G蛋白偏向性激动剂已被证明可以通过绕过β-arrestin-2（βarr2）信号通路来增强阿片类药物的镇痛作用。作者之前曾报道，SBI-553是一种神经降压素受体1型（NTSR1）的正向变构调节剂具有偏向βarr2信号通路的特性，能够减弱小鼠中的精神兴奋作用。 基于此，2025年5月21日，美国杜克大学医学中心麻醉学系疼痛医学转化中心纪如荣研究团队在Cell杂志发表了“Arrestin-biased allosteric modulator of neurotensin receptor 1 alleviates acute and chronic pain”揭示了神经降压素受体1的arrestin偏向性变构调节剂可缓解急性和慢性疼痛。
在此，作者展示其类似物SBI-810在术后疼痛、炎症性疼痛和神经病理性疼痛的啮齿动物模型中，通过全身或局部给药展现出强效的抗伤害感受作用。SBI-810的镇痛作用依赖于NTSR1和βarr2而非NTSR2或βarr1。从机制上来看，SBI-810可抑制兴奋性突触传递，抑制脊髓伤害性感觉神经元中的NMDA受体和细胞外调节信号激酶（ERK）信号传导，减少初级感觉神经元中Nav1.7通道的表面表达和动作电位发放并抑制C纤维的反应。行为学研究表明，它还能降低阿片类药物引起的条件性位置偏好，缓解便秘并减轻慢性阿片类药物戒断症状。这些研究结果表明，针对NTSR1的偏向性变构调节剂是一种有前景的、非成瘾性的急性和慢性疼痛治疗策略，其作用机制既包括外周也包括中枢神经系统层面。
图一 SBI-810通过NTSR1和βarr2抑制正常小鼠的生理性疼痛 作为一种偏向性变构调节剂，SBI-810结合在NTSR1上的一个不同于NT的位点。SBI-553和SBI-810在结构上完全相同，只是SBI-553环丙基环上的氟原子被SBI-810中的甲基取代。作者利用已解析的人源NTSR1结构研究了SBI-810与该受体的相互作用。通过分子对接和分子动力学模拟评估了SBI-810与人源NTSR1之间的氢键强度。在评估HEK293T细胞中βarr2向NTSR1招募的生物发光共振能量转移实验中，加入NT或SBI-810均可刺激βarr2向人源NTSR1招募，而NTSR1拮抗剂SR142948A则无此效果。SBI-810无法激活NTSR1介导的Gq信号通路。此外，SBI-810抑制NT引起的Gq激活，同时增强NT引发的βarr2招募。NT和SBI-810也可通过小鼠NTSR1招募βarr2。这些结果表明SBI-810是一种针对NTSR1的βarr2偏向性变构调节剂。为了评估SBI-810的镇痛效果，作者在未处理过的雄性和雌性C57BL/6J小鼠中使用Von Frey细丝测量了足底撤回阈值。SBI-810显著提高了撤回阈值，1小时内即可观察到效果，2和3小时时进一步增强。因此，SBI-810能有效抑制基础生理状态下的急性疼痛。SBI-810在Ntsr2−/−和Arrb1−/−小鼠中仍能提高撤回阈值，但在Ntsr1−/−和Arrb2−/−小鼠中则完全无效。NTSR1拮抗剂SR48692可阻断SBI-810的作用，表明有NTSR1的参与。SBI-810还可在热板、Hargreaves和干冰实验中减轻热痛和冷痛，而在转棒、旷场和粘合剂去除测试中未影响运动或触觉功能。这些结果表明，SBI-810通过NTSR1和βarr2缓解急性疼痛，且不会损害运动或触觉感觉功能。单次鞘内注射SBI-810或NT均显著提高了撤回阈值，其中SBI-810的效果可持续至5小时。低剂量的NT或SBI-810单独使用无效，但两者联合可提升撤回阈值达2小时，提示具有协同镇痛作用。此外，在Ntsr1−/−小鼠中，NT的作用消失，而在Ntsr2−/−小鼠中则不受影响，进一步证实NTSR1介导了NT的镇痛效应。为进一步评估SBI-810的潜在副作用，使用激光散斑成像技术检测了血流情况，鞘内注射SBI-810对血流无影响。结果表明SBI-810不会影响触觉感知、运动功能或血流。药代动力学研究发现在0.25、0.5、1、2和4小时时，SBI-810在背根神经节中的浓度高于脊髓，远高于脑组织。因此，脊髓和背根神经节是鞘内递送SBI-810发挥镇痛作用的关键部位。
