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《International Journal of Molecular Sciences》 2025 年4月18日在线发表意大利帕维亚圣马太Fondazione IRCCS Policlinico的Elisabetta Bonzano, Stefania Barruscotti , Silvia Chiellino ,等撰写的《目前晚期黑色素瘤伴脑转移的治疗模式。Current Treatment Paradigms for Advanced Melanoma with Brain Metastases》（doi: 10.3390/ijms26083828.）。  近几十年来，黑色素瘤脑转移的治疗管理经历了一场深刻的革命。系统治疗与局部治疗的最佳整合似乎代表了为了最大化临床结果而追求的策略，强调了在这种情况下患者需要真正的多学科治疗。然而，目前的临床方法并不一定反映当前指南的状态，并且存在一些悬而未决的问题，从立体定向放射外科（SRS）和药物给药之间的理想治疗顺序到手术和全脑放疗（WBRT）的当前作用，所有这些都需要解决。 本文旨在为当前的争议提供实际帮助，并着眼于该领域可能的未来进展，这可能有助于获得肿瘤的全面分子特征和更个性化的以患者为中心的治疗方法。 1.引言 黑色素瘤是一种由黑色素细胞发展而来的高度恶性肿瘤；其原始病变，主要位于皮肤，也可在粘膜中发现，并表现出强烈的倾向，积极转移到多个器官，包括大脑。 过去几十年来，皮肤黑色素瘤的发病率一直在上升，全球每年报告的新病例约为325,000例，死亡人数超过57,000人。预测表明，黑色素瘤的全球负担将继续增加，到2040年估计将达到51万例新病例和96 000例死亡。 黑色素瘤的发病机制涉及黑色素细胞的恶性转化，通常由遗传、环境和宿主相关因素共同引发。原发性黑色素瘤的主要危险因素包括暴露于紫外线（UV）辐射，特别是间歇性强烈的阳光照射和使用晒黑床，白皙皮肤表型，存在多发性或发育不良的痣，黑色素瘤家族史，以及某些基因突变，如CDKN2A或BRAF (v-Raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同源物B1)。 遗憾的是，大脑受累是晚期黑色素瘤患者的常见情况；在临床系列中，30-40%的患者在病程的某个阶段出现脑转移瘤；然而，在尸检系列中，高达73%的中枢神经系统受累已被报道。 全身治疗的进步，如免疫检查点抑制剂和靶向治疗的使用，以及放疗和手术技术的改进，大大延长了许多黑色素瘤患者的生存率。因此，长期的疾病控制导致脑转移的发病率增加。 黑色素瘤脑转移（MBMs）发生的危险因素包括男性、头颈部为原发部位、淋巴结或内脏转移、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平高和原发灶的高Breslow厚度（high Breslow thickness）。 MBMs的初始临床表现包括头痛、神经损伤和癫痫发作。大约80%的转移瘤在大脑半球发育，另外5%和15%的转移瘤瘤分别位于脑干和小脑。 MBMs患者的预后仍然很差，通常报道的中位生存期为6至9个月，尽管新的治疗方法已经开始改善这些结果。 早期发现和准确诊断对于制定最有效的治疗方案和改善患者预后至关重要。由于大脑是几种原发癌症转移的常见部位，而且症状可能是非特异性的，因此确定MBMs可能具有挑战性。临床表现因转移灶的大小、数目和位置而异；最典型的症状包括头痛、癫痫发作、局灶性神经功能缺损、认知改变和视觉障碍。