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作者：雨过天晴 不久前，美国食品药品监督管理局(FDA)发布一项具有里程碑意义的公告——逐步取消对单克隆抗体及其他药物的动物试验强制要求。这一决定标志着已延续近百年的药物研发模式即将发生根本性转变。从单抗药物开始，逐步扩展至其他药物类别，而单抗药物一直是现代抗肿瘤治疗的重要组成部分，包括贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、帕博利珠单抗等重磅药物，在肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤治疗中发挥着关键作用。  FDA公告截图 FDA此次政策调整明确指出，将允许采用“更贴近人体生理学”的替代方法，包括人工智能计算模型、类器官和器官芯片等先进技术来评估药物安全性和有效性。针对这一巨大变化，患者褒贬不一。有支持者认为，这将大幅缩短药物研发周期、降低研发成本，而这意味着新药的价格将更加便宜，上市速度更快；而质疑者则担忧替代技术尚未完全成熟，没有了“小白鼠”，新药的安全性如何保证？临床试验阶段的风险是否会增加？那么，这场始于单抗的药物研发革命，对于癌症患者们而言究竟是福还是祸？ 动物实验的百年功与过 动物实验在现代医学发展史上扮演着不可替代的角色。早在公元前4世纪，亚里士多德就通过解剖动物来进行实验，研究生物结构；而现代意义上的动物实验则始于17世纪威廉·哈维通过动物研究血液循环系统。1938年，美国国会通过《联邦食品、药品和化妆品法案》，正式将动物试验确立为药物上市前的法定要求，这一制度在全球内被广泛采纳并延续至今。 在肺癌治疗领域，动物模型的贡献同样尤为显著。以EGFR抑制剂为例，第一代药物吉非替尼的研发过程中，科学家通过在裸鼠体内移植人类肺癌细胞系(如PC-9细胞)构建异种移植模型，验证了药物对EGFR突变型肿瘤的特异性抑制作用。我国自主研发的第三代EGFR抑制剂ASK120067（利厄替尼）也是通过动物实验证实了其对T790M耐药突变的抑制效果——该药物在含EGFR突变的患者来源肿瘤组织裸鼠模型中显示出显著的抗肿瘤活性，为其后续获批临床试验提供了关键数据[1]。 不过，随着药物研发的快速发展迭代，传统动物实验虽然功不可没，但也存在明显局限。一方面，小鼠的免疫系统和人类差异大，物种间的生理差异，导致许多药物在动物身上有效，但在临床试验中失败，药物毒性反应也无法通过动物实验准确预测。另一方面，实验周期长、成本高。曾有数据显示，开发一款单抗药物的成本平均约为6.5亿至7.5亿美元，耗时长达9年，其中平均需要使用144只非人灵长类动物。提到这里，想必很多人对此前“实验猴价格暴涨”的新闻记忆犹新，由于药物研发需求旺盛，短短几年内，一只实验猴的价格从不足一万元飙升至近20万元，众多药企纷纷“囤猴”。更为关键的是，动物实验难以模拟人类肿瘤微环境的复杂性，特别是免疫检查点抑制剂这类高度依赖人体免疫系统的药物，在动物模型中的评价效果常与临床结果存在偏差。  医学实验常用动物及特点 “小白鼠”退场，谁来接力？ 随着FDA新政策的出台，两种主要替代技术——类器官和AI计算模型正迅速走进公众视野，它们其实已经各自在肿瘤药物研发中展现出独特价值。 类器官技术通过干细胞或患者肿瘤组织在体外培养出3D微型器官，能够高度保留原发肿瘤的基因组特征和药物反应特性。2022年8月，FDA批准了全球首个完全基于“类器官芯片”研究数据的新药进入临床试验(NCT04658472)，开创了类器官替代动物实验的先例。国内也同样发展迅速，广东省人民医院杨衿记教授、吴一龙教授2023年发表研究成果[2]，共收集107例局部晚期或转移性肺癌患者的214例样本进行类器官建模，成功培养162例类器官。经病理学和基因组学验证，类器官能反映同源组织的病理表型、遗传背景和基因表达谱。用类器官模型进行药物敏感性试验来预测临床肿瘤疗效，总体准确率高达83.3%。 AI计算模型在药物研发中的应用同样突飞猛进。AI技术在药物研发中的应用涉及药物靶点发现、药物分子设计、化合物筛选到临床试验等多个环节。诸如，AI可以通过分析大量的生物医学数据，如基因表达数据、蛋白质相互作用网络等，快速识别潜在的药物靶点。此外，目前的生成式AI在临床前研究中已经表现出根据靶点特征，从头设计全新蛋白或小分子化合物的能力。今年3月，英矽智能利用生成式AI仅用18个月就完成了特发性肺纤维化药物ISM001-055从靶点发现到临床前候选化合物提名的全过程。更令人振奋的是，AI与类器官正形成协同效应：AI提供虚拟筛选和优化方案，类器官则提供模拟真实世界的药效反馈，二者循环迭代可大幅提升研发效率。2024年9月，希格生科则利用类器官模型结合AI技术，仅用三年多时间就将其FAK抑制剂SIGX1094R（治疗晚期实体瘤）从靶点发现推进到临床试验阶段，远快于传统5-8年的平均周期。  图片来源：CDE官网 虽然这些技术仍需完善(如类器官的标准化、AI模型的泛化能力等)，但它们代表的方向已不可逆转——更人性化、更精准、更高效的药物评价体系正在形成。 从理念革新到实践落地 FDA此次改革并非孤立事件，而是全球药物监管科学发展的必然趋势。早在2016年，可取代传统动物实验的“人体器官芯片技术”就被达沃斯世界经济论坛评选为“十大新兴技术之一”；2017年，FDA启动“器官芯片计划”，明确提出“替代非人灵长类动物试验”的长期目标；2021年，欧盟也修订了《化妆品法规》，全面禁止化妆品成分的动物测试；2021年12月，我国药品审评中心发布指导原则，首次将类器官列入基因治疗及针对基因修饰细胞治疗产品的指导原则当中……这些政策变化均反映了监管科学与技术创新的协同演进。 从具体药物开发周期看，变革带来的加速效应将十分显著。传统模式下，一款抗癌药从实验室到上市平均需10-15年，其中临床前研究(包括动物实验)占时约3-6年。以上述提到的ASK120067为例，其临床前研究耗时近4年，而采用“类器官+AI”模式的SIGX1094R则将这一阶段压缩至2年以内，二者差距显著。 回望过去，动物实验为现代医学发展立下汗马功劳，但随着技术进步，其局限性确实日益凸显。取消单抗药物动物试验要求的决定，或许既是对近百年传统的颠覆，也是对科技创新成果的认可。对于癌症患者而言，意味着更快的新药普及和更低的治疗成本。 当然，这场变革不会一蹴而就。类器官的标准化、AI模型的可靠性、监管框架的完善都需要时间，但方向已经明确。随着中国药监部门也积极布局类器官与器官芯片规划，抗肿瘤药物研发正步入一个更高效、更精准的新时代。对于无数等待新药的患者来说，这无疑也是一个充满希望的开始。 4月福利 与癌共舞论坛联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的基因检测专属福利，详情点击《公益再升级！低至2000+的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解，或微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。 文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。  星标关注，精彩内容不错过！ 与癌共舞 |
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