为了给首届菠萝科学奖颁奖，大名鼎鼎的澳大利亚胃肠病学家、因发现幽门螺杆菌而获得2005年诺贝尔生理学与医学奖的巴里?马歇尔（Barry Marshall）前不久来到中国。果壳网特约记者@桔子帮小帮主 对他进行了一次专访，请他给我们讲讲，当初他一口气喝掉了幽门螺杆菌的培养液，那玩意到底什么味儿的？
巴里·马歇尔与桔子帮小帮主的合影。
肉汤味儿的自体实验
巴里?马歇尔（以下简称马）：中国差不多一半人口携带幽门螺杆菌，只是他们都不知道。下次去医院我劝你去查查，哪怕没有胃疼的时候。因为最成功的那些细菌，是那些没让携带者得病的，它们就可以持续繁衍。人类100多年前就上了这么一课，很多染上结核杆菌的人都不死，就是偶尔咳嗽，这样就把细菌传染给其他人了。只有大概5%的人死去。幽门螺杆菌可能不像结核杆菌那么差，有的甚至从某种角度来讲对人还有好处。
果壳网（以下简称果）：对人有啥好处？
马：它们会略微抑制免疫系统，也许会减少过敏的概率。要是免疫系统太强，可能会积极对抗幽门螺杆菌，但也容易因此溃疡；细菌想好好在你胃里待着，最好一生都待在那儿，不惹麻烦，就要抑制你的免疫系统，这样你就不会那么容易哮喘、溃疡。
果：刚才你说不是所有携带者都会发病，那你喝细菌培养液的时候，你怎么知道你会是那个幸运的发病者？
马：当年不知道喝了细菌之后会发生什么，我估计好歹有一天我得溃疡，得有50%概率吧，不过估计得等好几年，我没太想会病成啥样，就是喝个试试。结果5天之后我就病得要命。从中我得到的信息是，在人体里“接种”了细菌还是可以活蹦乱跳地正常待几天，没准3天吧，然后没准会恢复，这是我从我的自体实验中学到的。多数人不知道自己什么时候感染的，因为感染的时候往往还小，小时候总会出一些稀奇古怪的状况，第一次胃难受呕吐什么的，没准就是感染上了幽门螺杆菌，然后它们就在你胃里永远住下去了。
果：当时有没有想，要是没症状怎么办？研究怎么继续做？
马：我设想的状况是，细菌会在我胃里繁衍起来，不会觉得不舒服。但如果把显微镜伸到胃里，能看到很多细菌，尽管没发展成溃疡。还能看到白细胞在攻击那些细菌。这就说明疾病在胃壁里悄悄发展。这时候你不会有太多感觉，除非发展成溃疡。
果：这就是你当时的工作假说吧？
马：对，从一个健康的胃开始，细菌入侵，白细胞作出回应，过一段时间变成溃疡。当你特别老的时候，没准变成胃癌。
果：抗生素也不能完全杀死它们？
马：很困难，剩下一点，就可以再繁衍起来。
果：我做科研这会儿，不是要向你挑战哦（笑），样本量是个重要因素，可你做实验怎么就用了1个样本呢？所以你的发现存在相当大的偶然性。
马：哈，我的文章很出名，世上的研究n=1的可不多，确实是小样本量。问题是这就不是那么科学了，非常主观。可这件事的另一面是，研究人员在自己身上做实验，希望客观评价自己的症状，就能得到更多信息。想象一下，如果我在你身上做实验，我要先预测会看到什么症状，问你，你有这个状况吗，有那个状况吗。但你很可能有其他症状，我连想都不会想起问你。同时你也可能想，我还有这个问题，但肯定不是什么关键问题，算了别问了。可我是拿自己做实验，我就能直接思考，这个症状是由这个病导致的么，所以能得到更多细节，能作为一个很好的初步研究。第二年我们就用36个人做了实验。
果：他们都愿意像你似的喝那个……恶心的培养液么……
