临床营养支持的发展趋势

20世纪60年代末，肠外营养（PN）与肠内营养（EN）相继应用于临床，取得了明显的效果，使许多病人得到康复，同时对临床营养的输液技术和疾病的代谢有了广泛、深入的研究。40年来，在营养制剂、输液方法和代谢理论上，都有着迅速的发展、进步，甚至有些概念也在改变。如在开始阶段提出要给予高热量，应用了“hyperalimenlation”一词，经临床实践证明，给予超高热量并不能被机体所接受。在机体应激状况下，即使是根据测定或计算的热量都难以给予，并且还有加重机体代谢紊乱的可能，从而提出了低热量（hypocaloric）的概念。其后又发现，长期低热量营养有损于机体的恢复，在应用上要有一定的时限性。社会的发展是在实践中反复改善而进步的。医学亦然，在实践中不断认识，不断提高。临床营养支持是一门新兴技术，人们对它的认识更是较频繁的在更改，逐步深入，不断发展。 　　1　营养输注途径的改变 　　在20世纪70年代，临床虽已重视营养的重要性，但在病人的胃肠道功能有障碍时，却难以达到。尽管已有葡萄糖、氨基酸、脂肪乳剂等静脉注射剂，但输注的途径未能解决。周围静脉难以耐受高渗、低pH值的液体，仍不能满足机体营养支持的需要，确有“心有余而力不足”之感。1968年，Dudrick与Wilmore采用腔静脉置管输注全营养混合液后，解决了这一难题，达到从肠外途径可以输注病人所需要营养的量与质。这一技术当时曾被誉为“人工胃肠（artificial gut）”。其后，认识到PN尚有不足之处，这一名词不再应用。但在当时，PN的作用甚为显著，这一有效的措施对营养支持起了很大的作用。因而，在70年代，选择营养支持的“金标准”（golden standard）是“当病人需要营养时，首选是PN”。在临床应用得很广，当病人不能经口进食时，即开始给予腔静脉置管输注PN制剂。但腔静脉置管有一定的并发症，穿刺可直接造成腔静脉损害，置管能导致感染，脓毒症。1978年，统计1400例因导管引起的静脉栓塞、气栓等并发症高达5.5%。有文献报道，脓毒症（sepsis）发生率为2%～12%。除此，尚有肝功能损害、淤胆等并发症。那时，人们对腔静脉置管输注营养液的利与弊产生了疑惑。希望改用周围静脉输注，以减少腔静脉置管而导致的并发症。等渗浓度的氨基酸、高浓度的脂肪乳剂、从周围静脉置管至中心静脉的PICC（peripheral insertion central catheter）随之创用、产生。选择营养支持的金标准也随之改为“当病人需要营养支持时，首选周围静脉营养。” 　　自20世纪70年代PN应用到临床后，一般因胃肠道不能进食病人的营养问题，都能得到满意的解决。然而，临床最需要解决的高代谢和严重应激病人的营养问题未能得到解决。而这些病人对营养却有着较高的需要性与迫切性。因此，在80年代末，对危重症和应激病人的营养支持问题，有较多、较深入的研究。有人试图从输注营养液的量与质来解决代谢支持（metabolic support）和从降低分解代谢与提高合成代谢的干预措施（metabolic intervention），但都未能从实质上解决应激病人的营养问题。由于应激病人的分解代谢高于合成代谢，输注的热量不能完全被应用，这就提出了低热量输入的问题（hypocaloric）。 　　20世纪80年代，免疫学的研究有较大的发展，认识到肠黏膜具有屏障功能，阻断肠腔内的细菌、内毒素进入到肠黏膜下的淋巴管、门静脉。当肠黏膜屏障因缺氧、缺血或其他原因发生障碍时，肠内细菌、内毒素等即进入至淋巴管、门静脉，甚至全身。这一现象称为肠道细菌易位（enteric bacterial translocation）。由此可继发全身炎症反应综合征（SIRS），以至脓毒症（sepsis〕或多器官功能障碍综合征（MODS）。同时，发现肠道系统含有全身淋巴细胞的60%，是个重要的免疫器官。