随着病情的发展，这些症状往往会恶化。 磁共振成像（MRI）是追踪脑转移瘤的金标准方式。除了高敏感性外，它还提供了详细的大脑结构图像，并且在检测小或早期转移性病变方面特别有效。当需要快速成像时，可在紧急情况下使用计算机断层扫描（CT）；然而，CT扫描对较小病变的检测往往不太敏感，这可能导致假阴性结果。正电子发射断层扫描（PET）用于评估癌细胞的活动，也可以帮助识别其他成像技术可能无法清楚看到的转移。 在诊断不确定和神经影像学不确定的情况下，可以进行活检。脑组织可以通过适当的外科手术或侵袭性较小的方法获得，如立体定向活检。 组织标本检查是鉴别诊断和确认黑色素瘤的必要条件。尽管与原发性皮肤黑色素瘤有许多共同的组织学特征，但MBMs显示出一些典型的特征，可以帮助区分两者。 MBM病变常表现为恶性黑色素瘤细胞浸润脑实质，通常呈片状、巢状或单纵队排列。浸润性生长到周围组织，包括血管周围间隙，是常见的。这种浸润性生长模式，通常没有明确的边界，与一些原发性脑肿瘤和其他转移瘤的局部生长形成鲜明对比。出现坏死、出血和炎症并不罕见。脑转移瘤瘤常伴血液播散，证明肿瘤侵袭性，活检标本可显示血管或脑实质内存在黑色素瘤细胞。 MBMs的诊断可以通过恶性黑色素细胞的鉴别来确定，这些细胞表现出不典型的特征，如细胞核多形性的大细胞、高核质比、不规则的核轮廓和丰富的细胞质。细胞质中可能含有黑色素，这是黑色素瘤细胞的标志。 在黑色素瘤不可见的情况下，通常使用免疫组织化学（IHC）。IHC标记物如S100蛋白、HMB-45和黑色素a是黑色素瘤细胞特异性的，有助于将其与其他恶性肿瘤区分开来。此外，SOX10已成为识别黑色素细胞肿瘤（包括转移性黑色素瘤）的有用标记物。 2. 方法 这篇叙述性综述旨在总结和批判性地评估目前黑色素瘤脑转移治疗的证据，特别关注最新的治疗前景，包括全身治疗、放疗和手术方法。该方法采用结构化和透明的搜索策略，以提高结果的可重复性和可靠性。利用PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science这三个主要的电子数据库进行了全面的文献检索。搜索包括截至2025年1月的出版物。虽然在最初的检索阶段没有使用语言限制，但只有以英语发表的研究最终被纳入审查。 文献筛选和选择过程由两位审稿人独立进行。任何分歧都通过讨论和协商一致解决。从纳入的研究中提取数据并以叙述的方式进行综合，突出了主要发现、治疗结果和MBMs管理的新趋势。 3. 系统性治疗 转移性黑色素瘤的治疗对于具有临床相关转移部位的患者来说可能是一个具有挑战性的方案，特别是在大脑受累的情况下。如今，多学科管理是关键：选择最好的治疗方法可以对患者的预后产生深远的影响。 自2011年以来，新的系统性策略的出现，如免疫治疗（IO）和靶向治疗（TT），改变了转移性黑色素瘤的自然史。在这些药物可用之前，含有达卡巴嗪（dacarbazine,）的一线化疗，单独或与其他化疗药物联合，显示出非常有限的活性，无进展生存（PFS）率小于2个月，只有25%的患者在1年存活；此外，在随后的研究中，没有药物显示出活性。 目前，可用于治疗转移性黑色素瘤的药物有使癌症成为慢性疾病的野心。治疗方法通常从单药方案（单一治疗）到联合治疗，有可能在不增加毒性和改善患者预后的情况下整合局部区域治疗。 3.1. 免疫疗法 首个被批准用于治疗转移性黑色素瘤的IO药物是ipilimumab（伊匹单抗）。这种抗CTLA4单克隆抗体于2011年获得FDA批准，与标准治疗相比具有生存优势。随后，另外两种靶向PD-1的免疫检查点抑制剂被批准作为一线治疗选择。