马：哈哈，得给钱。不过尝起来也没那么糟。培养基味儿很猛，特有肉味儿。我也不喜欢。就从生长细菌的平皿上刮点儿新鲜幽门螺杆菌下来，搅和在鸡汤似的培养液里。差不多有20毫升。一饮而尽。尝不出细菌来，就跟喝纯培养基差不多。
果：之前和之后需要特殊饮食么，好把它们养得舒服点儿？
马：那天早上我是没吃早饭，挺饿的。不过我为了让它们更容易在我胃里定居，先吃了几片西咪替丁，让胃的酸性稍微降一点。然后，看表到十点了，一二三，喝吧！等了俩仨小时才吃饭。之后不需要特别照顾这帮小家伙。随后几天我特关注自己的胃，它稍微——“咔”——一叫唤，我就赶紧警觉起来。我们知道幽门螺杆菌会制造二氧化碳、氨气、毒素，不过不是那么轻易会感觉疼，除非胃壁出现小孔，胃酸进去。过了四五天，我吃完饭觉得不太舒服，喝点水就歇着去了。两天后的早晨，一睁眼我就吐了，吐的都是水一样的东西。细菌刚在你胃里建立起菌落的时候，会产酸，胃功能变差，食物倒是下去了，但是会囤积酸和水，连续吐了几次都是这些。我妈妈和我爱人都说我的嘴闻起来好臭。
果：当时你是不是高兴坏了，等了这么多天，症状终于等来了。
马：没。一睁眼就跟怀孕了要晨吐似的，冲到洗手间。
“我到底怎么了，哦，我到底怎么了。”
“哦，我喝细菌来着……”
如果这是设计周全的实验，我该在床边放个瓶子啊。而且，我可不知道这就是症状。我周二喝的，下一个周四检查的胃镜，周五我跑到病理学实验室，好消息，好多细菌，非常严重的感染。我可激动了。
果：你咋知道能治好呢？
马：我用的菌株，是从我一个病人身上取的，我刚用某种抗生素把他给治好了，而且在细菌上测试过了各种抗生素的效果。所以我是有一定把握。
果：多大了当时？是不是年轻才敢这么做？
马：32。当年做事不考虑后果，后果来了再担心也不迟。刚才不是说周五看到结果了吗，我就算计着下一个周二要做更多详细实验。实际上周二我已经好转了。细菌确实不容易摆脱，可在另一些人体内却待不长。我就是。细菌不怎么适应。世界上多数感染幽门螺杆菌的人，总是从小持续不断接触感染源，比如他们生活的环境到处都是污染的水源，或者家庭成员很多人是携带者。所以他们每个月都会感染新的幽门螺杆菌。加上胃的免疫系统本来就不强，又没有其他竞争者——没多少细菌愿意活在人胃里，幽门螺杆菌就找到自己舒服的地方待下去了。
发现抗生素疗法
果：刚才你说是用抗生素把病人治好的，那时候人们都不知道是细菌导致，你怎么能给病人开抗生素呢？
马：1983-1984年那会儿，那些大教授、专家，很多都说不相信我们的理论。可是有些家庭医生说，太有意思了，我这儿有严重病人，不如试试抗生素，于是他们就把状况最差的病人介绍给我们。于是我们就给他们检查，发现了幽门螺杆菌就用抗生素，效果往往特棒。你可能又会说样本量也很小，但我们就是这样积少成多。而且为了客观，我们不单看症状，尤其要做活检，看到胃变正常了。
以前人们认为胃病和溃疡就是因为衰老，是一种自然的生命过程，没法治。在美国有一种粉色药水Pepto Bismol（碱式水杨酸铋），可以抑制幽门螺杆菌，不过是暂时的，并不是治愈。可如果你在粉色药水的基础上加上抗生素，1-2周就可以杀掉75%的幽门螺杆菌。我先拿这种方法治疗溃疡最糟糕的病人，当时所有人都说他们，该动手术。结果我只用抗生素，10个里面好了9个。你可能还会说“人数真少啊”，可其他人的治疗，10个里面好了0个或者1个。接着我就去找研究经费，最后在100个病人身上做了双盲测试。
