培恩青年医生 第1062天 第二章 药物治疗 第七节 糖皮质激素在癌痛中的合理应用

事业常成于坚忍，毁于急躁。我在沙漠中曾亲眼看见，匆忙的旅人落在从容的后边；疾驰的骏马落在后头，缓步的骆驼继续向前。

——萨迪

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第二章  药物治疗

第七节  糖皮质激素在癌痛中的合理应用

一、糖皮质激素在疼痛治疗中的应用

糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称，属于类固醇激素（甾体激素）。生理剂量GC参与调控糖、蛋白质、脂肪代谢，调节钾、钠和水代谢，对维持机体内外环境平衡起重要作用。药理剂量GC有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用。由于其强大的抗炎、镇痛作用，还有预防作用，因而被广泛应用于疼痛治疗。

（一）概述

1．糖皮质激素用于疼痛治疗的理论依据

（1）抗炎作用：GC能够治疗炎症性疼痛主要与其抗炎效应有关。在药理剂量下，GC具有强大的抗炎作用：①通过稳定白细胞溶酶体膜，防止白细胞释放有害的酸性水解酶。②抑制巨噬细胞、中性粒细胞及单核细胞向炎症部位趋化、聚集和移位血管外，减轻组织炎症反应。③减弱白细胞对毛细血管内皮细胞的黏附作用。④增加血管张力，降低毛细血管壁通透性及水肿形成。⑤减少补体合成。⑥抑制肥大细胞脱颗粒，减少组胺及激肽释放。抑制磷脂酶A₂的活性，减少前列腺素Ε₂、前列环素、白三烯、血小板活化因子等致痛介质的合成释放等。

研究发现地塞米松明显抑制继发性炎症疼痛，并认为其镇痛机制可能与其抑制了体内致痛物质NO的产生有关。己有研究证实其抗炎效应大于非甾体抗炎药（NSAIDs），并且其抗炎效应也存在差异，地塞米松、曲安奈德、氢化可的松的抗炎作用分别为25：5：1。

（2）镇痛作用：临床上联合应用激素控制癌痛，尤其骨转移癌痛已达成共识，但对非癌性、慢性、顽固性疼痛是否有效尚存争议。已有报道证实中枢糖皮质激素受体的激活将导致痛觉过敏，一项对大鼠的动物实验研究显示在神经病理性疼痛形成的早期有炎症机制参与，且在局部或鞘内使用糖皮质激素均能抑制脊髓胶质细胞的激活和炎性细胞因子的释放，前者对大鼠疼痛行为的改善更明显，其机制可能与脊髓糖皮质激素受体激活程度有关，另有研究显示，无论内源性和外源性糖皮质激素均可以通过抑制脊髓前强啡肽原mRNA的表达参与镇痛，因而认为激素也可以应用于神经病理性疼痛的治疗。

糖皮质激素的镇痛机制包括：稳定神经元细胞膜，从而抑制敏感化后根神经节和受损神经纤维中的异位放电；使神经元超极化及膜电阻减小，直接麻醉受激惹神经组织中脱鞘的伤害感受性C纤维；阻断神经肽合成，抑制磷脂酶A₂活性；减轻受损神经根的炎症水肿，改善微循环，避免神经的缺血性损伤；抑制前列腺素合成，降低后角神经元敏感化及继发的中枢敏感化“卷发条现象”；抑制胶质细胞通过促炎症因子、一氧化氮、活性氧自由基等激发的的疼痛效应而发挥镇痛作用。

（3）预防作用；有报道认为，在带状疱疹急性期应用激素可预防带状疱疹后遗神经痛，但仍缺乏更可靠的证据。但已有实验研究证实，鞘内注射地塞米松能通过抑制被激活的胶质细胞所分泌的前炎症细胞因子TNF-α和IL- 1β等起到预防及治疗大鼠模型因坐骨神经损伤所致的神经病理性疼痛。P2X3受体是痛信息从外周向中枢传递的门户。机械、热刺激和炎性疼痛信号传递与ATP激活P2X3受体有关。出生前大鼠给予地塞米松预处理，出生后1～7天大鼠DRG和腰骶段脊髓P2X3受体mRNA表达持续降低。从而提示，地塞米松预处理在痛信息从外周向中枢的传递中发挥着重要的作用。

2．糖皮质激素用于疼痛治疗的适应证和禁忌证

（1）适应证：继发炎症性疼痛，尤其急性期疼痛；癌性疼痛，尤其骨转移癌痛；神经卡压性痛，尤其神经根水肿；慢性、顽固性神经病理性疼痛；某些急性骨关节、肌肉、韧带、肌筋膜炎性反应引起的疼痛等。

（2）禁忌证：骨质疏松症、糖尿病、高血压、活动性消化性溃疡、肝功能不全、感染性疾病、胃肠吻合术后、骨折创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进者、精神病患者及妊娠妇女等禁用，老年人应慎用。

3．给药途径

（1）全身给药：包括口服、静脉或肌内注射，如慢性结缔组织疾病主要采取口服给药，静脉注射或肌内注射多用于大剂量冲击疗法或用于急性炎症水肿。

（2）局部注射：慢性肌骨骼疼痛常采用关节腔内（如肩关节、膝关节、髋关节、踝关节等）、关节周围、肌腱和韧带周围、软组织触痛点局部注射的方法。

（3）神经阻滞：研究证实1.5％的利多卡因34ml，加入地塞米松2mg用于腋路臂丛神经阻滞时可延长利多卡因对感觉和运动的阻滞时间。

（4）硬膜外腔注射：能选择性作用于病变部位并维持较高的药物浓度，且安全性优于鞘内给药。适用于脊椎病变所致的慢性疼痛，如椎间盘源性疼痛、脊髓或脊神经根压迫所致的疼痛，非压迫性炎症导致的脊神经根炎，带状疱疹性神经痛等。

根据GC的毒性和不良反应发生率的大小，GC用于硬膜外腔注射时首选复方倍他米松和利美达松，次选曲安奈德、甲泼尼龙、地塞米松，禁用泼尼松龙、氢化可的松和泼尼松，应用时只选择一种激素，杜绝重复用药。

硬膜外激素注射的副作用大部分轻微或是一过性的，但也可能出现严重的并发症，如脑干和（或）颈部脊髓梗死、颅腔积气、硬脑膜下血肿、截瘫等。建议首选高溶解性、小颗粒的激素制剂，注射激素前给予试验量的局麻药、影像引导、不用镇静药、使用较钝的穿刺针等，以减少并发症的发生。

（5）鞘内给药：关于其安全性仍有争议。鞘内注射GCS导致神经受损的程度与激素的类型有关，毒性由小到大依次为地塞米松<甲泼尼龙和曲安奈德<乙曲安奈德和氢化可的松。也有证据表明鞘内注射甲泼尼龙和地塞米松未发生明显的粘连性蛛网膜炎。