2015年，与伊匹单抗相比，派姆单抗的使用证明了总生存期（OS）和PFS的改善；此外，抗PD1分子的安全性更佳。同时，纳武单抗（nivolumab）在相同的患者环境中显示出相当的疗效，这导致其获得FDA的批准。 免疫治疗的下一个努力是结合两种策略，抗CTLA -4和抗PD1，目的是进一步提高治疗效果。Wolchok等人证明，该组合达到了大约6年的最佳中位生存期。 最近，一种新的免疫治疗组合被批准：与单独纳武单抗相比，纳武单抗联合Relatlimab（一种淋巴细胞活化基因3-LAG-3抑制剂）在PFS方面显示出优势；此外，该组合显示出比ipilimumab/nivolumab组合更好的安全性。经过3年随访，对relativity047试验的最新分析证实，固定剂量联合nivolumab和Relatlimab比单独使用nivolumab在PFS、OS、ORR和黑色素瘤特异性生存方面持续改善，支持NIVO + RELA作为晚期黑色素瘤治疗选择的长期疗效和安全性。 3.2. 靶向治疗 BRAF基因突变（最常见的是V600E）可以在近50%的黑色素瘤病例中发现，并代表了相关的治疗靶点。BRAF和MEK（丝裂原活化蛋白激酶）抑制剂（BRAFi和MEKi）阻断BRAF突变细胞中永久激活的不受控制的增殖机制；此外，这两种分子的结合可以防止耐药性并降低毒性。 Vemurafenib（维莫非尼）/Cobimetinib（帕博西尼）、dabrafenib（达拉非尼）/trametinib（曲美替尼）和Encorafenib（康奈非尼）/Binimetinib是BRAFi/MEKi组合的例子。与标准治疗或BRAFi单药治疗相比，这些治疗方案在缓解率（RR）、PFS和OS方面具有优势。 靶向治疗（TT）通常与较快的临床反应相关，因此它对有症状的患者特别有用，可在相对较短的时间间隔内导致肿瘤缩小。然而，由于获得性耐药的发生，这种短暂的作用通常会导致肿瘤生长，尚不完全清楚其机制。有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的再激活或其他途径的利用可能涉及到TT耐药性的发展，最终取决于多重突变的发生率。认识到TT的这种暂时影响，为分析组合战略铺平了道路，可能达到长期反应。 3.3. 治疗组合及序贯 在一线环境中，免疫治疗和分子靶向治疗之间没有进行正面比较研究；尽管如此，一些试验已经探索并比较了不同的治疗序列。 DREAMseq试验随机分配braf突变黑色素瘤患者，接受一线伊匹单抗加纳武单抗治疗，进展后接受达拉法尼加曲美替尼治疗，或相反顺序。共有265例braf突变的转移性黑色素瘤患者被随机分组，接受纳武单抗/伊匹单抗一线免疫治疗组的2年总生存率（72%）明显高于接受达拉非尼/曲美替尼靶向治疗组（52%）。研究表明，与开始使用靶向治疗联合[24]相比，开始使用免疫检查点抑制剂联合治疗可显着提高总生存率。 2期SECOMBIT试验将braf突变患者随机分为三个治疗组，对应于三种不同的测序策略。在A组中，患者接受Encorafenib/Binimetinib作为一线，Ipi/Nivo作为二线；在B组中，患者接受一线Ipi/Nivo和Encorafenib/Binimetinib作为二线治疗；而在C组中，患者接受Encorafenib/Binimetinib诱导治疗8周，随后接受Ipi/Nivo，并在疾病进展- Encorafenib/Binimetinib。共有209名患者参加了这项研究；在接受“三明治”方案（短暂靶向治疗后再进行免疫治疗）的组中，3年总生存率最高（60%），这表明早期免疫启动的潜在益处。