它直接参与了全身的炎性反应。Wilmore称“肠是应激时的一个中心器官”。McFie称“胃肠道是MODS的发动机”，更重视了肠黏膜的屏障功能。肠黏膜具有需直接与食糜接触才能促进增殖、生长的生理特性，PN却不具有这些作用，虽可用谷氨酰胺双肽，但效果不及EN。为了维护肠黏膜的屏障功能和肠道的免疫作用，转而重视EN的作用。营养支持途径的金标准再次改为“当肠道有功能且能安全使用时，使用它”。20世纪70年代，国际上使用PN与EN的比例为9∶1，90年代转变为1∶9。应激病人的分解代谢明显增加，且有各种代谢紊乱、胃肠功能不正常，欲从胃肠道补给需要的能量与营养物质甚为困难。但为了维护肠黏膜的屏障功能，需坚持从肠道补给营养这一途径，且从实践中认识，肠黏膜功能的维护并不需要按机体预计的全量给予，达到40%～60%即可有维护肠黏膜屏障的效果，且供给的营养量过多，机体并不能加以代谢、利用。故有人提出低热量供给的理念，按83.68～104.6kJ（20～25kcal/kg/d）给予。经一段时间的实践，发现低热量营养供给的时间稍长后，所产生的负平衡将增加并发症的发生率。营养支持途径选择的金标准再次更改为“全营养支持，首选肠内，肠内与肠外联合应用”。 　　至此，近40年中，营养支持途径的选择大约可分为四阶段，每10年更改一次。20世纪70年代，“当病人需要营养支持时，首选静脉营养”；20世纪80年代，“当病人需要营养支持时，首选周围静脉营养”；20世纪90年代，“当肠道有功能，且能安全使用时，使用它”；当前，“应用全营养支持，首选肠内营养，必要时肠内与肠外营养联合应用”。 　　1978年，我国提出以“肠道为主静脉为辅”原则。但当时并无大宗临床实践对比的结果，仅是从临床直接体验而获。我们现用营养支持的程序如图所示。与国际文献介绍的相同。 图、营养支持的应用程序 　　2　免疫营养应用的问题 　　营养支持除有供给营养的作用外，还有免疫调节的作用，其中谷氨酰胺（Gln）是组织特需的营养（tissue specific nutritient）。它是生长迅速的细胞如肠黏膜细胞生长、修复的特需能量，对淋巴细胞也甚为重要。精氨酸是NO的前体。1995年，免疫营养制剂Impact首先问世，其中所含的精氨酸量是常用复方氨基酸制剂的10倍。2003年，Bartonit的多中心临床验证中期报告，免疫营养组的死亡率3倍于对照组，引起了极大的震动。究其原因是精氨酸的过量导致大量产生的NO有相反的作用。除精氨酸外，核苷酸的免疫调控作用得到肯定。近年来，人们对鱼油（二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸）的抑制炎症作用得到普遍的关注。在PN和EN制剂中都有添加。在急性胰腺炎、急性肝损害等疾病临床应用中得到证实。现在，有大豆油（S）、中链脂肪（M）、橄榄油（O）、鱼油（F）相混合的脂肪乳剂（SMOF）产品，以求Ω6∶Ω3的比值近似2∶1，从理论上使致炎与抑炎的烯类物质达到平衡。除此，对益生菌的作用亦加以重视，以求肠道微生态的平衡，协同肠黏膜屏障，以减少肠道细菌或内毒素的易位（bacterial translocation），减少因此而产生免疫功能紊乱。在临床实践中虽尚未获得有益的效果，但应用营养物质参与免疫调控，将是一个有前景的发展方向。 　　3　营养作用的再认识 　　在治疗学中，营养的作用沿袭至今，均称之为“支持”，亦即营养是身体必需的物质，对组织器官的生长、修复、功能以及人体的活动、人的思维无一不与营养有关。因之，有古代的哲学家Engels即称“生命是蛋白质活的形式”。在当代治疗学中，已认识到营养的供给不可缺少，但并未将它置于重要的位置，对疾病的治疗并不起主要、直接的效果，始终是起辅助的作用。在20世纪70年代是以氮平衡、瘦肉体的量来衡定营养支持的效果。