摘要：肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤，发病率占我国恶性肿瘤的第4位，死亡率占第2位。营养不良贯穿肝癌患者的整个病程，发生率高达80%，肝癌患者经历肌肉蛋白质消耗和支链氨基酸氧化减少，营养不良以蛋白质⁃能量营养不良多见。肝癌患者在入院时应进行常规的营养诊断（营养筛查、营养评估及综合评定），并遵循五阶梯治疗原则进行营养干预。
稳定期肝癌患者每日能量供给30～35 kcal/kg，每日蛋白质供给1.2～1.5 g/kg，对于肝性脑病患者，酌情减少蛋白质摄入和合理选择蛋白质来源。存在代谢紊乱、多器官功能不全的肝癌患者，需行多学科联合治疗，并坚持全程营养管理。因肝癌患者接受肝切除、肝移植及介入治疗后存在不同的营养问题，同时肝癌患者常并发肝硬化、肝性脑病、肌肉减少症及肌少症性肥胖等，不同疾病状态下个体化营养治疗对于肝癌患者的生活质量和预后均具有积极作用。因此，本文总结了肝癌患者不同疾病状态时的营养治疗，以期改善肝癌患者的预后。
 肝癌是常见的消化系统恶性肿瘤，全球肿瘤流行统计数据（global cancer，GLOBOCAN）显示，全球肝癌的新发病例数达到84.1万人，居恶性肿瘤的第６位，死亡78.2万人，居恶性肿瘤的第４位[1]。在我国，肝癌是发病率居第4位，是死亡率居第2位的恶性肿瘤[2]。目前研究认为，肝癌的发生与遗传因素（家族聚集）、肝硬化、病毒性肝炎、接触黄曲霉毒素、代谢性疾病（肥胖和糖尿病）及不良生活习惯，如长期吸烟、饮酒等相关。在我国，原发性肝癌的发病因素主要与乙型或丙型肝炎病毒的慢性感染所致肝硬化有关。肝癌起病隐匿、发展迅速、恶性程度高，多数患者确诊时已是中晚期，尽管全球肝癌患者生存率较前均有所改善，但其诊断后生存期常小于6个月，生存5年以上者仅为5%～9%[3]。肝癌患者的营养状况与其疾病的发生发展、预后及抗肿瘤治疗效果密切相关，本文总结了肝癌患者不同疾病状态时的营养治疗，以改善肝癌患者的预后。营养不良贯穿肝癌患者的整个病程，其发生率高达 80% [4]。肝癌患者经历肌肉蛋白质消耗和支链氨基酸 (branched⁃chain amino acid，BCAA)氧化减少，营养不良以蛋白质⁃能量营养不良多见，表现为消瘦、体重下降及肌肉减少等，随着疾病进展,可出现以厌食和组织消耗为主特征的进行性营养状况恶化，即癌性恶液质[5，6]。肝癌患者营养不良的原因有：①肝脏能量消耗占静息能量消耗的21%，肿瘤又进一步加重了患者的静息能量消耗。肝脏作为人体重要的物质代谢器官，参与许多复杂的生化过程，是大多数营养物质代谢的靶器官。当肝细胞受损时，机体糖、蛋白质、脂肪及激素等代谢受到影响，营养代谢平衡被打破,导致患者分解代谢强于合成代谢[7]。②食欲下降、腹胀、腹泻等导致患者食物摄入量减少，门脉高压引起消化道淤血水肿、胃肠蠕动减慢，消化吸收能力降低。③肿瘤加重患者的精神压力，导致厌食、早饱、味觉异常及焦虑等。④抗肿瘤治疗如手术治疗、放疗及化疗引起的消化道溃疡、疼痛等不良反应，均能加重肝癌患者营养不良。⑤微炎症状态也是引起营养不良的原因之一。因此，摄入能量及营养素减少而消耗增加，导致患者营养不良的发生。越来越多的循证医学证据表明，短期营养不良可增加患者疾病相关并发症、术后病死率，降低抗肿瘤治疗的反应性及耐受性，延长住院时间，并缩短再入院时间等，长期严重影响患者生活质量和活动能力，缩短患者生存时间[8,9]。营养治疗是肝癌患者临床治疗中的一个重要内容，是一线治疗。