该试验表明，无论是否在TT诱导治疗之前，COMBO免疫治疗作为一线，在OS方面提供了最好的结果。TT证实了其在RR方面的有效性，并且仍然是一种有效的二线策略。在中位随访56个月时，60个月无脑转移生存率为A组56%，B组80%，C组85%。 因此，在免疫治疗中加入BRAFi/MEKi进行了试验，目的是获得快速反应和长期疾病控制。试验了三个联合三联：Atezolizumab/Vemurafenib/Cobimetinib、Pembrolizumab/dabrafenib/trametinib和Spartalizumab/dabrafenib/trametinib；只有第一种药物在2020年获得了FDA的批准，在PFS方面显示出统计学上的显著优势。然而，三联用药策略的真正临床益处仍然存在争议，并受到毒性概况的限制。 一项回顾性研究分析了683例接受一线免疫治疗或靶向治疗的晚期braf突变黑色素瘤患者；作者评估了无脑转移生存率、OS、脑转移发生率和测序策略。与一线靶向治疗相比，免疫治疗的使用显示出更长的BMFS和OS，以及更低的脑转移发生率。 另一项现实生活研究评估了联合免疫检查点抑制剂（Combi-ICI）和靶向治疗（Combi-TT）作为黑色素瘤脑转移（MBMs）一线治疗的疗效，发现Combi-ICI显着延长了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并具有持续的颅内和颅外反应，而Combi-TT最初表现出更高的缓解率，但在12个月时的持久性较低。Combi-ICI在BRAFV600患者中被证明是优越的。 ABC试验的长期随访表明，ipilimumab联合nivolumab在黑色素瘤脑转移患者中保持了7年以上的显着疗效，突出了该方案作为活动性无症状脑转移患者的标准医疗的重要性，与单独nivolumab相比，颅内无进展生存期和总生存期显着提高。 一般来说，一线治疗方案和后续治疗方案的选择仍然具有挑战性，必须为每位患者量身定制，考虑几个因素，包括患者相关（年龄、合并症、症状）和疾病相关（是否存在脑转移瘤、是否存在功能受损的内脏疾病、局部区域方法的可能性）；此外，当对晚期疾病进行治疗时，临床医生还需要考虑在不同情况下最终接受的可能的既往治疗（辅助或新辅助）。 4. 局部治疗 标准的脑定向治疗，如神经外科切除、立体定向放射外科（SRS）和全脑放射治疗（WBRT），通常用于治疗脑转移瘤（BMs）。然而，肿瘤的异质性和肿瘤微环境（TME）的复杂性往往会阻碍其疗效。 确定脑转移瘤的最佳治疗方法仍然是最具争议的问题之一。局部治疗的选择需要仔细考虑几个因素，包括(a)病变的大小、数目和位置，(b)有无神经系统症状，(c)颅外疾病的状况、预期生存期、患者年龄和运动状态，(d)既往治疗史，(e)潜在的治疗相关毒性，以及(f)最后，全身治疗的预期疗效。放射治疗的持续进步引入了新的治疗选择，改善了黑色素瘤脑转移患者的临床结果。然而，脑转移利亚的治疗管理仍然具有挑战性，需要多学科的方法。 4.1. 外科手术的作用 外科技术的重大进步已经彻底改变了脑转移的侵袭性方法，包括黑色素瘤（MBMs）。清醒开颅术、功能监测和术中磁共振成像（MRI）等手术在提高总切除率和降低手术发病率方面发挥了关键作用。从历史上看，手术一直是转移瘤治疗的基石，特别是在病变数目有限、症状性肿块效应或因诊断不确定而需要组织学诊断的患者中。 对于那些对支持性治疗无反应的有症状的大肿瘤或认为不适合立体定向放射外科（SRS）的病变，手术切除仍然至关重要。