肿瘤』肿瘤生物治疗新方法---EAAL

EAAL又称扩增活化的自体淋巴细胞（Expanded Activated Autologous Lymphocytes）

属过继性细胞免疫治疗，是肿瘤治疗的主要方法之一。

细胞免疫疗法是通过人为干预机体的免疫系统，达到对抗肿瘤，杀伤肿瘤细胞，改善患者生活质量，延长患者生存的目的。

EAAL方法是在传统的抗CD3抗体和IL-2体外扩增活化淋巴细胞方法的基础上，开发的一种新的肿瘤细胞免疫治疗方法。

这种方法所扩增的细胞主要为杀伤性淋巴细胞，其中主要成分为CD8+的杀伤性T淋巴细胞和NK细胞，CD8+ T淋巴细胞为机体最主要的抗肿瘤淋巴细胞群体，其中含有识别肿瘤抗原的特异性杀伤性T细胞，对肿瘤细胞进行特异性的杀伤；而NK细胞对HLA表达下调的肿瘤细胞有直接的杀伤作用。

日本在治疗肝癌的随机临床试验中，使用EAAL进行的免疫治疗可提高患者的无复发存活率：经过五次EAAL回输治疗的肝癌术后患者，与不经该治疗的对照组相比，免疫治疗组出现首次复发的时间要明显延长（p=0.008）。与无该治疗的病人相比，EAAL治疗组肝癌术后复发率降低18%，复发的危险率减少了41％（p=0.01）。[Lancet. Sep 2 2000;356(9232):802-807.]。目前日本用EAAL方法治疗肝癌已经成为一种常规性的治疗方法。EAAL方法治疗不同系统肿瘤的机制是相同的，所以日本和韩国已经扩大了EAAL细胞治疗的适应症，日本和韩国的已经进行的EAAL免疫治疗不同系统的肿瘤的研究显示EAAL免疫细胞治疗的临床总获益率约为38％

EAAL疗法在治疗中使用的淋巴细胞来源于患者自身的外周血，在2周左右时间内，可以活化扩增100-1000倍，将这些活化扩增的自体淋巴细胞回输自身体内，从中获得的活化细胞80%以上是细胞毒性T淋巴细胞（CTL细胞），其在排斥肿瘤细胞中有很高特异性。

EAAL治疗效果与回输次数、患者病情及个体差异等因素有关。日本在治疗肝癌的随机临床试验中，使用EAAL进行的免疫治疗可提高患者的无复发存活率，与无该治疗的病人相比，EAAL治疗组肝癌术后复发率降低18%，复发的危险率减少了41％。日本和韩国截止到2004年为止有2134例不同系统的肿瘤患者参加了这项治疗，其中完全缓解的患者为5％，部分缓解的患者是17％，长期病情稳定的患者16％。患者的临床总受益率大约为38％。 EAAL治疗可能控制肿瘤生长，延长患者生命，改善病人生存质量。治疗副作用很小。

目前尚未见由于EAAL治疗引起的明显不良反应或导致死亡的病例。回输细胞是患者自身淋巴细胞，因此，没有免疫排斥反应。

EAAL治疗将淋巴细胞在体外刺激活化后回输。治疗后，可见自限性发热，偶见头痛，恶心，头晕，瘙痒及心动过速等症状，主要原因是机体免疫系统被活化引起，可采取对症治疗。

适应症包括肺癌，胃癌，食道癌，结直肠癌，肝癌，胰腺癌，卵巢癌，宫颈癌，恶性脑肿瘤，肾癌，前列腺癌，膀胱癌，黑色素瘤，乳腺癌等各种实体肿瘤；非T细胞相关白血病和淋巴瘤；乙型肝炎，丙型肝炎，慢性寄生虫感染，体质虚软或有肿瘤病史的人群；

禁忌症：T细胞相关淋巴瘤和白血病，器官移植后，长期使用免疫抑制药物或正在使用免疫抑制药物的患者；自身免疫病患者；

病例1. 晚期肝癌患者

在最初经过放射疗法后，通过多次接受过继性免疫治疗而获得了6年无复发生存，在53次回输中累积回输细胞总数达到7.3×1011 T细胞。

该患者62岁，男性，患有丙型肝炎感染，被诊断为Child B级肝癌，约7厘米大小。因为已出现右门静脉肿瘤栓塞和右肾转移（T4N0M1,ⅣB期）经判断，该肿瘤已无法切除。该患者因此接受了质子照射治疗，治疗后肿瘤出现坏死并且体积缩小至原来的50%。此后，患者每1－2月进行一次EAAL治疗。回输的淋巴细胞由20ml外周血中分离得到，并在体外培养2周，细胞数量大约增加了1400倍，由1.0±0.2×107扩增至1.4±0.5×1010，而且绝大多数为T细胞标记阳性且对Daudi细胞具有细胞毒活性的细胞（95%±2% CD3+，90％±2%CD3+/HLA-DR+，61%±9% CD8+，39%±8% CD4+）。细胞回输在6年内共为53次完成（平均5-6周一次回输），累计回输细胞总数为7.3×1011，整个过程没有出现治疗相关的不良反应。在长期观察中，该患者健康状况良好，未出现肝癌的复发，且肝功能好转。

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