【资源】欧洲肠外肠内营养学会2009年版肝病肠外营养指南要点介绍

北京三〇二医院肝衰竭治疗研究中心　汤勃、王慧芬 欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）于2009年发布了肝病患者肠外营养指南，目的是提供基于证据的肝病肠外营养建议。指南选择了酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝纤维化（LC）和急性肝衰竭（ALF）作为代表性肝病进行详述。指南由跨学科专家组依据公认的标准和1985年以来的相关研究而起草，公布于ESPEN网站。有关建议的证据分级采用ABC三级：A级为多个随机临床试验或荟萃分析，B级为一个随机对照或非随机临床试验，C级为专家共识、病例观察或医疗标准。现将指南要点介绍如下。 Clin Nutr. 2009 Aug;28(4):436-44. Epub 2009 Jun 11. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: hepatology. Plauth M, Cabre E, Campillo B, Kondrup J, Marchesini G, Schutz T, Shenkin A, Wendon J; ESPEN. 指南首先给出了总体意见：肠外营养可改善营养不良的ASH患者营养状况和肝功能；肠外营养对于患有肝纤维化和严重肝性脑病的病人是安全的，并可改善其精神状态；围手术期（含肝移植）肠外营养是安全的，并可减少并发症；对于肠内营养不足或禁忌的急性肝衰竭患者，肠外营养也是安全的二线选择。 一、酒精性脂肪性肝炎 1、ASH患者应用肠外营养的指征和时机 推荐：对于中度或者重度营养不良ASH患者，经口或肠内营养方法不能满足需求，应立即开始肠外营养支持（A）；如果ASH患者能够经口或经肠道获取足够营养，但必须禁食12h以上的（包括夜间禁食），应当给予葡萄糖每日2～3g/kg静注；如果禁食超过72h，须给予全胃肠外营养支持（C）。 已有文献指出ASHⅢ度患者判断营养不良状态的预后价值。推荐使用简单的床旁方法如“客观整体评估法（SGA）”或者人体测量学以鉴别出存在风险的患者。 有7个临床试验采用常规氨基酸溶液研究了肠外营养对经口营养的补充作用。经口摄入热量范围是13～39kcal/kg；肠外途径给予每日35～130g氨基酸，提供200～3000kcal/d热量。所有研究结果均表明，患者死亡率没有变化（这可能是因为受试者中包括了病情一般的低风险患者）。如果仅仅用临床评价对肝性脑病进行分级的话，增加氮质摄入并没有不良作用。多数受试者营养状态在内脏蛋白（visceral proteins）指标方面有改善，肝功能（半乳糖清除、血清胆红素）亦有进步。 肝硬化患者经过一夜禁食，糖原储备即耗竭，代谢状态类似健康人群的持续饥饿状态。有研究表明肝硬化患者深夜进食少量碳水化合物有助于改善蛋白质代谢，因此推荐静脉给予此类禁食患者以葡萄糖，速率等同于内源性肝糖合成。 （二）能量摄入 推荐：临床实践中，可以安全地认为ASH患者的能量需求是基础代谢率的1.3倍（C）。 一项研究表明，ASH患者静息能量消耗的预测值和测量值之间的差别，与健康对照人群并无不同。然而，以24h尿肌酐排泄量评估的话，由于ASH患者的总肌肉量下降，使能量消耗相对上升。 使用Harris-Benedict公式计算肝硬化患者的基础代谢率，无腹水时应当以实际体重为准，有腹水时则通常以身高计算其理想体重（ideal weight）。不过，在一组10例肝硬化患者队列中，对4名患者全面测量的结果提示，计算能量消耗时不应当忽略腹水量。 （三）完全肠外营养时的营养素摄入 推荐：以葡萄糖作为患者碳水化合物来源，应占50%～60%的非蛋白质能量需求（C）；脂肪乳中n26非饱和脂肪酸的含量应低于传统纯大豆油乳剂，并占40%～50%的非蛋白质能量需求（C）；轻中度营养不良患者，氨基酸供应量为每日1.2g/kg；严重营养不良患者则为每日1.5g/kg（C）；水溶性和脂溶性维生素、矿物质、微量元素必须从肠外营养开始时即每日给予（C）； 上述推荐意见类似于肝硬化患者的肠外营养——实际上很多ASH患者已存在肝硬化。目前还没有关于ASH患者肠外营养剂数量、成分的系统评价试验。 与传统基于大豆油的长链甘油三酯乳剂（n26∶n23=8∶1）相比，由于加入了中链甘油三酯和/或橄榄油和/或鱼油，新型脂肪乳有着较低的n26不饱和脂肪酸，减少了对白细胞和免疫功能的抑制，也减少了模拟促炎调节因子的可能。 所有水溶性维生素，特别是硫胺素（维生素B1）、吡哆辛（维生素B6）、烟碱（维生素PP）和叶酸，以及脂溶性维生素应当按标准全胃肠外营养（TPN）剂量每日给予。为避免Wernicke's脑病的风险，在给予酗酒患者静注葡萄糖前，应先输入维生素B1。最近，有研究推荐给予大剂量维生素B1以预防Wernicke's脑病（250mg肌注，1/d，3～5d）或者治疗（500mg肌注，3次/d，2～3d）。黄疸患者往往由于胆汁淤积导致维生素K吸收不良，可能需要静脉给予维生素K以纠正。 微量元素应当按标准TPN剂量每日给予。推荐每日给予2次正常需求量的锌离子（2×5mg/d）。营养不良的ASH患者进展为“再进食综合征（refeeding syndrome）”的风险很高，故需要额外的磷酸盐、钾离子、镁离子以及水溶性维生素。 二、肝硬化 （一）肝硬化患者应用肠外营养的指征和时机 推荐：对于中度或者重度营养不良ASH患者，经口或肠内营养方法不能满足需求，应立即开始肠外营养支持（C）；如果肝硬化患者能够经口或经肠道获取足够营养，但必须禁食12h以上的（包括夜间禁食），应当给予葡萄糖每日2～3g/kg静注；如果禁食超过72h，须给予全胃肠外营养支持（C）；伴有咳嗽、吞咽反射受限的脑病患者，若无气道保护措施，应考虑肠外营养（C）；经口或肠内营养方法不能满足需求的术后肝硬化患者，应早期给予肠外营养（A）；肝移植后应尽早开始术后营养供给，首选肠内营养，肠外营养备选（C）；目前，还不能明确推荐静脉给予谷氨酰胺或精氨酸以减少供体或者器官的缺血再灌注损伤（C）。 已有很多描述性研究表明，蛋白质营养不良肝硬化患者的并发症发病率和死亡率都更高，且肝移植后的生存率也降低。 除了无家可归的酗酒者之外，营养不良的发生率、严重程度与肝病病因学无关，但确实与肝病程度成正相关。蛋白质营养不良的发生率在Child-Pugh A级患者中约占20%，而C级患者中则超过60%。经口摄入较少是死亡率升高的预测因素——多项关于肠道营养的研究表明，自发进食最少的肝硬化患者，其死亡率最高。目前尚缺乏对无ASH的肝硬化患者系统性肠外营养的临床试验。 简单床旁方法如SGA或者人体测量学即可鉴别营养不良状态，使用更复杂的计分系统并未表现出优势。 肝硬化患者经过一夜禁食，糖原储备即耗竭，代谢状态类似健康人群的持续饥饿状态。有研究表明肝硬化患者深夜进食少量碳水化合物有助于改善蛋白质代谢，因此推荐给予此类禁食患者静脉葡萄糖，速率等同于内源性肝糖合成。 由于嗜睡和意识运动障碍，轻微脑病（Ⅰ～Ⅱ度）患者的经口摄食也往往不足，故可能需要管饲以保证足够营养供应。伴有咳嗽、吞咽反射受限的严重脑病患者，若无气道保护措施，应考虑肠外营养。目前还没有研究系统对比肝性脑病患者中肠道营养和肠外营养的差别。 营养不良肝硬化患者在腹部手术之后的并发症发病率和死亡率升高。研究认为，相对于仅仅给予补液和电解质，给予内脏手术后的肝硬化患者以肠外营养有助于减少并发症。 同样，相对于仅仅给予补液和电解质，肝移植术后营养有助于缩短机械通气和ICU住院时间。一项直接对比肠外营养和早期肠道营养的研究表明，这两种策略均可有效保持患者营养状态；但移植后12h内即给予肠道营养者，其病毒感染率更低，氮质保持（nitrogen retention）较好。 目前还不明确静脉给予大剂量谷氨酰胺或精氨酸，在减少供体或者器官的缺血再灌注损伤方面的价值。 （二）能量摄入 推荐：临床实践中，可以安全地认为肝硬化患者的能量需求是基础代谢率的1.3倍（C）。 一般来说，静息能量消耗测量值和公式预测值（Harris-Benedict，Schofield等）基本一致；但是在肝硬化患者，有30%～35%患者的测量值高于预测值（代谢亢进），有18%患者的测量值低于预测值。如果可能，应采用间接测热法（indirect calorimetry）测量静息能量消耗值。研究提示，肝硬化患者代谢亢进与肝移植后不良结局和生存率降低有关，并随着机体改善而回归正常。诊断代谢亢进需要间接测热法，然而绝大多数临床医师都无法常规开展这种方法。对肝硬化患者的整体能量消耗测量值，大约为基础代谢率的130%。病情稳定肝硬化患者的膳食性产热和特定机体活动所产生的能量消耗，与健康人群无明显差异，但自发性的机体活动水平，肝硬化患者则明显低下。显然，能量需求增加，同时机体活动减少，反应了身体状态恶化。 使用Harris-Benedict公式计算肝硬化患者的基础代谢率，无腹水时应当以实际体重为准，有腹水时则通常以身高计算其理想体重（idealweight）。不过，在一组10例肝硬化患者队列中，对4例患者全面测量的结果提示，计算能量消耗时不应当忽略腹水量。 肝移植患者的能量需求与其他进行大型腹部手术患者基本一致。一般来说，非蛋白质能量供应达到1.3倍的静息能量消耗就足够了。一个纵向研究表明，术后代谢亢进状态在移植后第10d到达顶峰，大约为理论基础代谢率的124%；6～12个月之后，测量值和理论值之间就不存在差异了。 （三）营养素摄入——一般原则 推荐：如果肠外营养是唯一的营养来源，从一开始就应静脉给予大分子和小分子营养素（C）；以葡萄糖作为患者碳水化合物来源，应占50%～60%的非蛋白质能量需求（C）；应尽力避免肠外营养相关性高血糖（A）；如果发生高血糖，将葡萄糖输入量降低为每日2～3g/kg，并给予静脉胰岛素（C）；脂肪乳中n26非饱和脂肪酸的含量应低于传统纯大豆油乳剂，并占40%～50%的非蛋白质能量需求（C）； 即使是Child A级肝硬化患者，其氧化燃料的利用特点也表现为禁食状态下脂质氧化速率增加并经常发生胰岛素抵抗。胰岛素抵抗对骨骼肌代谢的影响如下：葡萄糖摄取减少，非氧化性葡萄糖加工如糖原合成亦下降，同时葡萄糖氧化和乳酸合成保持正常水平。15%～37%患者进展为显性糖尿病，预后不良。 无论何种病因，保持正常血糖水平均有助于提高重病患者的存活率；但同时应极力避免低血糖。 