1.1营养风险筛查（一级诊断） 营养不良诊断的第一步是营养风险筛查。欧洲临床营养与代谢学会（EuropeanSociety for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）[10]和中华医学会肠外肠内营养学分会（Chinese Society of Parenteral and Enteral Nutrition，CSPEN）[11]推荐采用营养风险筛查2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）筛查成年患者是否存在营养风险。当NRS 2002≥3分说明患者存在营养风险，需要进行营养评估；对于肿瘤患者即使NRS 2002<3分，也建议进行营养评估。
1.2 营养评估（二级诊断） 建议采用美国营养师协会和中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会推荐用于肿瘤患者营养状况评估的患者主观整体评估量表（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）在肝癌患者入院48 h内对其进行营养评估[12]。营养评估包括患者自评（体重、进食情况、症状和身体活动情况）和医务人员评估（疾病、应激状态、体格检查）。PG-SGA评分越高，营养不良程度越重。营养评分标准和营养治疗，见表1。1.3综合评定（三级诊断） 对营养评估阳性的肝癌患者，在患者入院的72 h内应进行营养的综合评定，目的是为了发现患者是否存在肌肉减少症、炎症、代谢紊乱及器官功能不全等。但出于卫生经济学的考虑，也可仅对重度营养不良的患者进行综合评定。综合评定有四个方面：①病史采集尤其要重视膳食调查；②体格、体能的检测，体质指数 (body mass index，BMI)、上臂围、6 m步行试验等；③实验室检查，血液学基础指标、激素水平及炎症反应等；④器械检查可采用人体成分分析仪、代谢车、双能X线、磁共振成像及计算机断层扫描等。2.1 五阶梯治疗原则 所有肝癌患者的营养治疗均要遵循五阶梯治疗原则，即首选营养教育，然后依次向上晋级选择口服营养补充（oral nutritional supplements，ONS）完全肠内营养（total enteral nutrition，TEN）、部分肠内营养（partial enteral nutrition，PEN）及部分肠外营养(partial parenteral nutrition，PPN)，最后为全肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）。当下一阶梯不能满足60%目标能量需求3～5 d时，应该选择上一阶梯[13]。营养不良者计算能量时按实际体重，重度营养不良时起始能量为10～15 kcal/(kg·d)，要注意避免再喂养综合征。稳定期肝癌患者能量摄入可参考欧洲肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）慢性肝病营养临床实践指南建议非肥胖者（BMI<30 kg/m2）能量摄入≥35 kcal/(kg·d（) 纠正液体潴留后的实际体重）[14]。为维持氮平衡，蛋白质摄入建议1.2～1.5 g/(kg·d（) 实际体重）。 2.2 肝癌肝切除围手术期的营养治疗 实施肝切除术者，如果合并肝硬化、门脉高压等，因术后缺血⁃再灌注、失血、肝组织丢失等损伤，导致能量和血浆蛋白大量消耗，合理的营养治疗不仅对肝切除围手术期患者肝功能起到保护作用[15,16]，还能减少围手术期的创伤应激。