骨质疏松临床治疗的选择与实施——骨质疏松的个体化治疗

骨质疏松临床治疗的选择与实施

——骨质疏松的个体化治疗

林  华

(南京大学医学院附属鼓楼医院骨科，江苏  南京  210008)

骨质疏松的发生和发展是在无声无息中进行的，在发病的早期患者没有任何临床表现，而明显的骨痛、畸形和骨折通常出现在病程中后期，目前骨质疏松后期所导致的骨骼病变尚无法根本治愈，其危害严重影响人的生活质量，甚至威胁人的生命。所以临床骨质疏松治疗的准确选择和有效实施是十分重要的，它不仅可及时有效地阻止病变发展、缓解临床症状，而且能大大地降低骨质疏松对人体的危害。

    骨质疏松临床干预首先强调的是准确的病情评估：早期评估，骨质疏松早期没有任何临  床表现，有目的的定期骨密度测定是骨质疏松早期评估的重要手段，意义重大，建议45岁以上的女性和55岁以上的男性每年进行一次骨密度测定；中期评估，骨质疏松的中期评估是临床骨质疏松诊断最常见的方法，即临床检查结合骨密度或骨强度及骨生化测定，中期评估是临床骨质疏松治疗选择实施的重要参考指标；危险性评估：骨质疏松危险性评估主要指骨质疏松骨折危险性评估，全身多部位的骨密度和骨强度的联合测定准确性较高。

    骨质疏松治疗原则：缓解骨痛，改善功能，提高骨量，预防骨折。治疗强调有目的、有计划、有监测。

    骨质疏松临床干预时机：骨密度测定提示骨量减少时对下列患者进行干预：已有椎体或  髋部骨折，椎体外骨折且骨密度评分（BMD T）<1.5，BMD T<1.5已有1个危险因素，所有BMD T<2.0的患者。就骨质疏松治疗时机而言，强调早期治疗，但就骨质疏松患者个人而言，一旦骨质疏松诊断成立立即治疗都是正确的。

    骨质疏松药物治疗

    分类：促进骨矿化类药物，抑制破骨功能类药物和刺激成骨功能类药物。它们作用的环  节虽不同，但在临床上常互相联合应用。随着骨质疏松治疗研究的进一步深入，近来的观点  认为骨质疏松治疗药物分为基础治疗药物和骨代谢调节剂即可。

    用药原则：促进骨矿化类药物为骨质疏松防治的基础用药，当骨密度减少，但骨密度仍  在骨折阈值以上，建议选择骨吸收抑制剂；骨密度下降明显，且低于骨折阈值，建议骨吸收抑制剂联合骨形成促进剂；继发性骨质疏松：原发性疾病治疗+骨质疏松治疗。

   1 骨质疏松治疗药物的特点和临床应用注意事项

   1.1 钙剂与维生素D₃

   钙剂与维生素D₃是预防骨质疏松的基础药物，而在骨质疏松的治疗中，钙剂仅是一种  辅助用药，临床上钙剂的应用强调目的性，切忌滥用。钙盐在酸性下较容易溶解而被机体吸  收，钙的吸收主要在肠道，故钙剂的补充以口服效果较佳。人体对钙剂的吸收是有阈值的，  当钙的浓度达到饱和阈值时，人体将无法吸收更多的钙，也不能将其储存，多余的钙将被大  便、小便或汗液等排泄出人体。补充钙剂的方法也十分重要，首先是补钙要适量，服用钙剂  最好能分次进行，尤其是临睡前服用意义更大，因为引起骨分解的过程主要发生在晚间空腹  时。现在市场上钙剂品种繁多，品质差异很大，选用时应注意以下几点：1)元素钙含量高，  任何钙剂中能被人体吸收并利用的只有元素钙，所以钙剂中元素钙的含量越高越好；2)含  维生素D₃，钙被人体服用后只有在维生素D₃的作用下方能被骨骼吸收和利用；3)选用不含铅、铝、钠、糖等杂质的钙剂，因为这些物质可在体内蓄积，从而造成许多慢性疾病的严重  后果；4)必须有医药卫生部门的审批文号，而非食品部门的批准文号，因为钙剂是一种药    物必须得到医学权威机构的审核有效后才可放心使用；5)价格低廉，补钙是一种长期行    为，钙剂是否便宜只要将包装内的元素钙含量与价格的比较即可得出结果。