术后早期往往由于胰岛素抵抗导致的血糖波动，此时应减少葡萄糖输入以控制高血糖（更大剂量的胰岛素不能改善葡萄糖氧化）。免疫抑制剂他克莫司（tacrolimus）有致糖尿病的可能性，必要时应降低其剂量至3～8ng/ml的底限，同时亦不致引发排斥反应。 只有少数临床试验涉及静脉输入氧化燃料中碳水化合物和脂肪的最佳比例。肝硬化患者的脂质氧化和血浆清除能力基本正常。有两个试验采用葡萄糖与脂肪按卡路里40～50∶50～60进行配比。一项研究认为同时输入葡萄糖和脂肪，比单独给予葡萄糖更好。相对于纯大豆油乳剂，更低的n26非饱和脂肪酸含量（MCT/LCT乳剂）有助于改善肝移植患者网状内皮系统功能。与传统基于大豆油的长链甘油三酯乳剂（n26∶n23=8∶1）相比，由于加入了中链甘油三酯和/或橄榄油和或/鱼油，新型脂肪乳有着较低的n26不饱和脂肪酸，减少了对白细胞和免疫功能的抑制，也减少了模拟促炎调节因子的可能。 （四）营养素摄入——氨基酸 推荐：氨基酸供应量对于无营养不良的代偿性肝硬化患者应为每日1.2g/kg，对于伴有严重营养不良的失代偿性肝硬化患者则为每日1.5g/kg（A）；轻度肝性脑病患者（≤Ⅱ度）可以直接使用标准氨基酸制剂；重度肝性脑病患者（Ⅲ～Ⅳ度）则应使用含较多支链氨基酸和较低芳香族氨基酸、甲硫氨酸、色氨酸的制剂（A）。 代偿性肝硬化患者的肠外营养中，无需专门使用“肝病配方”的氨基酸制剂；各项研究中，伴有严重肝性脑病的肝硬化患者的氨基酸供应量从每日0.6～1.2g/kg不等，伴有或不伴有轻度肝性脑病的酒精性肝炎或者酒精性肝硬化患者的氨基酸供应量从每日0.5～1.6g/kg不等。有几项研究对蛋白质需求进行了详尽的系统研究，结果发现，相对于健康人群每日0.8g/kg的最低蛋白需求量，稳定肝硬化患者需要更多的蛋白质，推荐剂量为每日1.2g/kg。 伴有严重肝性脑病肝硬化患者的肠外营养中，应使用肝病配方氨基酸制剂，支链氨基酸比例较高（35%～45%），而色氨酸、芳香氨基酸和含硫基氨基酸比例较低，有助于纠正肝硬化氨基酸比例失衡。某些国家使用“昏迷配方”——仅含有支链氨基酸或者支链氨基酸外加若干可能改善肝性脑病的药物。但此类制剂组分不完整，仅可用于临时药物性纠正氨基酸失衡，而不能作为肠外营养的氮质来源部分。 有7个不同性质的临床试验对支链氨基酸治疗肝性脑病的作用进行了研究，结论相互矛盾。对这些研究进行荟萃分析发现，支链氨基酸制剂有助于改善意识状态，但没有明确提高生存率。肝硬化患者的更致命的严重并发症如感染、出血可导致肝性脑病恶化，故基于支链氨基酸的肠外营养不能改善短期生存率并不奇怪。另外一份综合了7个随机对照试验（397个急性肝性脑病患者）的系统分析表明，静脉给予支链氨基酸能够明显改善脑病进程，但不能降低死亡率。新近发现，由于血红蛋白中缺乏异亮氨酸，上消化道出血后肠道吸收血红蛋白可导致高血氨；单独给予异亮氨酸，即可纠正这种高血氨状态。虽然还没有市售异亮氨酸制剂，但某些特别的肝病配方里包括了高浓度的异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸。 进行肝切除术、食道截断术或者脾脏分流术的肝硬化患者，即使在术后肠外营养中使用常规氨基酸制剂（50g/d），而不是支链氨基酸配方制剂（40g/d），并未增加肝性脑病发生率。肝移植术后使用常规氨基酸或者支链氨基酸，也没有明显差别。 肝移植后，患者存在明显的氮流失和长达28d的负氮平衡状态，故有必要增加蛋白或者氨基酸供应，报道的供应量为每日1.0～1.5g/kg。检测术后尿氮排出量有助于评估个体氮质需求。 动物实验表明，使用中等量碳水化合物、脂肪（长链脂肪酸和鱼油）及氨基酸保持脑死亡肝脏供体的营养平衡，有助于提高移植器官的功能。目前还不明确静脉给予大剂量谷氨酰胺或精氨酸，在减少人类供体或者器官的缺血再灌注损伤方面的价值。 （五）水、电解质、维生素、微量元素 推荐：水、电解质、水溶性和脂溶性维生素、矿物质、微量元素必须从肠外营养开始时即每日给予（C）。 即使是Child A级肝硬化患者，其机体机构也发生了重大变化——蛋白流失、总体水分增加，因此虽然同时发生盐分潴留，却未必出现高血钠。另一方面，钾离子、镁离子、磷酸盐和其他细胞内电解质经常缺乏。一份早期研究认为，伴有腹水的肝硬化患者若采用肠外营养，其对利尿剂的敏感性低于采用经口营养的患者。 基于对照研究，微量营养素的使用尚无明确建议。给予微量营养素，除了能预防或者纠正特定的缺失状态，没有其他被证明的治疗作用。 给予锌离子和维生素A，可能通过改善味觉障碍间接地提高食物摄取和营养状态。已在酒精性和非酒精性肝病患者中发现锌离子和硒元素的缺乏，个案报道也认为，肝性脑病和锌缺乏有明显关联。但是，对照研究未能证明补充锌离子对肝性脑病有治疗作用。通过口服补锌纠正血浆锌离子水平，有助于增加尿量。 肝硬化患者，特别是酒精性肝硬化，普遍缺乏水溶性维生素（主要是B族维生素）；淤胆相关的脂肪泻、胆盐缺失和酒精性肝病可致脂溶性维生素缺乏。伴有骨质疏松的患者推荐补充钙剂及维生素D，但对于原发性胆汁性肝硬化者不会增加其骨密度；女性患者进行雌激素替代疗法会更加有效。 实际操作中，实验室诊断某种微量元素或维生素缺乏往往费时费力，因此在肠外营养的头两个星期推荐补充全面营养素。由于肝硬化患者普遍存在营养不良，发生“再进食综合征（refeeding syndrome）”的危险性较高，可能需要额外补充磷酸盐、钾离子和镁离子。 肝移植患者往往存在慢性稀释性低钠血症，应谨慎纠正，以避免脑桥脱髓鞘病变。使用环孢素或者他克莫司时应检测血镁水平，避免低镁血症。某些研究发现活体右半肝切除术后可能发生低磷酸盐血症。 三、急性肝衰竭 基本知识：由于肝细胞功能的大量缺失，急性肝衰竭的特点是严重的代谢紊乱和并发多器官功能衰竭。根据黄疸初起至发生肝性脑病的时间不同，ALF分为超急性（<8d）、急性（<29d）和亚急性（29～72d）三类，超急性肝衰竭的预后好于急性和亚急性肝衰竭。 虽然临床上可见显著的代谢紊乱如低血糖、高血氨、脑病等，目前也仅有少量动物实验数据和描述性生理学数据，缺乏临床试验依据，难以制定有效的代谢干预措施如营养疗法。 （一）应用肠外营养的指征和时机 推荐：正如其他严重疾病一样，无论急性肝衰竭患者的营养状态如何，若其在未来的5～7d内不可能恢复正常经口饮食时，就应给予人工营养。对那些不能经肠内营养获得足够支持的患者，肠外营养是有帮助的。 治疗急性肝衰竭时，稳定代谢系统和关键功能、处理脑水肿是最重要的，在这种环境下，营养疗法有2个目的：（1）保证足够的能量供应，特别是给予葡萄糖、脂肪、维生素和微量元素以稳定正常血糖水平；（2）通过分别供应足够蛋白质或氨基酸，以保证机体蛋白合成的最佳速率。 （二）能量摄入 推荐：急性肝衰竭患者静息能量消耗相对于健康人群升高了1.2～1.3倍；只要可能，应使用间接测热法测量个体能量需求（C）。 尽管已经广泛认同肝脏的能量消耗占整体能量消耗的25%，还是极少会有肝病医师测量或者计算急性肝衰竭患者的能量消耗。在欧洲33个肝病中心进行的调查显示，只有12.5%的中心会用间接测热法测量患者静息能量消耗，53%的中心则采用Harris-Benedict公式，1/3的中心没有记录患者的能量需求。 2组研究使用间接测热法的结果是，相对于健康对照，急性肝衰竭患者静息能量消耗分别上升了18%和30%；就能量消耗而言，急性肝衰竭患者和其他病因的重症患者无明显差异。 （三）营养素摄入 推荐：足够的葡萄糖供应每日2～3g/kg对于预防和治疗低血糖是必须的（C）；用木糖醇或山梨糖醇替换葡萄糖，对于急性肝衰竭患者无明确益处——事实上，在真正被利用之前，上述替代品必须经过肝脏代谢；临床实践中，葡萄糖和脂肪每日0.8～1.2g/kg可同时给予；在存在胰岛素抵抗时，脂肪代谢尤其有用；超急性肝衰竭患者，未必需要输入氨基酸；急性肝衰竭和亚急性肝衰竭患者，则应给予氨基酸（每日0.8～1.2g/kg，肠外营养）或者蛋白质（每日0.8～1.2g/kg，肠道营养），以支持蛋白合成代谢。 由于肝糖原异生能力损失、缺乏糖原和高胰岛素血症，低血糖是肝衰竭患者常见问题。作为低血糖标准疗法，输入葡萄糖的速率为每日1.5～2g/kg。在本世纪初进行的调查中，只有39%的中心将葡萄糖输入速率定为每日6～10g/kg、将血糖标准定为10mmol/L以下。与此同时，研究发现保持正常血糖水平有助于提高不同病因的重症患者生存率，当然也要极力避免低血糖。由于脑水肿在急性肝衰竭患者预后中扮演重要角色，严格的血糖控制尤为必要——缺血相关的神经元和神经胶质细胞损伤、白细胞功能下降、氧化应激都与高血糖有关。 肝细胞的主要能量生产过程是脂肪酸氧化和生酮作用，因此如果有足够供氧的情况下，提供足够的脂肪是有益的。然而必须了解，某些急性肝衰竭患者，特别是伴有微泡脂肪变性和线粒体功能障碍者，肝脏β氧化能力受损。这种情况下，外源性脂肪（甚至是来自于麻醉用丙泊酚的脂肪成分）将无法被代谢使用，甚至有害。不像脓毒症患者，急性肝衰竭患者内脏不摄入脂肪酸，而是释放游离脂肪酸。 目前没有系统资料提示急性肝衰竭患者中脂肪的营养角色，但外源性脂肪的耐受性良好。根据欧洲的调查，三分之二的中心给予急性肝衰竭患者以肠外脂肪，主要使用LCT/MCT混合乳剂。 急性肝衰竭患者血浆氨基酸水平升高3～4倍，氨基酸谱的特征是支链氨基酸下降，色氨酸、芳香族氨基酸和硫基氨基酸上升。最近的资料显示肝衰竭患者的内脏器官不摄入氨基酸，而健康人群或者脓毒症患者的内脏器官均摄入氨基酸。 为避免加重已存在的高血氨和高氨基酸血症、避免引发脑水肿和肝性脑病，以往的做法是不输入氨基酸溶液。最近的调查则提示大多数中心给予患者静脉氨基酸输注，某些医师给予标准氨基酸制剂，而多数医师采用富含支链氨基酸的制剂以纠正血浆氨基酸谱失衡。已知动脉血氨水平升高是肝衰竭患者预后不良的独立危险因素，可以谨慎地根据血氨水平调节氨基酸输入量。虽然从病理生理学角度看，支链氨基酸制剂有理论上的益处，但没有临床试验提示其相对于标准制剂有任何预后方面的改善。 应实时监测代谢状态，避免因为利用不足导致营养素输入过量、底物沉积。严格控制血糖水平（目标：5～8mmol/L）、乳酸水平（目标：<5.0mmol/L）、甘油三酯水平（目标：<3.0mmol/L）和血氨水平（目标：<100μmol/L）。 对乙酰氨基酚中毒导致的肝衰竭患者若伴有低磷酸盐血症，则其预后较好。但是严重的低磷酸盐血症可导致通气不足、神经系统和红细胞功能障碍。因此，应当监测血清磷酸盐水平并适时补充，以支持肝脏再生。