果：这么多年了，细菌对从前用的抗生素产生抗药性了吗？
马：部分抗药性。1998-1999年的时候，大家发现用抗生素组和，加上抑酸药物，就能治疗90%的幽门螺杆菌，过了10年这个比例变成80%。很多医生，特别是欧洲和美国医生，说以前用2种抗生素和抑酸药物，现在得用3种了。
果：中国人吃抗生素没那么多，是不是耐药性就没那么普遍？
马：在中国现在还未必需要。这个道理是这样的，如果一个国家所有人都使用同样的抗生素，就容易产生抗性，欧洲就是如此，那10年10%的差别就是这么来的。我们可以算算，中国恐怕有5亿人口携带幽门螺杆菌，很多人没症状，每年只有2500万人吃抗生素接受治疗。其中500万有耐药性，需要其他治疗。很大的数目了，也许对中国人口来说不算很多。
果：耐药性或者对细菌的敏感度，和人种有关系吗？
马：没有。不过中国和亚洲的幽门螺杆菌是毒力格外强的一株，按说更容易给寄主惹麻烦，尤其是胃癌。20世纪之所以有更多幽门螺杆菌病例，是因为人们更健康了，吃得更好，蛋白更多，胃里更偏酸，免疫系统更强。溃疡发病是由于白细胞和幽门螺杆菌之间的对抗，酸的屏障，和强劲的免疫系统，二者不可兼得。免疫强了，有时候确实能把细菌都干掉，但也更容易发生溃疡。所以20世纪胃溃疡发病率上升并不是由于压力大。以前人们还饿肚子呢，营养跟不上，所以携带幽门螺杆菌不容易发展成胃溃疡，人们活得也不长，还没来得及发展成胃癌。
当年我开始做研究的时候，澳大利亚的幽门螺杆菌携带者差不多有40%，我还能做对照。后来在日本连对照也找不到，全都有幽门螺杆菌。胃癌是日本第一癌症，他们的溃疡发病率也高，正是他们发明了内窥镜，所以幽门螺杆菌应该是他们发现才合情合理。之所以没发现，就是因为每人都是携带者，研究人员看不出这种细菌有什么了不起。要知道我们聊的可是上世纪70年代，那会儿所有日本人都携带幽门螺杆菌，没人的胃是正常的。有趣的是，70年代一些中国医生发现能用抗生素治疗胃溃疡，可他们没有内窥镜，没法做深入研究，1982年的上海，有个医生的博士论文里也出现过幽门螺杆菌照片，可由于种种原因他也没能完成相关研究。
可以喝的疫苗
果：刚才你说在澳大利亚每个病人都是个实验，那目前有什么实验计划？
马：我一直都在用病人试各种新型的抗生素，有时候征求病人同意多取点组织，给细菌做基因组测序，没准能发现新基因，比如有的幽门螺杆菌不导致溃疡，有的会导致溃疡，比较两种菌的区别，就能看出到底细菌的什么基因同溃疡有关。
果：是什么样的基因？
马：幽门螺杆菌主要分泌两种毒素，一种注入细胞，让细胞更容易漏，细菌能从细胞里偷点离子和分泌的蛋白，这种毒素在中国的菌株里100%都有，欧洲菌株中只有60%有，这就是为什么中国的病更糟糕。第二种直接在细胞上打洞，抑制免疫系统。所以刚开始细菌来了，免疫系统去攻击它，人出现明显症状，之后免疫系统把它给压下去，接着细菌去分泌、抑制，再长起来，免疫系统再上来，如此反复。是共生的过程。回头你胃里不是一颗两颗，拿胃镜一看，是一层。就跟你去看橄榄球赛，要是沙门氏菌感染，就跟球场上20个球员似的；幽门螺杆菌——你转身，看看观众。
除此之外我还在研究，怎么利用幽门螺杆菌输送疫苗，要知道多数携带者都不发病，那就很有可能让菌在人体内生长几周而和人相安无事。我们在尝试不同的菌株，看哪些不会让人得病。