它提供了治疗和诊断的好处，特别是当其他颅内病理需要排除。现代技术，包括神经导航、荧光引导手术和术中MRI，已经提高了切除的准确性和安全性，甚至在靠近重要脑区的地方也是如此。 最佳的患者选择是至关重要的，因为手术对颅外疾病得到控制且表现良好的个体最有效（例如Karnofsky表现评分为0 - 70）。 对于预后不良的患者，手术的作用可能转向缓解，侧重于缓解症状而不是延长生存期。例如，当其他措施失败时，手术干预可以迅速缓解由肿块占位效应或颅内压引起的严重症状。它被推荐用于中枢神经系统转移相关出血的病例，这种情况在黑色素瘤脑转移中更常见。 然而，它的作用受限于病变的定位，特别是在重要功能区的大脑区域，以及术中和术后并发症的潜在风险。 虽然手术历来是骨髓瘤治疗管理的基本方法，但它通常需要辅助治疗，如放疗。临床证据强调了当与其他治疗方法联合使用时，手术对改善生存结果的重要性。例如，Fife等人的回顾性数据显示，与非手术治疗相比，接受手术或手术加放疗的患者生存率更高（手术和手术+放疗分别为8.9和8.7个月，单独放疗和支持治疗分别为3.4和2.1个月）。 此外，随机试验表明，术后放疗，如全脑放疗（WBRT），可显著降低局部复发率、颅内进展和神经病学死亡率。Patchell等人报道手术加放疗的复发率为18%，而单纯手术的复发率为70%。这些数据与Redmond等人的研究结果一致，强调了RT在解决显微疾病、改善局部控制和预防颅内进展方面的关键作用。 4.2. 放疗的作用：从WBRT到SRS 放射治疗（RT）是黑色素瘤脑转移多学科管理的关键组成部分，将局部控制疾病与系统策略联系起来。 传统上，全脑放疗是实现全面颅内控制和靶向可见转移和显微疾病的标准方法。它已被广泛认为是多发性黑色素瘤脑转移患者的主要治疗方式。 WBRT，无论是在手术后还是之前的SRS后，几十年来一直是一种标准方法。最常采用的剂量-分割方案是30 Gy / 10次或35 Gy / 14次。 然而，多年来，越来越明显的是，使用WBRT与显著的神经认知能力下降有关，特别是在记忆和执行功能、语言流畅性下降、精细运动技能、即时回忆和延迟回忆方面。 这个问题导致了海马回避放疗（HA-RT）治疗脑转移的发展；Gondi等的研究表明，当与美金刚联合使用时，该技术可以延长认知功能的保存时间，对生存结果和毒性没有不利影响。 鉴于黑色素瘤的放射耐药特性，WBRT在MBM治疗中的疗效特别有限，在没有同步进行全身治疗的情况下，WBRT的中位生存期为3至6个月。 根据一些国际指南的建议（表1），目前没有明确的证据支持WBRT与现代全身疗法（特别是免疫检查点抑制剂）联合使用；然而，对于在全身治疗期间脑转移进展且不适合进一步手术或SRS的患者，可能会考虑使用该方法。 表1。全脑放疗（WBRT）治疗黑色素瘤脑转移的国际指南综述。 
4.3. 立体定向放射治疗 在过去的几十年里，立体定向放射外科（SRS）的使用已经在世界范围内普及，它已经成为转移性脑肿瘤[49]最常用的局部治疗方法（表2）。 表2。在黑色素瘤脑转移中应用立体定向放射外科（SRS）的国际指南综述。 