北京三〇二医院肝衰竭治疗研究中心　汤勃、王慧芬 欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）于2009年发布了肝病患者肠外营养指南，目的是提供基于证据的肝病肠外营养建议。指南选择了酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝纤维化（LC）和急性肝衰竭（ALF）作为代表性肝病进行详述。指南由跨学科专家组依据公认的标准和1985年以来的相关研究而起草，公布于ESPEN网站。有关建议的证据分级采用ABC三级：A级为多个随机临床试验或荟萃分析，B级为一个随机对照或非随机临床试验，C级为专家共识、病例观察或医疗标准。现将指南要点介绍如下。 Clin Nutr. 2009 Aug;28(4):436-44. Epub 2009 Jun 11. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: hepatology. Plauth M, Cabre E, Campillo B, Kondrup J, Marchesini G, Schutz T, Shenkin A, Wendon J; ESPEN. 指南首先给出了总体意见：肠外营养可改善营养不良的ASH患者营养状况和肝功能；肠外营养对于患有肝纤维化和严重肝性脑病的病人是安全的，并可改善其精神状态；围手术期（含肝移植）肠外营养是安全的，并可减少并发症；对于肠内营养不足或禁忌的急性肝衰竭患者，肠外营养也是安全的二线选择。 一、酒精性脂肪性肝炎 1、ASH患者应用肠外营养的指征和时机 推荐：对于中度或者重度营养不良ASH患者，经口或肠内营养方法不能满足需求，应立即开始肠外营养支持（A）；如果ASH患者能够经口或经肠道获取足够营养，但必须禁食12h以上的（包括夜间禁食），应当给予葡萄糖每日2～3g/kg静注；如果禁食超过72h，须给予全胃肠外营养支持（C）。 已有文献指出ASHⅢ度患者判断营养不良状态的预后价值。推荐使用简单的床旁方法如“客观整体评估法（SGA）”或者人体测量学以鉴别出存在风险的患者。 有7个临床试验采用常规氨基酸溶液研究了肠外营养对经口营养的补充作用。经口摄入热量范围是13～39kcal/kg；肠外途径给予每日35～130g氨基酸，提供200～3000kcal/d热量。所有研究结果均表明，患者死亡率没有变化（这可能是因为受试者中包括了病情一般的低风险患者）。如果仅仅用临床评价对肝性脑病进行分级的话，增加氮质摄入并没有不良作用。多数受试者营养状态在内脏蛋白（visceral proteins）指标方面有改善，肝功能（半乳糖清除、血清胆红素）亦有进步。 肝硬化患者经过一夜禁食，糖原储备即耗竭，代谢状态类似健康人群的持续饥饿状态。有研究表明肝硬化患者深夜进食少量碳水化合物有助于改善蛋白质代谢，因此推荐静脉给予此类禁食患者以葡萄糖，速率等同于内源性肝糖合成。 （二）能量摄入 推荐：临床实践中，可以安全地认为ASH患者的能量需求是基础代谢率的1.3倍（C）。 一项研究表明，ASH患者静息能量消耗的预测值和测量值之间的差别，与健康对照人群并无不同。然而，以24h尿肌酐排泄量评估的话，由于ASH患者的总肌肉量下降，使能量消耗相对上升。 使用Harris-Benedict公式计算肝硬化患者的基础代谢率，无腹水时应当以实际体重为准，有腹水时则通常以身高计算其理想体重（ideal weight）。不过，在一组10例肝硬化患者队列中，对4名患者全面测量的结果提示，计算能量消耗时不应当忽略腹水量。 （三）完全肠外营养时的营养素摄入 推荐：以葡萄糖作为患者碳水化合物来源，应占50%～60%的非蛋白质能量需求（C）；脂肪乳中n26非饱和脂肪酸的含量应低于传统纯大豆油乳剂，并占40%～50%的非蛋白质能量需求（C）；轻中度营养不良患者，氨基酸供应量为每日1.2g/kg；严重营养不良患者则为每日1.5g/kg（C）；水溶性和脂溶性维生素、矿物质、微量元素必须从肠外营养开始时即每日给予（C）； 上述推荐意见类似于肝硬化患者的肠外营养——实际上很多ASH患者已存在肝硬化。目前还没有关于ASH患者肠外营养剂数量、成分的系统评价试验。 与传统基于大豆油的长链甘油三酯乳剂（n26∶n23=8∶1）相比，由于加入了中链甘油三酯和/或橄榄油和/或鱼油，新型脂肪乳有着较低的n26不饱和脂肪酸，减少了对白细胞和免疫功能的抑制，也减少了模拟促炎调节因子的可能。 所有水溶性维生素，特别是硫胺素（维生素B1）、吡哆辛（维生素B6）、烟碱（维生素PP）和叶酸，以及脂溶性维生素应当按标准全胃肠外营养（TPN）剂量每日给予。为避免Wernicke's脑病的风险，在给予酗酒患者静注葡萄糖前，应先输入维生素B1。最近，有研究推荐给予大剂量维生素B1以预防Wernicke's脑病（250mg肌注，1/d，3～5d）或者治疗（500mg肌注，3次/d，2～3d）。黄疸患者往往由于胆汁淤积导致维生素K吸收不良，可能需要静脉给予维生素K以纠正。 微量元素应当按标准TPN剂量每日给予。推荐每日给予2次正常需求量的锌离子（2×5mg/d）。营养不良的ASH患者进展为“再进食综合征（refeeding syndrome）”的风险很高，故需要额外的磷酸盐、钾离子、镁离子以及水溶性维生素。 二、肝硬化 （一）肝硬化患者应用肠外营养的指征和时机 推荐：对于中度或者重度营养不良ASH患者，经口或肠内营养方法不能满足需求，应立即开始肠外营养支持（C）；如果肝硬化患者能够经口或经肠道获取足够营养，但必须禁食12h以上的（包括夜间禁食），应当给予葡萄糖每日2～3g/kg静注；如果禁食超过72h，须给予全胃肠外营养支持（C）；伴有咳嗽、吞咽反射受限的脑病患者，若无气道保护措施，应考虑肠外营养（C）；经口或肠内营养方法不能满足需求的术后肝硬化患者，应早期给予肠外营养（A）；肝移植后应尽早开始术后营养供给，首选肠内营养，肠外营养备选（C）；目前，还不能明确推荐静脉给予谷氨酰胺或精氨酸以减少供体或者器官的缺血再灌注损伤（C）。 已有很多描述性研究表明，蛋白质营养不良肝硬化患者的并发症发病率和死亡率都更高，且肝移植后的生存率也降低。 除了无家可归的酗酒者之外，营养不良的发生率、严重程度与肝病病因学无关，但确实与肝病程度成正相关。蛋白质营养不良的发生率在Child-Pugh A级患者中约占20%，而C级患者中则超过60%。经口摄入较少是死亡率升高的预测因素——多项关于肠道营养的研究表明，自发进食最少的肝硬化患者，其死亡率最高。目前尚缺乏对无ASH的肝硬化患者系统性肠外营养的临床试验。 简单床旁方法如SGA或者人体测量学即可鉴别营养不良状态，使用更复杂的计分系统并未表现出优势。 肝硬化患者经过一夜禁食，糖原储备即耗竭，代谢状态类似健康人群的持续饥饿状态。有研究表明肝硬化患者深夜进食少量碳水化合物有助于改善蛋白质代谢，因此推荐给予此类禁食患者静脉葡萄糖，速率等同于内源性肝糖合成。 由于嗜睡和意识运动障碍，轻微脑病（Ⅰ～Ⅱ度）患者的经口摄食也往往不足，故可能需要管饲以保证足够营养供应。伴有咳嗽、吞咽反射受限的严重脑病患者，若无气道保护措施，应考虑肠外营养。目前还没有研究系统对比肝性脑病患者中肠道营养和肠外营养的差别。 营养不良肝硬化患者在腹部手术之后的并发症发病率和死亡率升高。研究认为，相对于仅仅给予补液和电解质，给予内脏手术后的肝硬化患者以肠外营养有助于减少并发症。 同样，相对于仅仅给予补液和电解质，肝移植术后营养有助于缩短机械通气和ICU住院时间。一项直接对比肠外营养和早期肠道营养的研究表明，这两种策略均可有效保持患者营养状态；但移植后12h内即给予肠道营养者，其病毒感染率更低，氮质保持（nitrogen retention）较好。 目前还不明确静脉给予大剂量谷氨酰胺或精氨酸，在减少供体或者器官的缺血再灌注损伤方面的价值。 （二）能量摄入 推荐：临床实践中，可以安全地认为肝硬化患者的能量需求是基础代谢率的1.3倍（C）。 一般来说，静息能量消耗测量值和公式预测值（Harris-Benedict，Schofield等）基本一致；但是在肝硬化患者，有30%～35%患者的测量值高于预测值（代谢亢进），有18%患者的测量值低于预测值。如果可能，应采用间接测热法（indirect calorimetry）测量静息能量消耗值。研究提示，肝硬化患者代谢亢进与肝移植后不良结局和生存率降低有关，并随着机体改善而回归正常。诊断代谢亢进需要间接测热法，然而绝大多数临床医师都无法常规开展这种方法。对肝硬化患者的整体能量消耗测量值，大约为基础代谢率的130%。病情稳定肝硬化患者的膳食性产热和特定机体活动所产生的能量消耗，与健康人群无明显差异，但自发性的机体活动水平，肝硬化患者则明显低下。显然，能量需求增加，同时机体活动减少，反应了身体状态恶化。 使用Harris-Benedict公式计算肝硬化患者的基础代谢率，无腹水时应当以实际体重为准，有腹水时则通常以身高计算其理想体重（idealweight）。不过，在一组10例肝硬化患者队列中，对4例患者全面测量的结果提示，计算能量消耗时不应当忽略腹水量。 肝移植患者的能量需求与其他进行大型腹部手术患者基本一致。一般来说，非蛋白质能量供应达到1.3倍的静息能量消耗就足够了。一个纵向研究表明，术后代谢亢进状态在移植后第10d到达顶峰，大约为理论基础代谢率的124%；6～12个月之后，测量值和理论值之间就不存在差异了。 （三）营养素摄入——一般原则 推荐：如果肠外营养是唯一的营养来源，从一开始就应静脉给予大分子和小分子营养素（C）；以葡萄糖作为患者碳水化合物来源，应占50%～60%的非蛋白质能量需求（C）；应尽力避免肠外营养相关性高血糖（A）；如果发生高血糖，将葡萄糖输入量降低为每日2～3g/kg，并给予静脉胰岛素（C）；脂肪乳中n26非饱和脂肪酸的含量应低于传统纯大豆油乳剂，并占40%～50%的非蛋白质能量需求（C）； 即使是Child A级肝硬化患者，其氧化燃料的利用特点也表现为禁食状态下脂质氧化速率增加并经常发生胰岛素抵抗。胰岛素抵抗对骨骼肌代谢的影响如下：葡萄糖摄取减少，非氧化性葡萄糖加工如糖原合成亦下降，同时葡萄糖氧化和乳酸合成保持正常水平。15%～37%患者进展为显性糖尿病，预后不良。 无论何种病因，保持正常血糖水平均有助于提高重病患者的存活率；但同时应极力避免低血糖。 