有重度营养不良的肝癌患者，术前应先纠正营养不良，以降低手术风险，术前应行营养干预7～14 d[17,18]。有研究比较了术前肠内营养对肝细胞癌肝切除患者的影响，结果显示术前给予肠内营养通过促进肝细胞癌肝切除患者术后胃肠功能恢复，缩短住院时间及减少术后外源性白蛋白输注等改善患者短期预后[19]。推荐肝癌患者在围手术期践行加速康复外科理念[20]，麻醉前2 h禁水,麻醉前6 h禁食，以避免患者过早进入分解代谢状态。若无特殊情况，肝切除术后当天即可饮水，术后12 h可进流质饮食。随机对照试验显示ONS可改善肝癌患者术后营养状态，促进患者肠道功能恢复（肠鸣音恢复），缩短住院时间，加快术后康复[21,22]。随机对照临床试验发现添加富含蛋白质和中链甘油三酯的肠内营养混悬液（total protein-medium chain triglycerides，TP-MCT）可改善原发性肝癌肝切除术后患者的术后恢复情况，显著缩短首次排气时间和首次排便时间[23]。肝癌患者术后每天ONS 能量供给应达400～600 kcal，能明显改善患者生存期和肝功能，降低术后并发症发生率[24]。
2.3 肝癌肝移植术后的营养治疗 肝癌肝移植术后患者营养治疗主要集中在营养治疗启动时间和营养路径的选择两个方面。肝移植术后患者氮丢失和长时间负氮平衡，有研究显示肝移植术后给予肠外营养或早期肠内营养治疗（术后12 h），这两种治疗策略在维持患者营养状态方面均有效，但进一步分析发现肠内营养治疗不仅节约住院费用，还降低术后并发症，同时还能更好地预防感染和减少氮丢失[25,26]。建议肝移植患者术后48 h内低能量摄入[推荐18 kcal/(kg·d)][27]，蛋白质推荐摄入量为1.0～1.5 g/(kg·d)。急性期过后能量推荐摄入量为35 kcal/(kg·d)，蛋白质推荐摄入量为1.5 g/(kg·d)[14]；对于肥胖患者能量推荐摄入量为25 kcal/(kg·d)，蛋白质推荐摄入量为2.0 g/(kg·d)[28]。肌肉减少症和肌少症性肥胖是肝移植患者存在的营养问题，严重影响患者生活质量，现阶段相关研究较少，还有待进一步深入研究。充足的蛋白供给可改善营养不良和肌肉减少症，改善移植效果[29]。肠外营养使用平衡型氨基酸或BCAA的效果暂未发现差异，值得注意的是若肝脏切除2/3及以上者建议选用BCAA。脂肪乳的使用建议优先考虑中-长链脂肪乳或ω-3脂肪酸。术后还应该关注微量营养素的紊乱如稀释性低钠血症及药物（环孢素或他克莫司）治疗后引发的低镁血症，同时还应注意维生素A和维生素D的补充[14]。需注意无论是肠外营养还是肠内营养治疗，实施时均应重视血糖的管理。2.4 肝癌肝动脉经导管动脉化疗栓塞术后营养治疗 肝癌肝动脉经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或TCAE联合局部射消融(local radiofrequency ablation，RFA)治疗后的营养治疗：TACE是中晚期肝癌不能外科手术者常用的介入治疗手段，TACE阻断肝脏肿瘤营养、促进坏死的同时阻断肝脏自身的营养供给、降低肝脏的血液循环，可导致肝功能受损，这种肝功能损害大多数是可逆的。有研究观察了 TACE 术治疗后肝功能变化，发现术后7 d相较于术后3 d 的肝功能中的谷草转氨酶、谷丙转氨酶降低，凝血酶原时间缩短，血清白蛋白有所上升[30]。TACE术后除肝功能损害外，还会影响机体营养的吸收与代谢，如腹痛、发热、恶心、呕吐及食欲减退等影响患者进食，此时若患者得不到及时的营养干预可能会进一步加重营养不良。