其后，认识到它直接参与到机体组织、器官的功能和修补、评定营养的效果，增加了有关病人康复的内容。随着人们对营养重要性的认识，还有某些氨基酸具有治疗疾病和调节免疫功能的作用，称之为“药理氨基酸（pharmacal amino acids）或药理学营养素（pharmaconutrients）”。随着免疫学的深入研究，认识到脂肪类有调节烯类介质的作用。鱼油具有抑炎、平衡助Ω6/Ω3比值的功能，起到治疗作用。EN除供给营养外，对慢性炎性肠病有控制、延长缓解的效果，有预防PN引起肝损伤的作用。因此，近年来有学者认为，营养既然有免疫调控、减轻氧化应激、维护胃肠功能和结构、降低炎症反应、改善病人的生存率等作用，不应再称为“营养支持（nutrition support）”而宜改称“营养治疗（nutrition therapy）”更为合适。“支持”改为“治疗”虽仅是两个字的改换，但却是概念上的改变，其意义更加深远，作用更加确切，不仅是有辅助作用，而且有治疗的主导作用，更应得到重视。Bozzetti等则认为，营养对正常健康人和病人都必需，而不是像药物一样仅为了疾病，支持（support）的含义更广，更合适。同时，营养在治疗中起主导作用的范围与病种尚有限，这一更改虽尚未得到共识。然而，这一认识已逐渐被推广。2009年，美国肠外肠内营养学会发表的有关指南，都用上了“营养支持治疗（nutrition support therapy）”一词。而从20世纪80年代开始的指南，均未用这样的名称，而只是用肠内营养（enteral nutrition）和肠外营养（parenteral nutrition）。相信经过一段时间的酝酿、讨论，是否改称为“营养治疗”或“营养支持治疗”将会得到共识。 　　4　对指南的认识 　　自20世纪80年代后，循证医学得到推广应用。临床治疗的各类指南不断增加、更新。对各系统疾病，各种疾病，各种治疗方法，以至于各个国家、各个地区、不同的学会都有各式各样的指南，有关临床营养支持的指南也较多。指南的出现帮助了临床实践的提高，指导了临床医师的治疗工作。近年来，经过临床的应用，对“指南”的价值产生了不同的观点。有人认为，指南的价值甚高，有实用性；有人则认为，根据“指南”，临床应用的结果并不满意，甚至对指南的价值产生怀疑。这是涉及到如何认识“指南”的本质问题。初始，“指南”仅是指导实践的建议。美国肠外肠内营养学会（ASPEN）主席Steven A Meclave就指出，“指南不是法律，不是规定，它亦不保证有益于预后”。“指南从不替代临床判断”。指南虽是根据发表的文章，尤其是双盲、随机、多中心对比的资料、文章荟萃分析的结果，也经过了一批专家的筛选讨论，也还参照了专家的认识、经验制订而成，希望结果能接近临床实践。但实际上指南有它的局限性，很多“指南”都在前言中提到这一问题。由于报告的文章中选择的病例有一定的条件，没有普遍的代表性，所以提出的建议并不一定与将应用这一治疗病人的情况相似。因此，指南的建议是具有很好的普遍性，很强的共性，但具体应用时，应根据病人的情况而定。治疗措施的个体化，并不与当今倡用的循证医学矛盾，而恰是循证医学的一项基本原则。循证医学的经典定义是：“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的研究依据，结合医师个人专业技能和临床理论，同时考虑病人的价值和愿望，将三者完整地结合，制订出病人最优的治疗措施”。指南虽有它的局限性，但它是经过很多临床实践、对比、筛选的结果。正如McClave所说，“它具有不可估量的潜在价值”。在实践中，可依据、应用指南，同时为使指南有更多符合临床实践的客观数据，临床医师也应为指南做更多的工作。

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