术后早期往往由于胰岛素抵抗导致的血糖波动，此时应减少葡萄糖输入以控制高血糖（更大剂量的胰岛素不能改善葡萄糖氧化）。免疫抑制剂他克莫司（tacrolimus）有致糖尿病的可能性，必要时应降低其剂量至3～8ng/ml的底限，同时亦不致引发排斥反应。 只有少数临床试验涉及静脉输入氧化燃料中碳水化合物和脂肪的最佳比例。肝硬化患者的脂质氧化和血浆清除能力基本正常。有两个试验采用葡萄糖与脂肪按卡路里40～50∶50～60进行配比。一项研究认为同时输入葡萄糖和脂肪，比单独给予葡萄糖更好。相对于纯大豆油乳剂，更低的n26非饱和脂肪酸含量（MCT/LCT乳剂）有助于改善肝移植患者网状内皮系统功能。与传统基于大豆油的长链甘油三酯乳剂（n26∶n23=8∶1）相比，由于加入了中链甘油三酯和/或橄榄油和或/鱼油，新型脂肪乳有着较低的n26不饱和脂肪酸，减少了对白细胞和免疫功能的抑制，也减少了模拟促炎调节因子的可能。 （四）营养素摄入——氨基酸 推荐：氨基酸供应量对于无营养不良的代偿性肝硬化患者应为每日1.2g/kg，对于伴有严重营养不良的失代偿性肝硬化患者则为每日1.5g/kg（A）；轻度肝性脑病患者（≤Ⅱ度）可以直接使用标准氨基酸制剂；重度肝性脑病患者（Ⅲ～Ⅳ度）则应使用含较多支链氨基酸和较低芳香族氨基酸、甲硫氨酸、色氨酸的制剂（A）。 代偿性肝硬化患者的肠外营养中，无需专门使用“肝病配方”的氨基酸制剂；各项研究中，伴有严重肝性脑病的肝硬化患者的氨基酸供应量从每日0.6～1.2g/kg不等，伴有或不伴有轻度肝性脑病的酒精性肝炎或者酒精性肝硬化患者的氨基酸供应量从每日0.5～1.6g/kg不等。有几项研究对蛋白质需求进行了详尽的系统研究，结果发现，相对于健康人群每日0.8g/kg的最低蛋白需求量，稳定肝硬化患者需要更多的蛋白质，推荐剂量为每日1.2g/kg。 伴有严重肝性脑病肝硬化患者的肠外营养中，应使用肝病配方氨基酸制剂，支链氨基酸比例较高（35%～45%），而色氨酸、芳香氨基酸和含硫基氨基酸比例较低，有助于纠正肝硬化氨基酸比例失衡。某些国家使用“昏迷配方”——仅含有支链氨基酸或者支链氨基酸外加若干可能改善肝性脑病的药物。但此类制剂组分不完整，仅可用于临时药物性纠正氨基酸失衡，而不能作为肠外营养的氮质来源部分。 有7个不同性质的临床试验对支链氨基酸治疗肝性脑病的作用进行了研究，结论相互矛盾。对这些研究进行荟萃分析发现，支链氨基酸制剂有助于改善意识状态，但没有明确提高生存率。肝硬化患者的更致命的严重并发症如感染、出血可导致肝性脑病恶化，故基于支链氨基酸的肠外营养不能改善短期生存率并不奇怪。另外一份综合了7个随机对照试验（397个急性肝性脑病患者）的系统分析表明，静脉给予支链氨基酸能够明显改善脑病进程，但不能降低死亡率。新近发现，由于血红蛋白中缺乏异亮氨酸，上消化道出血后肠道吸收血红蛋白可导致高血氨；单独给予异亮氨酸，即可纠正这种高血氨状态。虽然还没有市售异亮氨酸制剂，但某些特别的肝病配方里包括了高浓度的异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸。 进行肝切除术、食道截断术或者脾脏分流术的肝硬化患者，即使在术后肠外营养中使用常规氨基酸制剂（50g/d），而不是支链氨基酸配方制剂（40g/d），并未增加肝性脑病发生率。肝移植术后使用常规氨基酸或者支链氨基酸，也没有明显差别。 肝移植后，患者存在明显的氮流失和长达28d的负氮平衡状态，故有必要增加蛋白或者氨基酸供应，报道的供应量为每日1.0～1.5g/kg。检测术后尿氮排出量有助于评估个体氮质需求。 动物实验表明，使用中等量碳水化合物、脂肪（长链脂肪酸和鱼油）及氨基酸保持脑死亡肝脏供体的营养平衡，有助于提高移植器官的功能。目前还不明确静脉给予大剂量谷氨酰胺或精氨酸，在减少人类供体或者器官的缺血再灌注损伤方面的价值。 （五）水、电解质、维生素、微量元素 推荐：水、电解质、水溶性和脂溶性维生素、矿物质、微量元素必须从肠外营养开始时即每日给予（C）。 即使是Child A级肝硬化患者，其机体机构也发生了重大变化——蛋白流失、总体水分增加，因此虽然同时发生盐分潴留，却未必出现高血钠。另一方面，钾离子、镁离子、磷酸盐和其他细胞内电解质经常缺乏。一份早期研究认为，伴有腹水的肝硬化患者若采用肠外营养，其对利尿剂的敏感性低于采用经口营养的患者。 基于对照研究，微量营养素的使用尚无明确建议。给予微量营养素，除了能预防或者纠正特定的缺失状态，没有其他被证明的治疗作用。 给予锌离子和维生素A，可能通过改善味觉障碍间接地提高食物摄取和营养状态。已在酒精性和非酒精性肝病患者中发现锌离子和硒元素的缺乏，个案报道也认为，肝性脑病和锌缺乏有明显关联。但是，对照研究未能证明补充锌离子对肝性脑病有治疗作用。通过口服补锌纠正血浆锌离子水平，有助于增加尿量。 肝硬化患者，特别是酒精性肝硬化，普遍缺乏水溶性维生素（主要是B族维生素）；淤胆相关的脂肪泻、胆盐缺失和酒精性肝病可致脂溶性维生素缺乏。伴有骨质疏松的患者推荐补充钙剂及维生素D，但对于原发性胆汁性肝硬化者不会增加其骨密度；女性患者进行雌激素替代疗法会更加有效。 实际操作中，实验室诊断某种微量元素或维生素缺乏往往费时费力，因此在肠外营养的头两个星期推荐补充全面营养素。由于肝硬化患者普遍存在营养不良，发生“再进食综合征（refeeding syndrome）”的危险性较高，可能需要额外补充磷酸盐、钾离子和镁离子。 肝移植患者往往存在慢性稀释性低钠血症，应谨慎纠正，以避免脑桥脱髓鞘病变。使用环孢素或者他克莫司时应检测血镁水平，避免低镁血症。某些研究发现活体右半肝切除术后可能发生低磷酸盐血症。 三、急性肝衰竭 基本知识：由于肝细胞功能的大量缺失，急性肝衰竭的特点是严重的代谢紊乱和并发多器官功能衰竭。根据黄疸初起至发生肝性脑病的时间不同，ALF分为超急性（<8d）、急性（<29d）和亚急性（29～72d）三类，超急性肝衰竭的预后好于急性和亚急性肝衰竭。 虽然临床上可见显著的代谢紊乱如低血糖、高血氨、脑病等，目前也仅有少量动物实验数据和描述性生理学数据，缺乏临床试验依据，难以制定有效的代谢干预措施如营养疗法。 （一）应用肠外营养的指征和时机 推荐：正如其他严重疾病一样，无论急性肝衰竭患者的营养状态如何，若其在未来的5～7d内不可能恢复正常经口饮食时，就应给予人工营养。对那些不能经肠内营养获得足够支持的患者，肠外营养是有帮助的。 治疗急性肝衰竭时，稳定代谢系统和关键功能、处理脑水肿是最重要的，在这种环境下，营养疗法有2个目的：（1）保证足够的能量供应，特别是给予葡萄糖、脂肪、维生素和微量元素以稳定正常血糖水平；（2）通过分别供应足够蛋白质或氨基酸，以保证机体蛋白合成的最佳速率。 （二）能量摄入 推荐：急性肝衰竭患者静息能量消耗相对于健康人群升高了1.2～1.3倍；只要可能，应使用间接测热法测量个体能量需求（C）。 尽管已经广泛认同肝脏的能量消耗占整体能量消耗的25%，还是极少会有肝病医师测量或者计算急性肝衰竭患者的能量消耗。在欧洲33个肝病中心进行的调查显示，只有12.5%的中心会用间接测热法测量患者静息能量消耗，53%的中心则采用Harris-Benedict公式，1/3的中心没有记录患者的能量需求。 2组研究使用间接测热法的结果是，相对于健康对照，急性肝衰竭患者静息能量消耗分别上升了18%和30%；就能量消耗而言，急性肝衰竭患者和其他病因的重症患者无明显差异。 （三）营养素摄入 推荐：足够的葡萄糖供应每日2～3g/kg对于预防和治疗低血糖是必须的（C）；用木糖醇或山梨糖醇替换葡萄糖，对于急性肝衰竭患者无明确益处——事实上，在真正被利用之前，上述替代品必须经过肝脏代谢；临床实践中，葡萄糖和脂肪每日0.8～1.2g/kg可同时给予；在存在胰岛素抵抗时，脂肪代谢尤其有用；超急性肝衰竭患者，未必需要输入氨基酸；急性肝衰竭和亚急性肝衰竭患者，则应给予氨基酸（每日0.8～1.2g/kg，肠外营养）或者蛋白质（每日0.8～1.2g/kg，肠道营养），以支持蛋白合成代谢。 由于肝糖原异生能力损失、缺乏糖原和高胰岛素血症，低血糖是肝衰竭患者常见问题。作为低血糖标准疗法，输入葡萄糖的速率为每日1.5～2g/kg。在本世纪初进行的调查中，只有39%的中心将葡萄糖输入速率定为每日6～10g/kg、将血糖标准定为10mmol/L以下。与此同时，研究发现保持正常血糖水平有助于提高不同病因的重症患者生存率，当然也要极力避免低血糖。由于脑水肿在急性肝衰竭患者预后中扮演重要角色，严格的血糖控制尤为必要——缺血相关的神经元和神经胶质细胞损伤、白细胞功能下降、氧化应激都与高血糖有关。 肝细胞的主要能量生产过程是脂肪酸氧化和生酮作用，因此如果有足够供氧的情况下，提供足够的脂肪是有益的。然而必须了解，某些急性肝衰竭患者，特别是伴有微泡脂肪变性和线粒体功能障碍者，肝脏β氧化能力受损。这种情况下，外源性脂肪（甚至是来自于麻醉用丙泊酚的脂肪成分）将无法被代谢使用，甚至有害。不像脓毒症患者，急性肝衰竭患者内脏不摄入脂肪酸，而是释放游离脂肪酸。 目前没有系统资料提示急性肝衰竭患者中脂肪的营养角色，但外源性脂肪的耐受性良好。根据欧洲的调查，三分之二的中心给予急性肝衰竭患者以肠外脂肪，主要使用LCT/MCT混合乳剂。 急性肝衰竭患者血浆氨基酸水平升高3～4倍，氨基酸谱的特征是支链氨基酸下降，色氨酸、芳香族氨基酸和硫基氨基酸上升。最近的资料显示肝衰竭患者的内脏器官不摄入氨基酸，而健康人群或者脓毒症患者的内脏器官均摄入氨基酸。 为避免加重已存在的高血氨和高氨基酸血症、避免引发脑水肿和肝性脑病，以往的做法是不输入氨基酸溶液。最近的调查则提示大多数中心给予患者静脉氨基酸输注，某些医师给予标准氨基酸制剂，而多数医师采用富含支链氨基酸的制剂以纠正血浆氨基酸谱失衡。已知动脉血氨水平升高是肝衰竭患者预后不良的独立危险因素，可以谨慎地根据血氨水平调节氨基酸输入量。虽然从病理生理学角度看，支链氨基酸制剂有理论上的益处，但没有临床试验提示其相对于标准制剂有任何预后方面的改善。 应实时监测代谢状态，避免因为利用不足导致营养素输入过量、底物沉积。严格控制血糖水平（目标：5～8mmol/L）、乳酸水平（目标：<5.0mmol/L）、甘油三酯水平（目标：<3.0mmol/L）和血氨水平（目标：<100μmol/L）。 对乙酰氨基酚中毒导致的肝衰竭患者若伴有低磷酸盐血症，则其预后较好。但是严重的低磷酸盐血症可导致通气不足、神经系统和红细胞功能障碍。因此，应当监测血清磷酸盐水平并适时补充，以支持肝脏再生。

