生物疗法诱发的免疫缺陷--利妥昔单抗

利妥昔单抗是⼀种嵌合免疫球蛋白(Ig)G1CD20特异性单克隆抗体，通过抗体依赖、细胞介导的裂解作用靶向从B细胞前期到浆细胞前期的B细胞。

主要用途:

治疗B细胞恶性肿瘤和某些自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、自身免疫性细胞减少症、自身免疫性皮肤病(天疱疮、类天疱疮)、系统性红斑狼疮、Sjögren综合征、类风湿关节炎、肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、IgG4相关疾病、特发性炎性肌病等。它还会破坏B细胞和T细胞的相互作用，导致细胞免疫受损，并增加病毒再激活的风险。

利妥昔单抗消耗外周血B细胞，当B细胞耗尽时，患者对疫苗的反应能力受损，并且某种程度的短暂性低γ-球蛋白血症是常见的。随后B细胞数量正常化通常需要6-9个月或更长时间，不同患者差异显著。

预处理：为防止输液反应，临床上在每个治疗周期每次输注利妥昔单抗前30分钟对患者进行预用药：

·苯海拉明(25~50mg静脉注射或⼝服)或氯苯那敏(10mg静脉注射)

·对乙酰氨基酚(650至1000毫克口服)

甲基强的松龙(80至少125毫克静脉注射)

在输注期间缓慢开始并逐渐增加给药速率。第⼀次输注以50mg/小时的速率开始。如果没有明显的过敏或其他反应的证据，速率可每30分钟增加50mg/小时至最大400mg/小时。

后续输注：如果初始输注耐受良好，以100mg/小时的速率开始同⼀周期的后续输注，如果没有超敏证据，速率可每30分钟增加100mg/小时至最大400mg/小时。

另外利妥昔单抗输注时发生轻中度低血压的频率较高，应告知患者在输注利妥昔单抗的早晨，除非必要，不要服用降压药。

低丙种球蛋白血症：如果IgG低于5g/L，通常会从美罗华切换到其他药物，然而，对于血清IgG低于5g/L且没有感染且没有其他合理治疗方案的患者，我们将考虑在监测感染(包括监测支气管扩张的存在或其恶化)的同时，根据个体化风险评估继续使用利妥昔单抗。对于严重或复发性感染的患者，也可引起“晚发性”中性粒细胞减少症，在治疗结束后1至5个月出现。

在大多数患者中，利妥昔单抗不能显著降低现有抗体的水平，因为抗原特异性IgG是由浆细胞产生的，而浆细胞不表达表面CD20。

⼀部分患者出现低γ-球蛋白血症，这种情况可能会持续存在并具有临床意义，导致严重感染，肺感染是最常见的表现，需要抗生素预防或免疫球蛋白替代治疗来预防感染。

一项对179名最初血清IgG水平正常的B细胞淋巴瘤患者的研究中，39%的患者出现了低丙种球蛋白血症，6.6%的患者出现了复发性肺感染。约7%的患者需要免疫球蛋白替代疗法来控制感染。

⼀项近5000例患者的大型队列研究中，近30%的患者在初始利妥昔单抗治疗后的18个月内经历了需要住院治疗的严重感染，其中大部分发生在前6个月。在这⼀亚群患者中，免疫球蛋白水平在治疗期间普遍进⼀步下降，即使停药后，严重感染率仍然很高。这⼀高危人群似乎受益于免疫球蛋白替代治疗。

治疗前评估：强烈建议在开始利妥昔单抗治疗前获得基线⾎清免疫球蛋白水平(IgG、IgA和IgM)，并使用流式细胞术计数外周⾎B细胞，因为这是利妥昔单抗诱导的低γ球蛋白血症和感染性并发症的⼀个容易评估的危险因素。

免疫球蛋白治疗：对先前接受利妥昔单抗治疗的患者使用免疫球蛋白的方法是为任何IgG水平降低或疫苗反应受损的复发性感染患者提供这种治疗。建议在利美昔单抗治疗完成后，定期监测B细胞数量和⾎清免疫球蛋白(即IgG、IgM和IgA)的恢复情况，以便在发生重大感染之前识别出出现持续性低γ球蛋白血症的患者。

静脉注射免疫球蛋白已被用于利妥昔单抗诱导的低γ-球蛋白血症患者，剂量与原发性免疫缺陷相同(IVIG每月400mg/kg)。