国内有研究发现，肠内营养治疗可促进原发性肝癌TACE 术后肝功能、凝血功能及肠屏障功能恢复并增强患者自身免疫力[31]，还可减少治疗后并发症，肠内营养治疗是影响TACE后原发性肝癌患者预后的独立危险因素[32]。研究发现夜间加餐或摄入富含BCAA营养制剂，长期应用可促进肝癌射频消融治疗或 TACE 治疗后患者肝功能恢复[33,34]。但也有研究显示，口服BCAA补充剂不能降低肝癌TACE术后的死亡率和改善肝脏合成功能，故BCAA对TACE术后疗效还有待进一步研究。
2.5 肝癌伴肝硬化的营养治疗 推荐合并有肝硬化的肝癌患者能量摄入不低于35～40 kcal/(kg·d)，蛋白质摄入量为1.2～1.5 g/(kg·d)。由于肝硬化患者血浆中BCAA水平降低，BCAA在肝性脑病、肌肉减少症的发生和肝细胞再生受损中起着重要作用，建议肝硬化患者经口饮食蛋白质摄入不足时可口服补充BCAA[14]。发生急性消化道出血的肝硬化患者，在出血后的2～3 d内应停止肠内营养治疗，因肠内营养增加内脏血流量，进而可能增加门静脉压力和静脉曲张再出血的风险。需要注意的是对于口服营养补充不能满足营养需要者，需加用肠内营养，EASL慢性肝病营养临床实践中指出，鼻胃/肠管不是食管静脉曲张非出血患者的禁忌，但应避免经皮内镜下胃造口术，因为有出血的风险[14]。随机对照试验显示，ω-3脂肪酸的肠外营养治疗可改善肝硬化肝癌患者术后恢复[35]。2.6 肝癌伴肝性脑病的营养治疗 目前国内外关于肝性脑病患者是否需要严格限制蛋白质摄入尚存在一定争议。2019年我国《终末期肝病临床营养指南》建议轻微肝性脑病患者可不减少蛋白质摄入量，严重肝性脑病患者需酌情减少或短暂限制蛋白质摄入，同时根据患者耐受情况逐渐增加蛋白质摄入直至目标量[36]。2020年国际肝性脑病和氮代谢学会共识建议肝性脑病患者应避免限制蛋白质摄入[37]。合理选择饮食中蛋白质的来源，如富含BCAA的植物蛋白质（如大豆及其制品），在一定程度上可降低肝性脑病发生风险，肝性脑病患者从植物和乳制品中获取的蛋白质应多于肉类蛋白[38]。有研究指出，每天蛋白质摄入在1.2 g/kg时并不增加肝性脑病的发生率，反而低蛋白供给可增加发病率[39]。我国《肝移植围手术期营养支持专家共识（2021版）》建议肝性脑病患者蛋白质摄入应以植物蛋白[每日1.0～1.5 g/kg或BCAA制剂（每日0.25 g/kg）]为主，同时增加膳食纤维、补充肠道益生菌及白醋灌肠[40]。随机临床试验表明，与没有营养干预相比，营养干预[能量30～35 kcal/(kg·d)，蛋白质1.0～1.5 g/(kg·d)]6个月，可改善轻度肝性脑病患者神经精神表现，并降低肝性脑病的发生风险[41]。肝性脑病患者应避免长时间禁食，提倡少量多餐进食，将全日能量和蛋白质分成多餐摄入。肝性脑病患者夜间代谢高，夜间加餐比白天加餐更有效，可有效减少蛋白质和脂肪的消耗，推荐肝性脑病患者夜间加餐。建议早餐和睡前加餐均应包括蛋白质食物[42,43]。2.7 肝癌伴肌肉减少症、肌少症性肥胖的营养治疗 近1/3的肝癌患者可合并有肌肉减少症。肌肉减少症影响肝癌肝切除、肝移植及TACE介入治疗的预后，增加肝癌患者治疗后肿瘤复发概率，缩短总生存时间[44,45]。部分肝癌、肝硬化患者中，同时存在骨骼肌丢失和脂肪组织的增加，即肌少症性肥胖。研究提示，肌少症性肥胖的肿瘤患者具有更高的术后并发症发生率和更差的总生存[46]。国外关于身体成分对肝癌患者肝切除术后影响研究结果显示，内脏脂肪面积大小与术后并发症和死亡率并无差异，而多变量分析表明肌肉减少症是肝癌患者肝切除术后的独立预后指标[47]。