北京三〇二医院肝衰竭治疗研究中心　汤勃、王慧芬 欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）于2009年发布了肝病患者肠外营养指南，目的是提供基于证据的肝病肠外营养建议。指南选择了酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝纤维化（LC）和急性肝衰竭（ALF）作为代表性肝病进行详述。指南由跨学科专家组依据公认的标准和1985年以来的相关研究而起草，公布于ESPEN网站。有关建议的证据分级采用ABC三级：A级为多个随机临床试验或荟萃分析，B级为一个随机对照或非随机临床试验，C级为专家共识、病例观察或医疗标准。现将指南要点介绍如下。 Clin Nutr. 2009 Aug;28(4):436-44. Epub 2009 Jun 11. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: hepatology. Plauth M, Cabre E, Campillo B, Kondrup J, Marchesini G, Schutz T, Shenkin A, Wendon J; ESPEN. 指南首先给出了总体意见：肠外营养可改善营养不良的ASH患者营养状况和肝功能；肠外营养对于患有肝纤维化和严重肝性脑病的病人是安全的，并可改善其精神状态；围手术期（含肝移植）肠外营养是安全的，并可减少并发症；对于肠内营养不足或禁忌的急性肝衰竭患者，肠外营养也是安全的二线选择。 一、酒精性脂肪性肝炎 1、ASH患者应用肠外营养的指征和时机 推荐：对于中度或者重度营养不良ASH患者，经口或肠内营养方法不能满足需求，应立即开始肠外营养支持（A）；如果ASH患者能够经口或经肠道获取足够营养，但必须禁食12h以上的（包括夜间禁食），应当给予葡萄糖每日2～3g/kg静注；如果禁食超过72h，须给予全胃肠外营养支持（C）。 已有文献指出ASHⅢ度患者判断营养不良状态的预后价值。推荐使用简单的床旁方法如“客观整体评估法（SGA）”或者人体测量学以鉴别出存在风险的患者。 有7个临床试验采用常规氨基酸溶液研究了肠外营养对经口营养的补充作用。经口摄入热量范围是13～39kcal/kg；肠外途径给予每日35～130g氨基酸，提供200～3000kcal/d热量。所有研究结果均表明，患者死亡率没有变化（这可能是因为受试者中包括了病情一般的低风险患者）。如果仅仅用临床评价对肝性脑病进行分级的话，增加氮质摄入并没有不良作用。多数受试者营养状态在内脏蛋白（visceral proteins）指标方面有改善，肝功能（半乳糖清除、血清胆红素）亦有进步。 肝硬化患者经过一夜禁食，糖原储备即耗竭，代谢状态类似健康人群的持续饥饿状态。有研究表明肝硬化患者深夜进食少量碳水化合物有助于改善蛋白质代谢，因此推荐静脉给予此类禁食患者以葡萄糖，速率等同于内源性肝糖合成。 （二）能量摄入 推荐：临床实践中，可以安全地认为ASH患者的能量需求是基础代谢率的1.3倍（C）。 一项研究表明，ASH患者静息能量消耗的预测值和测量值之间的差别，与健康对照人群并无不同。然而，以24h尿肌酐排泄量评估的话，由于ASH患者的总肌肉量下降，使能量消耗相对上升。 使用Harris-Benedict公式计算肝硬化患者的基础代谢率，无腹水时应当以实际体重为准，有腹水时则通常以身高计算其理想体重（ideal weight）。不过，在一组10例肝硬化患者队列中，对4名患者全面测量的结果提示，计算能量消耗时不应当忽略腹水量。 （三）完全肠外营养时的营养素摄入 推荐：以葡萄糖作为患者碳水化合物来源，应占50%～60%的非蛋白质能量需求（C）；脂肪乳中n26非饱和脂肪酸的含量应低于传统纯大豆油乳剂，并占40%～50%的非蛋白质能量需求（C）；轻中度营养不良患者，氨基酸供应量为每日1.2g/kg；严重营养不良患者则为每日1.5g/kg（C）；水溶性和脂溶性维生素、矿物质、微量元素必须从肠外营养开始时即每日给予（C）； 上述推荐意见类似于肝硬化患者的肠外营养——实际上很多ASH患者已存在肝硬化。目前还没有关于ASH患者肠外营养剂数量、成分的系统评价试验。 与传统基于大豆油的长链甘油三酯乳剂（n26∶n23=8∶1）相比，由于加入了中链甘油三酯和/或橄榄油和/或鱼油，新型脂肪乳有着较低的n26不饱和脂肪酸，减少了对白细胞和免疫功能的抑制，也减少了模拟促炎调节因子的可能。 所有水溶性维生素，特别是硫胺素（维生素B1）、吡哆辛（维生素B6）、烟碱（维生素PP）和叶酸，以及脂溶性维生素应当按标准全胃肠外营养（TPN）剂量每日给予。为避免Wernicke's脑病的风险，在给予酗酒患者静注葡萄糖前，应先输入维生素B1。最近，有研究推荐给予大剂量维生素B1以预防Wernicke's脑病（250mg肌注，1/d，3～5d）或者治疗（500mg肌注，3次/d，2～3d）。黄疸患者往往由于胆汁淤积导致维生素K吸收不良，可能需要静脉给予维生素K以纠正。 微量元素应当按标准TPN剂量每日给予。推荐每日给予2次正常需求量的锌离子（2×5mg/d）。营养不良的ASH患者进展为“再进食综合征（refeeding syndrome）”的风险很高，故需要额外的磷酸盐、钾离子、镁离子以及水溶性维生素。 二、肝硬化 （一）肝硬化患者应用肠外营养的指征和时机 推荐：对于中度或者重度营养不良ASH患者，经口或肠内营养方法不能满足需求，应立即开始肠外营养支持（C）；如果肝硬化患者能够经口或经肠道获取足够营养，但必须禁食12h以上的（包括夜间禁食），应当给予葡萄糖每日2～3g/kg静注；如果禁食超过72h，须给予全胃肠外营养支持（C）；伴有咳嗽、吞咽反射受限的脑病患者，若无气道保护措施，应考虑肠外营养（C）；经口或肠内营养方法不能满足需求的术后肝硬化患者，应早期给予肠外营养（A）；肝移植后应尽早开始术后营养供给，首选肠内营养，肠外营养备选（C）；目前，还不能明确推荐静脉给予谷氨酰胺或精氨酸以减少供体或者器官的缺血再灌注损伤（C）。 已有很多描述性研究表明，蛋白质营养不良肝硬化患者的并发症发病率和死亡率都更高，且肝移植后的生存率也降低。 除了无家可归的酗酒者之外，营养不良的发生率、严重程度与肝病病因学无关，但确实与肝病程度成正相关。蛋白质营养不良的发生率在Child-Pugh A级患者中约占20%，而C级患者中则超过60%。经口摄入较少是死亡率升高的预测因素——多项关于肠道营养的研究表明，自发进食最少的肝硬化患者，其死亡率最高。目前尚缺乏对无ASH的肝硬化患者系统性肠外营养的临床试验。 简单床旁方法如SGA或者人体测量学即可鉴别营养不良状态，使用更复杂的计分系统并未表现出优势。 肝硬化患者经过一夜禁食，糖原储备即耗竭，代谢状态类似健康人群的持续饥饿状态。有研究表明肝硬化患者深夜进食少量碳水化合物有助于改善蛋白质代谢，因此推荐给予此类禁食患者静脉葡萄糖，速率等同于内源性肝糖合成。 由于嗜睡和意识运动障碍，轻微脑病（Ⅰ～Ⅱ度）患者的经口摄食也往往不足，故可能需要管饲以保证足够营养供应。伴有咳嗽、吞咽反射受限的严重脑病患者，若无气道保护措施，应考虑肠外营养。目前还没有研究系统对比肝性脑病患者中肠道营养和肠外营养的差别。 营养不良肝硬化患者在腹部手术之后的并发症发病率和死亡率升高。研究认为，相对于仅仅给予补液和电解质，给予内脏手术后的肝硬化患者以肠外营养有助于减少并发症。 同样，相对于仅仅给予补液和电解质，肝移植术后营养有助于缩短机械通气和ICU住院时间。一项直接对比肠外营养和早期肠道营养的研究表明，这两种策略均可有效保持患者营养状态；但移植后12h内即给予肠道营养者，其病毒感染率更低，氮质保持（nitrogen retention）较好。 目前还不明确静脉给予大剂量谷氨酰胺或精氨酸，在减少供体或者器官的缺血再灌注损伤方面的价值。 （二）能量摄入 推荐：临床实践中，可以安全地认为肝硬化患者的能量需求是基础代谢率的1.3倍（C）。 一般来说，静息能量消耗测量值和公式预测值（Harris-Benedict，Schofield等）基本一致；但是在肝硬化患者，有30%～35%患者的测量值高于预测值（代谢亢进），有18%患者的测量值低于预测值。如果可能，应采用间接测热法（indirect calorimetry）测量静息能量消耗值。研究提示，肝硬化患者代谢亢进与肝移植后不良结局和生存率降低有关，并随着机体改善而回归正常。诊断代谢亢进需要间接测热法，然而绝大多数临床医师都无法常规开展这种方法。对肝硬化患者的整体能量消耗测量值，大约为基础代谢率的130%。病情稳定肝硬化患者的膳食性产热和特定机体活动所产生的能量消耗，与健康人群无明显差异，但自发性的机体活动水平，肝硬化患者则明显低下。显然，能量需求增加，同时机体活动减少，反应了身体状态恶化。 使用Harris-Benedict公式计算肝硬化患者的基础代谢率，无腹水时应当以实际体重为准，有腹水时则通常以身高计算其理想体重（idealweight）。不过，在一组10例肝硬化患者队列中，对4例患者全面测量的结果提示，计算能量消耗时不应当忽略腹水量。 肝移植患者的能量需求与其他进行大型腹部手术患者基本一致。一般来说，非蛋白质能量供应达到1.3倍的静息能量消耗就足够了。一个纵向研究表明，术后代谢亢进状态在移植后第10d到达顶峰，大约为理论基础代谢率的124%；6～12个月之后，测量值和理论值之间就不存在差异了。 （三）营养素摄入——一般原则 推荐：如果肠外营养是唯一的营养来源，从一开始就应静脉给予大分子和小分子营养素（C）；以葡萄糖作为患者碳水化合物来源，应占50%～60%的非蛋白质能量需求（C）；应尽力避免肠外营养相关性高血糖（A）；如果发生高血糖，将葡萄糖输入量降低为每日2～3g/kg，并给予静脉胰岛素（C）；脂肪乳中n26非饱和脂肪酸的含量应低于传统纯大豆油乳剂，并占40%～50%的非蛋白质能量需求（C）； 即使是Child A级肝硬化患者，其氧化燃料的利用特点也表现为禁食状态下脂质氧化速率增加并经常发生胰岛素抵抗。胰岛素抵抗对骨骼肌代谢的影响如下：葡萄糖摄取减少，非氧化性葡萄糖加工如糖原合成亦下降，同时葡萄糖氧化和乳酸合成保持正常水平。15%～37%患者进展为显性糖尿病，预后不良。 无论何种病因，保持正常血糖水平均有助于提高重病患者的存活率；但同时应极力避免低血糖。 