在MBM患者的临床场景中，也测试了其在局部控制和生存方面的安全性和有效性。值得注意的是，对于转移瘤数目有限（通常≤5个）的患者，SRS已成为首选的放疗方式，在保留健康的周围脑组织的同时，向目标病变提供高度适形的高剂量辐射。由于SRS可以在一到五个疗程内完成，它避免了全身治疗的延误。 影像学的进步，特别是通过MRI早期检测颅内转移性病变，进一步扩大了SRS治疗的应用范围，因为在病程早期发现的较小病变往往对这种方法的反应更有利。 关于术后环境，随机对照试验（RCTs）表明，与术后未给予辅助治疗的病例相比，在切除瘤腔内应用SRS可显著降低局部复发率。此外，与WBRT相比，术后SRS具有明显的优势，在不影响总生存时间的情况下保留认知功能。 Pedersen等最近公布了一项涉及838名未选择的MBMs患者的全国性研究（2015-2022）的数据；其中，230例患者行脑转移瘤手术切除，30例患者术后接受SRS治疗；术后接受SRS治疗的患者与未接受SRS的患者在OS、颅内PFS或局部控制率方面无显著差异。 其他研究一致表明，SRS达到了较高的局部控制率，在12个月时通常超过80%，同时与WBRT相比，显著减少了认知和生活质量障碍。 Brown等进行了一项随机、对照的3期试验，涉及来自美国和加拿大48家机构的成年患者（18岁及以上），以评估与WBRT相比，SRS对切除脑转移瘤患者的生存和认知功能的影响。SRS的中位总生存期为12.2个月，WBRT为11.6个月。研究发现，与WBRT相比，SRS对手术瘤腔的认知效果更好。基于这些发现，作者得出结论，SRS治疗作为毒性较低的WBRT替代方案，应被视为一种标准治疗方法。 一项单中心、随机、对照的3期试验比较了完全切除脑转移灶患者的术后立体定向放射治疗与观察。中位随访时间为11.1个月。12个月时，观察组局部复发率为43%，黑色素瘤SRS组为66%。该试验纳入了手术切除1 - 3个脑转移的患者，结果表明，与观察相比，手术后对切除瘤腔的SRS治疗显著延长了局部复发的时间。此外，研究结果证实，单纯手术切除不足以实现脑转移灶的持久局部控制。 术后SRS治疗的切除带来了一些挑战。首先，发生柔脑膜病（LMD），特别是结节亚型的风险增加，以及发生放射性坏死（RN）的可能性增加。另一个需要考虑的问题是临床医生在确定目标量方面的差异，这可能会影响治疗的一致性。为了解决这些局限性，在INTERNEO分析的国际合作中，在切除术前给予新辅助SRS治疗被提出作为一种潜在的替代方法，INTERNEO分析是接受新辅助和多次分割SRS的脑转移瘤患者（17%来自黑色素瘤）的最大队列之一，也是中位随访时间最长的队列之一。新辅助SRS显示较低的LR， RN和nLMD率，允许减少累计治疗时间的手术和SRS治疗。 美国一项比较术前和术后SRS的III期试验目前正在招募中（NCT05438212）。 在Yamamoto的一项随机试验中，在5至10个脑转移瘤患者中，不使用WBRT的SRS并不亚于在2至4个脑转移瘤患者中使用的SRS。一项荟萃分析评估了SRS或分次SRS (fSRS) 治疗不同病变大小的肿瘤控制概率，从而加强了这一发现。 对于直径≤20mm的肿瘤，24 Gy单次剂量SRS 1年局部控制率为95%。相比之下，较大的肿瘤（21-40 mm）在分割方案中表现出较好的结果：3到5次27-35 Gy的分割方案在1年的局部控制率为80%，这表明分割可能对治疗较大的病变更有效。 由于全身疗法的进步，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）和靶向药物，SRS治疗在控制黑色素瘤脑转移方面表现出协同作用，因此将SRS整合到临床实践中也成为可能。 SRS诱导的免疫原性细胞死亡已被提出通过促进体外效应来增强ICIs的疗效，可能改善全身性疾病控制。 此外，临床前和临床研究表明，有证据支持SRS治疗与全身治疗同时或序贯使用，以优化治疗协同作用。 尽管有许多优点，SRS治疗也有一些局限性。广泛转移性疾病（>10个病变）或弥漫性颅内负荷患者可能仍需要WBRT或全身治疗作为其主要治疗方法。