤）手术瘤腔的位置对局部控制有重要意义，小脑位置手术瘤腔的失败率较高（27.7% vs 6.8%， P= 0.039）。表5显示了12个月时控制的病变与复发的病变之间的所有临床变量以及失效的优势比。患者年龄、全身性疾病、局部控制或整体切除与部分切除之间没有关联。  除年龄外，我们将所有与局部进展相关的因素纳入多变量分析，以预测局部进展。我们也切除了PTV，因为它与肿瘤大小高度相关。通过cox回归，我们发现肿瘤大小>5 cm、HER- 2阴性和术后28周以上的RT与进展有统计学意义，而BED>40 Gy与局部控制相关。表6所示。MRI诊断为放射性坏死8例（13%）。其中2例仅影像，患者无症状。两例有症状患者均成功应用地塞米松治疗。在整个队列中，根据医疗记录，38%报告2级疲劳，11%报告2级头痛。  讨论： 在这一回顾性队列研究中，我们评估了一组接受开颅手术和术后SRT的单发BCBM乳腺癌患者的可变影响局部控制。我们发现，原发肿瘤生物学（瘤腔B组和HER2阳性）、较小的BCBM大小和手术瘤腔、非囊性病变、较高的SRT剂量、较高的BED和较短的从手术到SRT的时间间隔对于较好的局部控制具有重要意义。值得注意的是，我们的局部控制率低于先前报道的研究，这些研究显示SRT后手术瘤腔的局部控制率为70-95%。与试验中所报道的相比，我们的队列中有几个因素可能与较差的局部控制有关。 在我们的研究中，46%的患者接受的BED10 Gy低于40 Gy（即5次，25 Gy），据Minnti等人报道，这低于达到控制所要求的。此外，Soliman等根据N107 C/CEC3试验[NCT01372774]的数据分析了SRT后手术瘤腔的局部失效，表明手术瘤腔的大小、总剂量和分割次数以及包括通道和手术轨道在内的正确勾画对于改善局部控制非常重要。另一个可能与相对较差的局部控制有关的因素是从开颅手术到SRT的较长时间间隔。最近的一项荟萃分析显示，当从开颅到SRT的时间间隔超过3周时，局部控制较差。如果在切除术后3周以上进行SRT，估计12个月控制率从87%下降到61%。Bander等最近报道了一项前瞻性队列研究。据报道，在开颅手术后治疗超过30天的患者中，手术瘤腔内的失败率最高。Bander等的结论为平衡术后并发症和局部失效，最佳SRT时间为开颅术后22-30天。 值得注意的是，正如我们的队列所显示的，乳腺癌代表了一个独特的实体，如乳腺癌GPA所示，显示出对分子亚型和潜在的全身治疗的依赖。重要的是，虽然在我们的队列中没有患者发生脑膜播散，但与其他实体瘤脑转移相比，乳腺癌患者在SRT治疗后脑膜播散的易感性较高。文献已经证实，不同经典亚型乳腺癌在脑转移瘤发生率、病理生理和治疗反应方面具有不同的生物学特征。HER2阳性乳腺癌具有向脑转移的固有倾向，但由于有效的全身治疗，这一人群在所有脑转移的乳腺癌患者中有较长的生存期。 与其他报道相比，我们的队列中BCBM亚型转换较低。然而，我们的研究结果确实支持，在切除BCBM的情况下，应该对受体进行评估，因为它可能对全身治疗有重要意义。乳腺癌GPA显示，与孤立性BCBM相比，颅外转移与较差的生存率相关。在我们的队列中，大多数患者发生了全身转移，并在SRT后接受了全身治疗，这可能有助于HER2阳性人群中更高的局部控制性。HER- 2靶向治疗如曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-药物偶联物、德鲁（deruxtecan） -曲妥珠单抗、拉帕替尼联合卡培他滨和图卡替尼在中枢神经系统中具有活性。在TUDEXO- 1试验中报告了83%的颅内缓解率，因此可能对治疗亚临床颅内疾病和延迟BCBM的出现很重要。先前有报道称，B组患者的局部控制得到改善，但由于这些患者的全身治疗与我们队列中A组患者的治疗没有显著差异，因此应该进一步探索。因此，全身治疗和固有放射敏感性的作用值得进一步研究。 孤立性脑转移瘤治疗后全身治疗的作用尚未得到很好的确定。孤立性脑转移瘤患者的疾病进展在脑转移瘤切除术后更多发生在颅内而非颅外。Hulsbergen等人认为，接受SRT治疗的ER阳性切除孤立性BCBM患者，在接受内分泌治疗的情况下，生存期较长。在他们的队列中，HER2靶向治疗切除后和单发BCBM的SRT没有显示出生存益处。 本研究具有回顾性研究的局限性。由于我们的目的是评估局部控制，我们没有分析总生存率。尽管如此，本研究报告了一组独特的乳腺癌患者的结果，这些患者接受了单BCBM的手术切除和术后SRT。这使我们能够显示与BCBM乳腺癌患者局部控制相关的临床重要因素，而没有证据表明肿瘤累及大脑。 我们的研究强调了适当的放疗计划和从手术到SRT的时间间隔对局部控制的重要性。对单反的BCBM，我们的数据支持BCBM受体状态的评估，提示抗HER2在手术瘤瘤床和颅内控制中的重要作用，并支持当前对脑转移瘤研究的呼吁，以进一步探索与肿瘤组织学和生物学以及治疗措施（如全身治疗和放疗）相关的独特发现，以防止中枢神经系统扩散，如柔脑膜病。 结论： 术后SRT可有效控制切除的BCBM。在多变量分析中，HER2阳性、较高的BED和及时的SRT显著影响预后，而较大的肿瘤大小和延迟治疗是负面预后因素。未来的研究应优化剂量学策略并整合全身治疗以改善局部和颅内控制。 |
|
|