术后早期往往由于胰岛素抵抗导致的血糖波动，此时应减少葡萄糖输入以控制高血糖（更大剂量的胰岛素不能改善葡萄糖氧化）。免疫抑制剂他克莫司（tacrolimus）有致糖尿病的可能性，必要时应降低其剂量至3～8ng/ml的底限，同时亦不致引发排斥反应。 只有少数临床试验涉及静脉输入氧化燃料中碳水化合物和脂肪的最佳比例。肝硬化患者的脂质氧化和血浆清除能力基本正常。有两个试验采用葡萄糖与脂肪按卡路里40～50∶50～60进行配比。一项研究认为同时输入葡萄糖和脂肪，比单独给予葡萄糖更好。相对于纯大豆油乳剂，更低的n26非饱和脂肪酸含量（MCT/LCT乳剂）有助于改善肝移植患者网状内皮系统功能。与传统基于大豆油的长链甘油三酯乳剂（n26∶n23=8∶1）相比，由于加入了中链甘油三酯和/或橄榄油和或/鱼油，新型脂肪乳有着较低的n26不饱和脂肪酸，减少了对白细胞和免疫功能的抑制，也减少了模拟促炎调节因子的可能。 （四）营养素摄入——氨基酸 推荐：氨基酸供应量对于无营养不良的代偿性肝硬化患者应为每日1.2g/kg，对于伴有严重营养不良的失代偿性肝硬化患者则为每日1.5g/kg（A）；轻度肝性脑病患者（≤Ⅱ度）可以直接使用标准氨基酸制剂；重度肝性脑病患者（Ⅲ～Ⅳ度）则应使用含较多支链氨基酸和较低芳香族氨基酸、甲硫氨酸、色氨酸的制剂（A）。 代偿性肝硬化患者的肠外营养中，无需专门使用“肝病配方”的氨基酸制剂；各项研究中，伴有严重肝性脑病的肝硬化患者的氨基酸供应量从每日0.6～1.2g/kg不等，伴有或不伴有轻度肝性脑病的酒精性肝炎或者酒精性肝硬化患者的氨基酸供应量从每日0.5～1.6g/kg不等。有几项研究对蛋白质需求进行了详尽的系统研究，结果发现，相对于健康人群每日0.8g/kg的最低蛋白需求量，稳定肝硬化患者需要更多的蛋白质，推荐剂量为每日1.2g/kg。 伴有严重肝性脑病肝硬化患者的肠外营养中，应使用肝病配方氨基酸制剂，支链氨基酸比例较高（35%～45%），而色氨酸、芳香氨基酸和含硫基氨基酸比例较低，有助于纠正肝硬化氨基酸比例失衡。某些国家使用“昏迷配方”——仅含有支链氨基酸或者支链氨基酸外加若干可能改善肝性脑病的药物。但此类制剂组分不完整，仅可用于临时药物性纠正氨基酸失衡，而不能作为肠外营养的氮质来源部分。 有7个不同性质的临床试验对支链氨基酸治疗肝性脑病的作用进行了研究，结论相互矛盾。对这些研究进行荟萃分析发现，支链氨基酸制剂有助于改善意识状态，但没有明确提高生存率。肝硬化患者的更致命的严重并发症如感染、出血可导致肝性脑病恶化，故基于支链氨基酸的肠外营养不能改善短期生存率并不奇怪。另外一份综合了7个随机对照试验（397个急性肝性脑病患者）的系统分析表明，静脉给予支链氨基酸能够明显改善脑病进程，但不能降低死亡率。新近发现，由于血红蛋白中缺乏异亮氨酸，上消化道出血后肠道吸收血红蛋白可导致高血氨；单独给予异亮氨酸，即可纠正这种高血氨状态。虽然还没有市售异亮氨酸制剂，但某些特别的肝病配方里包括了高浓度的异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸。 进行肝切除术、食道截断术或者脾脏分流术的肝硬化患者，即使在术后肠外营养中使用常规氨基酸制剂（50g/d），而不是支链氨基酸配方制剂（40g/d），并未增加肝性脑病发生率。肝移植术后使用常规氨基酸或者支链氨基酸，也没有明显差别。 肝移植后，患者存在明显的氮流失和长达28d的负氮平衡状态，故有必要增加蛋白或者氨基酸供应，报道的供应量为每日1.0～1.5g/kg。检测术后尿氮排出量有助于评估个体氮质需求。 动物实验表明，使用中等量碳水化合物、脂肪（长链脂肪酸和鱼油）及氨基酸保持脑死亡肝脏供体的营养平衡，有助于提高移植器官的功能。目前还不明确静脉给予大剂量谷氨酰胺或精氨酸，在减少人类供体或者器官的缺血再灌注损伤方面的价值。 （五）水、电解质、维生素、微量元素 推荐：水、电解质、水溶性和脂溶性维生素、矿物质、微量元素必须从肠外营养开始时即每日给予（C）。 即使是Child A级肝硬化患者，其机体机构也发生了重大变化——蛋白流失、总体水分增加，因此虽然同时发生盐分潴留，却未必出现高血钠。另一方面，钾离子、镁离子、磷酸盐和其他细胞内电解质经常缺乏。一份早期研究认为，伴有腹水的肝硬化患者若采用肠外营养，其对利尿剂的敏感性低于采用经口营养的患者。 基于对照研究，微量营养素的使用尚无明确建议。给予微量营养素，除了能预防或者纠正特定的缺失状态，没有其他被证明的治疗作用。 给予锌离子和维生素A，可能通过改善味觉障碍间接地提高食物摄取和营养状态。已在酒精性和非酒精性肝病患者中发现锌离子和硒元素的缺乏，个案报道也认为，肝性脑病和锌缺乏有明显关联。但是，对照研究未能证明补充锌离子对肝性脑病有治疗作用。通过口服补锌纠正血浆锌离子水平，有助于增加尿量。 肝硬化患者，特别是酒精性肝硬化，普遍缺乏水溶性维生素（主要是B族维生素）；淤胆相关的脂肪泻、胆盐缺失和酒精性肝病可致脂溶性维生素缺乏。伴有骨质疏松的患者推荐补充钙剂及维生素D，但对于原发性胆汁性肝硬化者不会增加其骨密度；女性患者进行雌激素替代疗法会更加有效。 实际操作中，实验室诊断某种微量元素或维生素缺乏往往费时费力，因此在肠外营养的头两个星期推荐补充全面营养素。由于肝硬化患者普遍存在营养不良，发生“再进食综合征（refeeding syndrome）”的危险性较高，可能需要额外补充磷酸盐、钾离子和镁离子。 肝移植患者往往存在慢性稀释性低钠血症，应谨慎纠正，以避免脑桥脱髓鞘病变。使用环孢素或者他克莫司时应检测血镁水平，避免低镁血症。某些研究发现活体右半肝切除术后可能发生低磷酸盐血症。 三、急性肝衰竭 基本知识：由于肝细胞功能的大量缺失，急性肝衰竭的特点是严重的代谢紊乱和并发多器官功能衰竭。根据黄疸初起至发生肝性脑病的时间不同，ALF分为超急性（<8d）、急性（<29d）和亚急性（29～72d）三类，超急性肝衰竭的预后好于急性和亚急性肝衰竭。 虽然临床上可见显著的代谢紊乱如低血糖、高血氨、脑病等，目前也仅有少量动物实验数据和描述性生理学数据，缺乏临床试验依据，难以制定有效的代谢干预措施如营养疗法。 （一）应用肠外营养的指征和时机 推荐：正如其他严重疾病一样，无论急性肝衰竭患者的营养状态如何，若其在未来的5～7d内不可能恢复正常经口饮食时，就应给予人工营养。对那些不能经肠内营养获得足够支持的患者，肠外营养是有帮助的。 治疗急性肝衰竭时，稳定代谢系统和关键功能、处理脑水肿是最重要的，在这种环境下，营养疗法有2个目的：（1）保证足够的能量供应，特别是给予葡萄糖、脂肪、维生素和微量元素以稳定正常血糖水平；（2）通过分别供应足够蛋白质或氨基酸，以保证机体蛋白合成的最佳速率。 （二）能量摄入 推荐：急性肝衰竭患者静息能量消耗相对于健康人群升高了1.2～1.3倍；只要可能，应使用间接测热法测量个体能量需求（C）。 尽管已经广泛认同肝脏的能量消耗占整体能量消耗的25%，还是极少会有肝病医师测量或者计算急性肝衰竭患者的能量消耗。在欧洲33个肝病中心进行的调查显示，只有12.5%的中心会用间接测热法测量患者静息能量消耗，53%的中心则采用Harris-Benedict公式，1/3的中心没有记录患者的能量需求。 2组研究使用间接测热法的结果是，相对于健康对照，急性肝衰竭患者静息能量消耗分别上升了18%和30%；就能量消耗而言，急性肝衰竭患者和其他病因的重症患者无明显差异。 （三）营养素摄入 推荐：足够的葡萄糖供应每日2～3g/kg对于预防和治疗低血糖是必须的（C）；用木糖醇或山梨糖醇替换葡萄糖，对于急性肝衰竭患者无明确益处——事实上，在真正被利用之前，上述替代品必须经过肝脏代谢；临床实践中，葡萄糖和脂肪每日0.8～1.2g/kg可同时给予；在存在胰岛素抵抗时，脂肪代谢尤其有用；超急性肝衰竭患者，未必需要输入氨基酸；急性肝衰竭和亚急性肝衰竭患者，则应给予氨基酸（每日0.8～1.2g/kg，肠外营养）或者蛋白质（每日0.8～1.2g/kg，肠道营养），以支持蛋白合成代谢。 由于肝糖原异生能力损失、缺乏糖原和高胰岛素血症，低血糖是肝衰竭患者常见问题。作为低血糖标准疗法，输入葡萄糖的速率为每日1.5～2g/kg。在本世纪初进行的调查中，只有39%的中心将葡萄糖输入速率定为每日6～10g/kg、将血糖标准定为10mmol/L以下。与此同时，研究发现保持正常血糖水平有助于提高不同病因的重症患者生存率，当然也要极力避免低血糖。由于脑水肿在急性肝衰竭患者预后中扮演重要角色，严格的血糖控制尤为必要——缺血相关的神经元和神经胶质细胞损伤、白细胞功能下降、氧化应激都与高血糖有关。 肝细胞的主要能量生产过程是脂肪酸氧化和生酮作用，因此如果有足够供氧的情况下，提供足够的脂肪是有益的。然而必须了解，某些急性肝衰竭患者，特别是伴有微泡脂肪变性和线粒体功能障碍者，肝脏β氧化能力受损。这种情况下，外源性脂肪（甚至是来自于麻醉用丙泊酚的脂肪成分）将无法被代谢使用，甚至有害。不像脓毒症患者，急性肝衰竭患者内脏不摄入脂肪酸，而是释放游离脂肪酸。 目前没有系统资料提示急性肝衰竭患者中脂肪的营养角色，但外源性脂肪的耐受性良好。根据欧洲的调查，三分之二的中心给予急性肝衰竭患者以肠外脂肪，主要使用LCT/MCT混合乳剂。 急性肝衰竭患者血浆氨基酸水平升高3～4倍，氨基酸谱的特征是支链氨基酸下降，色氨酸、芳香族氨基酸和硫基氨基酸上升。最近的资料显示肝衰竭患者的内脏器官不摄入氨基酸，而健康人群或者脓毒症患者的内脏器官均摄入氨基酸。 为避免加重已存在的高血氨和高氨基酸血症、避免引发脑水肿和肝性脑病，以往的做法是不输入氨基酸溶液。最近的调查则提示大多数中心给予患者静脉氨基酸输注，某些医师给予标准氨基酸制剂，而多数医师采用富含支链氨基酸的制剂以纠正血浆氨基酸谱失衡。已知动脉血氨水平升高是肝衰竭患者预后不良的独立危险因素，可以谨慎地根据血氨水平调节氨基酸输入量。虽然从病理生理学角度看，支链氨基酸制剂有理论上的益处，但没有临床试验提示其相对于标准制剂有任何预后方面的改善。 应实时监测代谢状态，避免因为利用不足导致营养素输入过量、底物沉积。严格控制血糖水平（目标：5～8mmol/L）、乳酸水平（目标：<5.0mmol/L）、甘油三酯水平（目标：<3.0mmol/L）和血氨水平（目标：<100μmol/L）。 对乙酰氨基酚中毒导致的肝衰竭患者若伴有低磷酸盐血症，则其预后较好。但是严重的低磷酸盐血症可导致通气不足、神经系统和红细胞功能障碍。因此，应当监测血清磷酸盐水平并适时补充，以支持肝脏再生。