尽管如此，正在进行的研究仍在继续完善SRS治疗的作用，特别是与新的全身药物结合，进一步巩固其在黑色素瘤脑转移治疗领域的地位。 5. RT + IO组合 将全身治疗与局部治疗相结合，即SRS治疗，最近成为黑色素瘤脑转移患者的有效治疗选择。一些回顾性研究表明颅内疾病控制方面的结果有所改善，关于PFS和OS的令人鼓舞的数据也得到描述。多模式战略的初步成功似乎表明两种方法之间可能存在协同作用；所谓的“远隔效应”（abscopal effect），指的是在未照射的疾病部位发生的放疗诱导的抗肿瘤反应，在文献中已被广泛报道，这可能是免疫检查点抑制剂（ICI）在IV期黑色素瘤中增强疗效的证据。更具体地说，立体定向放疗作为转移定向治疗可以增强肿瘤抗原对CD8 T细胞的呈递，诱导促炎细胞因子的释放，最终导致免疫反应的过度激活和照射区域外的免疫原性细胞死亡。尽管这是一个有趣的理论基础，但我们迄今为止收集到的关于联合疗法的证据来自回顾性系列，因为我们目前缺乏专门设计的随机试验的数据，这可以帮助我们解决关于其安全性和最佳治疗顺序的开放性问题。 2022年，Franklin等人分析了450名被诊断为黑色素瘤脑转移（MBMs）的患者接受三种不同方案的一线全身治疗（CTLA-4和PD-1联合阻断，PD1阻断单药治疗或BRAF+MEKTT）的放疗对现实世界的影响。作者发现，与接受的全身治疗无关，添加立体定向放疗可显着延长中位生存期，并且在多变量分析中，SRS被证实是OS的独立预后因素；有趣的是，对于那些接受常规放疗的患者，包括术后肿瘤腔放疗或全脑放疗（WBRT），也证明了对OS的积极影响。在毒性方面，4例接受SRS和ICIs治疗的患者出现放射性坏死；由于病例数量有限，SRS治疗的时间——在全身治疗前或治疗期间——不能纳入多变量分析。 Mandalom等进行的一项多中心回顾性研究表明，与接受WBRT的患者相比，接受IPI-Nivo联合SRS治疗的MBM患者的OS得到改善（30.5个月vs 18.2个月），无论放疗是同时进行的（从IO开始/结束后两周内）还是顺序进行的；此外，作者证明在无症状和有症状患者中，在免疫治疗COMBO中加入SRS比单独使用COMBO具有统计学意义的OS获益。 在Badrigilan等的荟萃分析中，在MBM患者组中，SRS与联合免疫治疗的关联被证明优于单独的SRS；在本研究中，当放疗与ICIs同步进行（两次治疗之间不超过四周）而不是顺序进行（ICIs在放疗前后超过四周）时，SRS治疗的益处较大。 有趣的是，在另一项荟萃分析[68]中，研究表明，如果仅开具ICIs， SRS与全身治疗联合使用比单独使用SRS治疗更能改善OS；相反，与单独接受SRS治疗的患者相比，接受SRS + BRAF/MEK抑制剂靶向治疗的患者没有获益。 从Congzhou Sha等人的汇总分析中可以排除放射-免疫联合治疗方法安全性的重要数据，该汇总分析包括近14000例单独使用ICIs治疗的MBMs患者和1442例使用ICIs +放疗的患者。作者证明，在黑色素瘤脑转移、非小细胞肺癌和前列腺癌患者中，与单独使用ICI相比，ICI + RT治疗患者的3-4级毒性相当。 6. 黑色素瘤脑转移的转化见解 新兴的转化研究在阐明黑色素瘤脑转移（MBMs）的生物学机制方面发挥了至关重要的作用，特别是在免疫治疗耐药性和转移特异性方面。Mallardo等的一项重要研究探讨了中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）在接受抗PD -1治疗的转移性黑色素瘤患者中的预后意义。