回顾性研究提示，肝癌患者肝切除术后骨骼肌肉丢失与其术后并发症和长期预后相关，并指出凝血酶原时间延长或术后有并发症的患者需要维持骨骼肌，但营养治疗是否可以改善骨骼肌肌肉丢失需要进一步的前瞻性研究[48]。BCAA是骨骼肌和肌肉结缔组织的优先能量来源，其减少可能会加重肌肉破坏，长期补充BCAA可改善肝硬化患者的肌肉力量[49]。日本一项关于肝硬化患者添加BCAA调整饮食的48周纵向研究发现补充BCAA能够改善低蛋白血症、维持骨骼肌肉质量及提高葡萄糖敏感性，进而提高肝硬化患者的生存率[50]。Meta分析显示，BCAA有助于肝癌治疗后肝功能改善，但是对降低病死率和肿瘤复发等作用尚不明确[51]。肝硬化尤其是脂肪性肝硬化患者常伴有多不饱和脂肪酸缺乏，而研究已证实增加ω-3脂肪酸的摄入可以减轻或防止衰老相关的肌肉质量和功能下降[52]，可成为肝硬化患者增加肌肉质量的一种低成本饮食调整方法。补充维生素D对改善骨骼肌力量和功能有益[53]。因此，根据肝癌患者肌肉分布情况，在营养治疗过程中重视优化肝癌患者身体成分，预防其肌肉减少或肌少症性肥胖，应成为肝癌患者营养干预的一项重要内容，见表2。2.8 免疫营养 以往研究显示免疫营养除提供能量和营养素外，还可减轻炎症反应和调节免疫功能，从而影响患者的预后，但肝癌患者免疫营养（富含ω-3脂肪酸、谷氨酰胺及精氨酸）治疗的作用还需要大样本和高质量具有循证医学证据的研究数据支持。随机对照试验结果显示，添加了ω-3脂肪酸的肠外营养治疗可改善肝硬化肝癌患者术后恢复，降低总死亡率，缩短住院时间[54]。李仕发等[55]研究显示，谷氨酰胺可促进有营养风险的原发性肝癌患者肝切除术后肝功能恢复，降低炎症反应水平，缩短住院时间，降低并发症发生率等。郭志学等[56]研究显示，与常规肠外营养治疗相比，肝癌术后患者予以添加ω-3脂肪酸、精氨酸和谷氨酰胺的肠外营养治疗在营养改善上无区别，但是可以有效提高患者机体免疫水平和抗炎功能。国外回顾性研究观察了接受肝切除术的肝癌患者，术前接受了7 d口服免疫营养治疗与未接受免疫营养治疗的患者相比，未发现免疫营养对术后并发症有影响[57]。2.9 肠道益生菌的应用 肠道菌群易位、失活、肠源性内毒素及小肠细菌过度生长等与肝癌发生、发展有关[58]。可溶性膳食纤维微生物发酵失调可能诱发胆汁淤积性肝癌 [59]。益生菌辅助治疗对肝癌可能发挥积极作用，特别是肝癌合并肝硬化者，存在肠道菌群失调，而肠道微生态失衡又进一步加剧肝癌的发展，形成恶性循环。通过适当的肠道菌群调整，有利于肝癌的预防和治疗[60]。肝癌患者在不同临床疾病状态的营养治疗过程中均应进行营养诊断（筛查、评估及综合评定），及早进行营养干预（五阶梯治疗）。 对于存在代谢紊乱、多器官功能不全者，需行多学科联合治疗。坚持全程营养管理，特别是围手术期要践行加速康复外科理念，麻醉前2 h禁水,麻醉前 6 h禁食，肝切除术后当天即可饮水，术后12 h可进流质饮食。建议肝癌患者每日能量供给30～35 kcal/kg，每日蛋白质1.2～1.5 g/kg；发生肝性脑病的患者，酌情减少蛋白质摄入。肝癌患者可能并发肝硬化、 肝性脑病、肌肉减少症及肌少症性肥胖等，需具体问题具体分析，制订个体化营养干预方案，以促进肝癌患者临床抗肿瘤治疗的疗效。 来源：翁 敏，代正燕，王昆华. 肝癌患者不同疾病状态时的营养治疗[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2022, 9(1): 1-6. |