北京三〇二医院肝衰竭治疗研究中心　汤勃、王慧芬

欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）于2009年发布了肝病患者肠外营养指南，目的是提供基于证据的肝病肠外营养建议。指南选择了酒精性脂肪性肝炎（ASH）、肝纤维化（LC）和急性肝衰竭（ALF）作为代表性肝病进行详述。指南由跨学科专家组依据公认的标准和1985年以来的相关研究而起草，公布于ESPEN网站。有关建议的证据分级采用ABC三级：A级为多个随机临床试验或荟萃分析，B级为一个随机对照或非随机临床试验，C级为专家共识、病例观察或医疗标准。现将指南要点介绍如下。

Clin Nutr. 2009 Aug;28(4):436-44. Epub 2009 Jun 11.

ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: hepatology.

Plauth M, Cabre E, Campillo B, Kondrup J, Marchesini G, Schutz T, Shenkin A, Wendon J; ESPEN.

指南首先给出了总体意见：肠外营养可改善营养不良的ASH患者营养状况和肝功能；肠外营养对于患有肝纤维化和严重肝性脑病的病人是安全的，并可改善其精神状态；围手术期（含肝移植）肠外营养是安全的，并可减少并发症；对于肠内营养不足或禁忌的急性肝衰竭患者，肠外营养也是安全的二线选择。

一、酒精性脂肪性肝炎

1、ASH患者应用肠外营养的指征和时机

推荐：对于中度或者重度营养不良ASH患者，经口或肠内营养方法不能满足需求，应立即开始肠外营养支持（A）；如果ASH患者能够经口或经肠道获取足够营养，但必须禁食12h以上的（包括夜间禁食），应当给予葡萄糖每日2～3g/kg静注；如果禁食超过72h，须给予全胃肠外营养支持（C）。

已有文献指出ASHⅢ度患者判断营养不良状态的预后价值。推荐使用简单的床旁方法如“客观整体评估法（SGA）”或者人体测量学以鉴别出存在风险的患者。

有7个临床试验采用常规氨基酸溶液研究了肠外营养对经口营养的补充作用。经口摄入热量范围是13～39kcal/kg；肠外途径给予每日35～130g氨基酸，提供200～3000kcal/d热量。所有研究结果均表明，患者死亡率没有变化（这可能是因为受试者中包括了病情一般的低风险患者）。如果仅仅用临床评价对肝性脑病进行分级的话，增加氮质摄入并没有不良作用。多数受试者营养状态在内脏蛋白（visceral proteins）指标方面有改善，肝功能（半乳糖清除、血清胆红素）亦有进步。

肝硬化患者经过一夜禁食，糖原储备即耗竭，代谢状态类似健康人群的持续饥饿状态。有研究表明肝硬化患者深夜进食少量碳水化合物有助于改善蛋白质代谢，因此推荐静脉给予此类禁食患者以葡萄糖，速率等同于内源性肝糖合成。

（二）能量摄入

推荐：临床实践中，可以安全地认为ASH患者的能量需求是基础代谢率的1.3倍（C）。

一项研究表明，ASH患者静息能量消耗的预测值和测量值之间的差别，与健康对照人群并无不同。然而，以24h尿肌酐排泄量评估的话，由于ASH患者的总肌肉量下降，使能量消耗相对上升。

使用Harris-Benedict公式计算肝硬化患者的基础代谢率，无腹水时应当以实际体重为准，有腹水时则通常以身高计算其理想体重（ideal weight）。不过，在一组10例肝硬化患者队列中，对4名患者全面测量的结果提示，计算能量消耗时不应当忽略腹水量。

（三）完全肠外营养时的营养素摄入

推荐：以葡萄糖作为患者碳水化合物来源，应占50%～60%的非蛋白质能量需求（C）；脂肪乳中n26非饱和脂肪酸的含量应低于传统纯大豆油乳剂，并占40%～50%的非蛋白质能量需求（C）；轻中度营养不良患者，氨基酸供应量为每日1.2g/kg；严重营养不良患者则为每日1.5g/kg（C）；水溶性和脂溶性维生素、矿物质、微量元素必须从肠外营养开始时即每日给予（C）；

上述推荐意见类似于肝硬化患者的肠外营养——实际上很多ASH患者已存在肝硬化。目前还没有关于ASH患者肠外营养剂数量、成分的系统评价试验。

与传统基于大豆油的长链甘油三酯乳剂（n26∶n23=8∶1）相比，由于加入了中链甘油三酯和/或橄榄油和/或鱼油，新型脂肪乳有着较低的n26不饱和脂肪酸，减少了对白细胞和免疫功能的抑制，也减少了模拟促炎调节因子的可能。

所有水溶性维生素，特别是硫胺素（维生素B1）、吡哆辛（维生素B6）、烟碱（维生素PP）和叶酸，以及脂溶性维生素应当按标准全胃肠外营养（TPN）剂量每日给予。为避免Wernicke's脑病的风险，在给予酗酒患者静注葡萄糖前，应先输入维生素B1。最近，有研究推荐给予大剂量维生素B1以预防Wernicke's脑病（250mg肌注，1/d，3～5d）或者治疗（500mg肌注，3次/d，2～3d）。黄疸患者往往由于胆汁淤积导致维生素K吸收不良，可能需要静脉给予维生素K以纠正。

微量元素应当按标准TPN剂量每日给予。推荐每日给予2次正常需求量的锌离子（2×5mg/d）。营养不良的ASH患者进展为“再进食综合征（refeeding syndrome）”的风险很高，故需要额外的磷酸盐、钾离子、镁离子以及水溶性维生素。

二、肝硬化

（一）肝硬化患者应用肠外营养的指征和时机

推荐：对于中度或者重度营养不良ASH患者，经口或肠内营养方法不能满足需求，应立即开始肠外营养支持（C）；如果肝硬化患者能够经口或经肠道获取足够营养，但必须禁食12h以上的（包括夜间禁食），应当给予葡萄糖每日2～3g/kg静注；如果禁食超过72h，须给予全胃肠外营养支持（C）；伴有咳嗽、吞咽反射受限的脑病患者，若无气道保护措施，应考虑肠外营养（C）；经口或肠内营养方法不能满足需求的术后肝硬化患者，应早期给予肠外营养（A）；肝移植后应尽早开始术后营养供给，首选肠内营养，肠外营养备选（C）；目前，还不能明确推荐静脉给予谷氨酰胺或精氨酸以减少供体或者器官的缺血再灌注损伤（C）。

已有很多描述性研究表明，蛋白质营养不良肝硬化患者的并发症发病率和死亡率都更高，且肝移植后的生存率也降低。

除了无家可归的酗酒者之外，营养不良的发生率、严重程度与肝病病因学无关，但确实与肝病程度成正相关。蛋白质营养不良的发生率在Child-Pugh A级患者中约占20%，而C级患者中则超过60%。经口摄入较少是死亡率升高的预测因素——多项关于肠道营养的研究表明，自发进食最少的肝硬化患者，其死亡率最高。目前尚缺乏对无ASH的肝硬化患者系统性肠外营养的临床试验。

简单床旁方法如SGA或者人体测量学即可鉴别营养不良状态，使用更复杂的计分系统并未表现出优势。

肝硬化患者经过一夜禁食，糖原储备即耗竭，代谢状态类似健康人群的持续饥饿状态。有研究表明肝硬化患者深夜进食少量碳水化合物有助于改善蛋白质代谢，因此推荐给予此类禁食患者静脉葡萄糖，速率等同于内源性肝糖合成。

由于嗜睡和意识运动障碍，轻微脑病（Ⅰ～Ⅱ度）患者的经口摄食也往往不足，故可能需要管饲以保证足够营养供应。伴有咳嗽、吞咽反射受限的严重脑病患者，若无气道保护措施，应考虑肠外营养。目前还没有研究系统对比肝性脑病患者中肠道营养和肠外营养的差别。

营养不良肝硬化患者在腹部手术之后的并发症发病率和死亡率升高。研究认为，相对于仅仅给予补液和电解质，给予内脏手术后的肝硬化患者以肠外营养有助于减少并发症。

同样，相对于仅仅给予补液和电解质，肝移植术后营养有助于缩短机械通气和ICU住院时间。一项直接对比肠外营养和早期肠道营养的研究表明，这两种策略均可有效保持患者营养状态；但移植后12h内即给予肠道营养者，其病毒感染率更低，氮质保持（nitrogen retention）较好。

目前还不明确静脉给予大剂量谷氨酰胺或精氨酸，在减少供体或者器官的缺血再灌注损伤方面的价值。

（二）能量摄入

推荐：临床实践中，可以安全地认为肝硬化患者的能量需求是基础代谢率的1.3倍（C）。

一般来说，静息能量消耗测量值和公式预测值（Harris-Benedict，Schofield等）基本一致；但是在肝硬化患者，有30%～35%患者的测量值高于预测值（代谢亢进），有18%患者的测量值低于预测值。如果可能，应采用间接测热法（indirect calorimetry）测量静息能量消耗值。研究提示，肝硬化患者代谢亢进与肝移植后不良结局和生存率降低有关，并随着机体改善而回归正常。诊断代谢亢进需要间接测热法，然而绝大多数临床医师都无法常规开展这种方法。对肝硬化患者的整体能量消耗测量值，大约为基础代谢率的130%。病情稳定肝硬化患者的膳食性产热和特定机体活动所产生的能量消耗，与健康人群无明显差异，但自发性的机体活动水平，肝硬化患者则明显低下。显然，能量需求增加，同时机体活动减少，反应了身体状态恶化。

使用Harris-Benedict公式计算肝硬化患者的基础代谢率，无腹水时应当以实际体重为准，有腹水时则通常以身高计算其理想体重（idealweight）。不过，在一组10例肝硬化患者队列中，对4例患者全面测量的结果提示，计算能量消耗时不应当忽略腹水量。

肝移植患者的能量需求与其他进行大型腹部手术患者基本一致。一般来说，非蛋白质能量供应达到1.3倍的静息能量消耗就足够了。一个纵向研究表明，术后代谢亢进状态在移植后第10d到达顶峰，大约为理论基础代谢率的124%；6～12个月之后，测量值和理论值之间就不存在差异了。

（三）营养素摄入——一般原则

推荐：如果肠外营养是唯一的营养来源，从一开始就应静脉给予大分子和小分子营养素（C）；以葡萄糖作为患者碳水化合物来源，应占50%～60%的非蛋白质能量需求（C）；应尽力避免肠外营养相关性高血糖（A）；如果发生高血糖，将葡萄糖输入量降低为每日2～3g/kg，并给予静脉胰岛素（C）；脂肪乳中n26非饱和脂肪酸的含量应低于传统纯大豆油乳剂，并占40%～50%的非蛋白质能量需求（C）；

即使是Child A级肝硬化患者，其氧化燃料的利用特点也表现为禁食状态下脂质氧化速率增加并经常发生胰岛素抵抗。胰岛素抵抗对骨骼肌代谢的影响如下：葡萄糖摄取减少，非氧化性葡萄糖加工如糖原合成亦下降，同时葡萄糖氧化和乳酸合成保持正常水平。15%～37%患者进展为显性糖尿病，预后不良。

无论何种病因，保持正常血糖水平均有助于提高重病患者的存活率；但同时应极力避免低血糖。

术后早期往往由于胰岛素抵抗导致的血糖波动，此时应减少葡萄糖输入以控制高血糖（更大剂量的胰岛素不能改善葡萄糖氧化）。免疫抑制剂他克莫司（tacrolimus）有致糖尿病的可能性，必要时应降低其剂量至3～8ng/ml的底限，同时亦不致引发排斥反应。