研究结果表明，高基线NLR与较差的预后和血清LDH水平升高有关。转录组学分析进一步表明，NLR的增加与免疫抑制基因表达谱有关，包括与炎症和肿瘤进展相关的CCNA1、LDHA和il18r1。相反，低基线NLR与免疫激活基因如CD3、SH2D1A、ZAP70和CD45RA的表达相对应。Wistuba-Hamprecht等支持先前的研究结果，证明CD3+CD45+记忆T细胞的存在与ipilimumab治疗IV期黑色素瘤患者的良好预后呈正相关。 Tomonobu等的补充发现揭示了一种新的抑制机制，涉及富组氨酸糖蛋白（HRG），一种血浆蛋白，可中和趋化因子复合物S100A8/A9的促转移作用，这与嗜器官传播有关。体内模型显示，HRG抑制S100A8/ a9介导的黑色素瘤细胞迁移和侵袭，特别是向脑和肺的迁移和侵袭。值得注意的是，HRG敲低导致脑转移瘤显著增加，突出了其保护作用。这些结果将S100A8/ A9-HRG轴定位为预防黑色素瘤脑转移的有希望的治疗靶点。 这些转化数据强调了系统性炎症、免疫抑制和器官特异性转移机制之间复杂的相互作用。整合这些转化的见解对于开发生物标志物引导的策略和创新的治疗方法具有很大的希望，旨在改善MBMs的预防和管理。 7. 结论与未来展望 近几十年来，免疫疗法的出现极大地改变了黑色素瘤的治疗前景，与此同时，由于SRS治疗的有效性和安全性的提高，它似乎正在完全取代WBRT治疗脑转移瘤。尽管有大量的回顾性数据表明SRS与全身治疗的益处和潜在的协同作用，但目前，对于诊断为黑素瘤脑转移的患者使用联合治疗策略尚无共识。 几个悬而未决的问题需要解决，包括系统治疗开始和SRS之间的最佳时间间隔，在不损害神经认知功能的情况下获得脑肿瘤控制的适当辐射剂量，以及在这方面，需要开发新的靶向治疗和放射增敏剂，以进一步最大化联合策略的治疗指标。 目前的研究工作越来越多地集中在揭示转移性黑色素瘤的分子格局上，目的是确定能够预测患者对全身治疗反应或揭示治疗耐药性机制的免疫相关预测性生物标志物。在黑色素瘤脑转移（MBMs）的特定背景下，人们对肿瘤细胞与周围脑微环境之间复杂的串扰越来越感兴趣。识别参与这种相互作用的关键信号通路，如调节免疫逃避、血管生成和神经炎症的信号通路，已经成为开发新型靶向治疗策略的一个有希望的领域。 在这种情况下，一个主要的挑战是来自脑部病变的组织样本的有限可用性，这限制了直接的分子分析，阻碍了个性化治疗方法的发展。为了克服这一限制，人们正在探索人工智能（AI）和机器学习（ML）工具分析非侵袭性成像数据（如MRI）的能力，以提取具有生物学意义的模式。最近的一项研究表明，基于ML的模型可以仅使用MRI衍生的放射影像学特征来预测脑转移侵袭模式(BMIP) -一种与生存和治疗反应相关的组织病理学生物标志物。虽然放射科专家在预测BMIP方面的准确性有限（44-59%），但表现最好的ML模型达到了85%的准确性和90%的F1评分，显示出作为无创、基于成像的生物标志物在临床应用中的巨大潜力。 这种综合模型，结合放射组学、放射基因组学和深度学习方法，可以显著提高我们对患者分层、监测治疗反应和指导MBMs治疗的能力，特别是在组织采样不可行的情况下。虽然还需要进一步的验证，但这些进展代表了精准肿瘤学在脑转移治疗中的重要一步。 为了更好地确定MBM患者的护理标准，我们迫切期待多项正在进行的前瞻性临床试验的结果，这一假设的出发点是多学科共同决策仍然是关键，所提出的治疗方法应该是针对患者量身定制的，旨在保持患者的生活质量。 |
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