图二 SBI-810通过全身和局部给药可减轻小鼠的术后疼痛、神经病理性疼痛和炎症性疼痛 SBI-810通过全身或局部给药可有效缓解小鼠的术后疼痛、神经病理性疼痛和炎症性疼痛。在足底切口模型中，SBI-810能预防机械性疼痛并抑制自发性疼痛相关的行为改变。在胫骨骨折模型中，SBI-810显著减轻了机械性、自发性和冷痛反应。在SNI（坐骨神经损伤）模型中，SBI-810在损伤一周后仍能逆转剧烈的机械性和冷痛反应，且该作用依赖于NTSR1和βarr2。与吗啡不同，SBI-810连续使用五天未产生耐受或敏化现象。相比加巴喷丁，鞘内注射SBI-810镇痛效果更强，且不引起嗜睡等副作用。行为学测试显示，SBI-810可显著缓解持续性神经病理性疼痛，并改善认知功能。此外，在CFA（完全弗氏佐剂）、STZ（链脲佐菌素）和福尔马林诱导的炎症疼痛模型中，SBI-810同样表现出显著的镇痛作用，既能抑制外周敏化也能缓解中枢敏化。这些结果表明，SBI-810通过外周和中枢双重机制，有效缓解多种类型的急性和慢性疼痛。
图三 SBI-810通过抑制小鼠脊髓的突触传递，经由NTSR1和βarr2发挥中枢镇痛作用 慢性疼痛涉及中枢敏化（脊髓突触传递改变）和外周敏化（感觉神经元兴奋性增强）。为了探索SBI-810的中枢作用机制，作者检测了在疼痛调节中起关键作用的脊髓背角中NTSR1和NTSR2的表达。原位杂交结果显示，Ntsr1 mRNA主要定位于NeuN阳性细胞（即神经元），而Ntsr2 mRNA则主要存在于NeuN阴性细胞中。在Ntsr1-HA报告小鼠中进行双重免疫染色进一步证实，NTSR1与NeuN在脊髓背角神经元中共定位。为了明确SBI-810在调控伤害性突触传递中的作用，在SNI小鼠的脊髓切片中记录了II层神经元的自发性兴奋性突触后电流。值得注意的是，在Ntsr1−/−和Arrb2−/−小鼠中，SBI-810对这些电流的调节作用消失。βarr2广泛表达于脊髓背角的兴奋性和抑制性神经元中。为了研究βarr2在脊髓背角兴奋性神经元中的作用，作者采用腺相关病毒方法微量注射选择性敲除同侧CaMKII+兴奋性神经元中的Arrb2。在Arrb2-floxed小鼠中，当在脊髓背角中表达AAV-Cre以敲除Arrb2后，SBI-810缓解SNI引发的机械性疼痛的能力显著减弱。SBI-810通过作用于脊髓背角神经元上的NTSR1和βarr2，抑制兴奋性突触传递，从而发挥中枢镇痛作用。这一效应依赖于NTSR1和βarr2的存在，并且在βarr2被特异性敲除后明显减弱，说明βarr2在脊髓兴奋性神经元中对SBI-810的镇痛效果至关重要。
图四 全文摘要图 SBI-810 作为一种针对神经降压素受体1的偏向性阻滞蛋白变构调节剂，通过外周和中枢双重调控机制，能够有效缓解急性和慢性疼痛，并且还能减轻阿片类药物戒断症状。这种新型疗法不仅为现有疼痛管理提供了新的选择，特别是对于那些对传统止痛药反应不佳或有严重副作用的患者，还因其选择性激活某些信号通路而减少了潜在的不良反应，提高了患者的耐受性和依从性。此外，SBI-810 在减轻阿片类药物戒断症状方面的潜力，为应对全球阿片危机提供了新的治疗途径，有助于减少对阿片类药物的依赖。该研究进一步深化了对神经降压素系统的理解，推动了相关信号通路的探索，为未来开发更多基于该受体的治疗药物奠定了基础。   https:///10.1016/j.cell.2025.04.038 |
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