只有少数临床试验涉及静脉输入氧化燃料中碳水化合物和脂肪的最佳比例。肝硬化患者的脂质氧化和血浆清除能力基本正常。有两个试验采用葡萄糖与脂肪按卡路里40～50∶50～60进行配比。一项研究认为同时输入葡萄糖和脂肪，比单独给予葡萄糖更好。相对于纯大豆油乳剂，更低的n26非饱和脂肪酸含量（MCT/LCT乳剂）有助于改善肝移植患者网状内皮系统功能。与传统基于大豆油的长链甘油三酯乳剂（n26∶n23=8∶1）相比，由于加入了中链甘油三酯和/或橄榄油和或/鱼油，新型脂肪乳有着较低的n26不饱和脂肪酸，减少了对白细胞和免疫功能的抑制，也减少了模拟促炎调节因子的可能。

（四）营养素摄入——氨基酸

推荐：氨基酸供应量对于无营养不良的代偿性肝硬化患者应为每日1.2g/kg，对于伴有严重营养不良的失代偿性肝硬化患者则为每日1.5g/kg（A）；轻度肝性脑病患者（≤Ⅱ度）可以直接使用标准氨基酸制剂；重度肝性脑病患者（Ⅲ～Ⅳ度）则应使用含较多支链氨基酸和较低芳香族氨基酸、甲硫氨酸、色氨酸的制剂（A）。

代偿性肝硬化患者的肠外营养中，无需专门使用“肝病配方”的氨基酸制剂；各项研究中，伴有严重肝性脑病的肝硬化患者的氨基酸供应量从每日0.6～1.2g/kg不等，伴有或不伴有轻度肝性脑病的酒精性肝炎或者酒精性肝硬化患者的氨基酸供应量从每日0.5～1.6g/kg不等。有几项研究对蛋白质需求进行了详尽的系统研究，结果发现，相对于健康人群每日0.8g/kg的最低蛋白需求量，稳定肝硬化患者需要更多的蛋白质，推荐剂量为每日1.2g/kg。

伴有严重肝性脑病肝硬化患者的肠外营养中，应使用肝病配方氨基酸制剂，支链氨基酸比例较高（35%～45%），而色氨酸、芳香氨基酸和含硫基氨基酸比例较低，有助于纠正肝硬化氨基酸比例失衡。某些国家使用“昏迷配方”——仅含有支链氨基酸或者支链氨基酸外加若干可能改善肝性脑病的药物。但此类制剂组分不完整，仅可用于临时药物性纠正氨基酸失衡，而不能作为肠外营养的氮质来源部分。

有7个不同性质的临床试验对支链氨基酸治疗肝性脑病的作用进行了研究，结论相互矛盾。对这些研究进行荟萃分析发现，支链氨基酸制剂有助于改善意识状态，但没有明确提高生存率。肝硬化患者的更致命的严重并发症如感染、出血可导致肝性脑病恶化，故基于支链氨基酸的肠外营养不能改善短期生存率并不奇怪。另外一份综合了7个随机对照试验（397个急性肝性脑病患者）的系统分析表明，静脉给予支链氨基酸能够明显改善脑病进程，但不能降低死亡率。新近发现，由于血红蛋白中缺乏异亮氨酸，上消化道出血后肠道吸收血红蛋白可导致高血氨；单独给予异亮氨酸，即可纠正这种高血氨状态。虽然还没有市售异亮氨酸制剂，但某些特别的肝病配方里包括了高浓度的异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸。

进行肝切除术、食道截断术或者脾脏分流术的肝硬化患者，即使在术后肠外营养中使用常规氨基酸制剂（50g/d），而不是支链氨基酸配方制剂（40g/d），并未增加肝性脑病发生率。肝移植术后使用常规氨基酸或者支链氨基酸，也没有明显差别。

肝移植后，患者存在明显的氮流失和长达28d的负氮平衡状态，故有必要增加蛋白或者氨基酸供应，报道的供应量为每日1.0～1.5g/kg。检测术后尿氮排出量有助于评估个体氮质需求。

动物实验表明，使用中等量碳水化合物、脂肪（长链脂肪酸和鱼油）及氨基酸保持脑死亡肝脏供体的营养平衡，有助于提高移植器官的功能。目前还不明确静脉给予大剂量谷氨酰胺或精氨酸，在减少人类供体或者器官的缺血再灌注损伤方面的价值。

（五）水、电解质、维生素、微量元素

推荐：水、电解质、水溶性和脂溶性维生素、矿物质、微量元素必须从肠外营养开始时即每日给予（C）。

即使是Child A级肝硬化患者，其机体机构也发生了重大变化——蛋白流失、总体水分增加，因此虽然同时发生盐分潴留，却未必出现高血钠。另一方面，钾离子、镁离子、磷酸盐和其他细胞内电解质经常缺乏。一份早期研究认为，伴有腹水的肝硬化患者若采用肠外营养，其对利尿剂的敏感性低于采用经口营养的患者。

基于对照研究，微量营养素的使用尚无明确建议。给予微量营养素，除了能预防或者纠正特定的缺失状态，没有其他被证明的治疗作用。

给予锌离子和维生素A，可能通过改善味觉障碍间接地提高食物摄取和营养状态。已在酒精性和非酒精性肝病患者中发现锌离子和硒元素的缺乏，个案报道也认为，肝性脑病和锌缺乏有明显关联。但是，对照研究未能证明补充锌离子对肝性脑病有治疗作用。通过口服补锌纠正血浆锌离子水平，有助于增加尿量。

肝硬化患者，特别是酒精性肝硬化，普遍缺乏水溶性维生素（主要是B族维生素）；淤胆相关的脂肪泻、胆盐缺失和酒精性肝病可致脂溶性维生素缺乏。伴有骨质疏松的患者推荐补充钙剂及维生素D，但对于原发性胆汁性肝硬化者不会增加其骨密度；女性患者进行雌激素替代疗法会更加有效。

实际操作中，实验室诊断某种微量元素或维生素缺乏往往费时费力，因此在肠外营养的头两个星期推荐补充全面营养素。由于肝硬化患者普遍存在营养不良，发生“再进食综合征（refeeding syndrome）”的危险性较高，可能需要额外补充磷酸盐、钾离子和镁离子。

肝移植患者往往存在慢性稀释性低钠血症，应谨慎纠正，以避免脑桥脱髓鞘病变。使用环孢素或者他克莫司时应检测血镁水平，避免低镁血症。某些研究发现活体右半肝切除术后可能发生低磷酸盐血症。

三、急性肝衰竭

基本知识：由于肝细胞功能的大量缺失，急性肝衰竭的特点是严重的代谢紊乱和并发多器官功能衰竭。根据黄疸初起至发生肝性脑病的时间不同，ALF分为超急性（<8d）、急性（<29d）和亚急性（29～72d）三类，超急性肝衰竭的预后好于急性和亚急性肝衰竭。

虽然临床上可见显著的代谢紊乱如低血糖、高血氨、脑病等，目前也仅有少量动物实验数据和描述性生理学数据，缺乏临床试验依据，难以制定有效的代谢干预措施如营养疗法。

（一）应用肠外营养的指征和时机

推荐：正如其他严重疾病一样，无论急性肝衰竭患者的营养状态如何，若其在未来的5～7d内不可能恢复正常经口饮食时，就应给予人工营养。对那些不能经肠内营养获得足够支持的患者，肠外营养是有帮助的。

治疗急性肝衰竭时，稳定代谢系统和关键功能、处理脑水肿是最重要的，在这种环境下，营养疗法有2个目的：（1）保证足够的能量供应，特别是给予葡萄糖、脂肪、维生素和微量元素以稳定正常血糖水平；（2）通过分别供应足够蛋白质或氨基酸，以保证机体蛋白合成的最佳速率。

（二）能量摄入

推荐：急性肝衰竭患者静息能量消耗相对于健康人群升高了1.2～1.3倍；只要可能，应使用间接测热法测量个体能量需求（C）。

尽管已经广泛认同肝脏的能量消耗占整体能量消耗的25%，还是极少会有肝病医师测量或者计算急性肝衰竭患者的能量消耗。在欧洲33个肝病中心进行的调查显示，只有12.5%的中心会用间接测热法测量患者静息能量消耗，53%的中心则采用Harris-Benedict公式，1/3的中心没有记录患者的能量需求。

2组研究使用间接测热法的结果是，相对于健康对照，急性肝衰竭患者静息能量消耗分别上升了18%和30%；就能量消耗而言，急性肝衰竭患者和其他病因的重症患者无明显差异。

（三）营养素摄入

推荐：足够的葡萄糖供应每日2～3g/kg对于预防和治疗低血糖是必须的（C）；用木糖醇或山梨糖醇替换葡萄糖，对于急性肝衰竭患者无明确益处——事实上，在真正被利用之前，上述替代品必须经过肝脏代谢；临床实践中，葡萄糖和脂肪每日0.8～1.2g/kg可同时给予；在存在胰岛素抵抗时，脂肪代谢尤其有用；超急性肝衰竭患者，未必需要输入氨基酸；急性肝衰竭和亚急性肝衰竭患者，则应给予氨基酸（每日0.8～1.2g/kg，肠外营养）或者蛋白质（每日0.8～1.2g/kg，肠道营养），以支持蛋白合成代谢。

由于肝糖原异生能力损失、缺乏糖原和高胰岛素血症，低血糖是肝衰竭患者常见问题。作为低血糖标准疗法，输入葡萄糖的速率为每日1.5～2g/kg。在本世纪初进行的调查中，只有39%的中心将葡萄糖输入速率定为每日6～10g/kg、将血糖标准定为10mmol/L以下。与此同时，研究发现保持正常血糖水平有助于提高不同病因的重症患者生存率，当然也要极力避免低血糖。由于脑水肿在急性肝衰竭患者预后中扮演重要角色，严格的血糖控制尤为必要——缺血相关的神经元和神经胶质细胞损伤、白细胞功能下降、氧化应激都与高血糖有关。

肝细胞的主要能量生产过程是脂肪酸氧化和生酮作用，因此如果有足够供氧的情况下，提供足够的脂肪是有益的。然而必须了解，某些急性肝衰竭患者，特别是伴有微泡脂肪变性和线粒体功能障碍者，肝脏β氧化能力受损。这种情况下，外源性脂肪（甚至是来自于麻醉用丙泊酚的脂肪成分）将无法被代谢使用，甚至有害。不像脓毒症患者，急性肝衰竭患者内脏不摄入脂肪酸，而是释放游离脂肪酸。

目前没有系统资料提示急性肝衰竭患者中脂肪的营养角色，但外源性脂肪的耐受性良好。根据欧洲的调查，三分之二的中心给予急性肝衰竭患者以肠外脂肪，主要使用LCT/MCT混合乳剂。

急性肝衰竭患者血浆氨基酸水平升高3～4倍，氨基酸谱的特征是支链氨基酸下降，色氨酸、芳香族氨基酸和硫基氨基酸上升。最近的资料显示肝衰竭患者的内脏器官不摄入氨基酸，而健康人群或者脓毒症患者的内脏器官均摄入氨基酸。

为避免加重已存在的高血氨和高氨基酸血症、避免引发脑水肿和肝性脑病，以往的做法是不输入氨基酸溶液。最近的调查则提示大多数中心给予患者静脉氨基酸输注，某些医师给予标准氨基酸制剂，而多数医师采用富含支链氨基酸的制剂以纠正血浆氨基酸谱失衡。已知动脉血氨水平升高是肝衰竭患者预后不良的独立危险因素，可以谨慎地根据血氨水平调节氨基酸输入量。虽然从病理生理学角度看，支链氨基酸制剂有理论上的益处，但没有临床试验提示其相对于标准制剂有任何预后方面的改善。

应实时监测代谢状态，避免因为利用不足导致营养素输入过量、底物沉积。严格控制血糖水平（目标：5～8mmol/L）、乳酸水平（目标：<5.0mmol/L）、甘油三酯水平（目标：<3.0mmol/L）和血氨水平（目标：<100μmol/L）。

对乙酰氨基酚中毒导致的肝衰竭患者若伴有低磷酸盐血症，则其预后较好。但是严重的低磷酸盐血症可导致通气不足、神经系统和红细胞功能障碍。因此，应当监测血清磷酸盐水平并适时补充，以支持肝脏再生。  

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