找出合适的菌株，就可以把你想要的蛋白克隆进去，做成食物，人们可以随便喝就相当于吃药了。比如流感发病了，现在很容易找到相关基因，克隆到幽门螺杆菌里。它们就可以在你胃里建立菌落。你的免疫系统发现菌，说：“你肯定得流感了！赶紧加班造抗体！”这比传统的打针容易多了，喝一次，过2周细菌感染自然消失，但这时你已经对流感免疫了。
果：把想要的基因克隆到幽门螺杆菌之后，它们会在表面表达你想要的蛋白，但是在胃酸里不会被降解吗？
马：不会。要是用的是益生菌，胃就会觉得它们都是食物，会和食物一样处理，所以要是用益生菌携带你要的蛋白，99%都被胃给消化了，不会有任何效果。幽门螺杆菌跑到你胃壁里，24小时都待在那儿；另一个原因是它们跑到粘膜层之下，免疫系统特别容易感受到它们。所以从前人们的想法是用益生菌做载体，把疫苗带入人体，结果非常难以实现，你的身体把它看成食物，直接给消化了。但用幽门螺杆菌的想法也不是那么容易实现，我的12个博士后工作了5年了。现在小鼠实验已经看到效果了，这证明理论至少是正确的。同时我们利用人来测试哪种细菌最合适。
果：怎么控制剂量呢？
马：幽门螺杆菌不喜欢氧气，所以不会到处跑，身体其他地方氧气太多了，它们只待在胃里，很安全，也不用担心剂量，如果我给你1颗细菌，一周后你来看我，胃里就达到10^9了。我们能控制的是表达蛋白的剂量，还可以用不同的食物控制。这也是用幽门螺杆菌的好处，它们就相对固定在你胃里，吃下任何东西都可以路过它们对它们造成影响。要是稍微有点失去控制，只要喝点pepto bismol就可以了。幽门螺杆菌可以在4小时之内诱导表达出90%的蛋白。比传统疫苗容易控制。
果：你已经知道幽门螺杆菌在人体会生长，正常表达你要的蛋白，还需要在人体实验什么？我想明确知道临床实验到哪一步了。
马：你说的那些在小鼠身上做就可以，我们已经对这些问题有明确了解了。可如果想在人身上实验一个新物种，也就是GMO（Genetic modified organism，遗传修饰过的生物）， 它携带一种新的表面抗原，可能会有副作用，比如免疫反应，都要考虑到。我们还没在人体测试GMO。这步需要更多钱，如果要测试对流感的免疫，要把被试关在一个特殊的地方，让他们一直不离开，因为回头你要让他们接触流感病毒。
果：你为什么执着于喝的疫苗？估计多少年之后人们能喝上疫苗？
马：现在人都活得长了，有的疫苗是小时候注射的，50岁的时候需要追加免疫。水痘、甚至小儿麻痹症，都需要，所以针对老年人免疫将是一个市场。但大家不喜欢用针管注射，如果能把疫苗做在食物里，超市就能买到这些免疫加强剂，比如掺在酸奶里——这样疫苗的价钱还能下来，一杯酸奶多少钱，1块钱；打针却要25块。我们觉得大家会喜欢的。应该是一个巨大的市场。我希望10年后这个想法就能成真。
果：很期待。幽门螺杆菌还有什么其他医学用途呢？
马：我们还期待利用幽门螺杆菌抑制人的免疫系统，这块市场就远没有疫苗那么大了。但正因为受众少，没准还能更快成药，就跟试验孤儿药（用于预防、治疗、诊断罕见病的药品）一样，不用注册，连测试也不用做的那么透彻，患者通常会更愿意冒险尝试。
本文小题图来自：wetenschap24.nl/nieuws/artikelen/2005/oktober/Ziek-voor-de-wetenschap。
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