   1.2 活性维生素D₃

    活性维生素D₃在骨的吸收和形成代谢过程中起着双方向作用(促进成骨或加速溶骨)，在缺乏1，25(OH)₂D₃时，典型改变有骨吸收增加，骨形成减少，骨基质产生减少，骨矿化减少及骨的机械稳定性受损。活性维生素D₃的双方向作用的侧重取决其剂量。

    1)对骨形成的作用：(1)间接作用：活性维生素D₃促进肠钙吸收，提高血钙浓度，为钙    在骨中沉积，使骨矿化提供原料是维生素D₃对骨形成的间接作用。(2)直接作用：直接刺    激成骨细胞上的活性维生素D₃受体，刺激成骨。

    2)对骨骼肌的作用：骨骼肌也是活性维生素D₃代谢物的靶器官，活性维生素D₃可增    加肌力，调节肌肉的钙代谢，增强神经肌肉的协调性，减少跌倒的倾向，有效地降低骨质疏松髋部骨折的发生率。

    值得一提的是，维生素D₃缺乏是骨质疏松发生的重要原因，人们常说的“缺钙”，其实是人体对钙的吸收不良，而钙主动吸收的主要调节者，就是活性维生素D₃，活性维生素D₃的水平不足或功能低下在骨质疏松发生的因素中比钙不足更重要。钙剂只有在活性维生素D₃的作用下方可被骨骼有效地利用。研究发现，人体内钙的平衡通过低剂量的活性维生素    D₃补充即可保持，临床骨质疏松治疗，活性维生素D₃的补充比补钙更有效。但活性维生素    D₃是一种激素，临床应用时应注意治疗窗的掌握，定期监测血钙或尿钙。研究证明：无活性的维生素D无法替代活性维生素D₃在骨质疏松治疗中的作用。活性维生素D₃治疗代谢性骨病时针对骨骼的作用环节可概括为：调节PTH和细胞因子以减少骨吸收和皮质骨多孔    性；改善骨骼构筑、调节骨重建、促进骨形成、提高骨质量和骨强度；刺激骨生长因子和骨基质蛋白(Ⅰ型胶原、骨钙素、骨桥蛋白)合成、修复骨微细损伤、降低骨折发生率。

   1.3激素替代疗法（HRT）

雌激素治疗骨质疏松的作用机理则主要表现在以下几个方面：

    1)对钙调激素的影响：(1)促进降钙素分泌；(2)抑制甲状旁腺激素分泌；(3)促进维生    素D₃活性化，提高1，25(OH)₂D₃。

2)对破骨细胞刺激因子的抑制：雌激素可抑制许多破骨细胞刺激因子，如白介素—1(IL—1)，白介素—6(IL—6)，肿瘤坏死因子(TNT)等的合成分泌。从而降低骨吸收。

3)对骨组织的作用：目前已证实成骨细胞上存在着雌激素受体，骨骼是雌激素的靶组织，雌激素可对骨组织直接作用。

当然雌激素还具有许多其他作用，如治疗更年期症状，改善血脂组成，降低冠心病发生率，刺激子宫内膜增生，长期使用可能引起乳腺增生等。在绝经后骨质疏松治疗中心必须强调的是：钙剂补充的效果如何取决于患者体内的雌激素水平高低，只有在患者体内雌激素水平达到一定程度时，补钙才能发挥出对骨骼有益的作用，否则补钙将是徒劳的。

    临床骨质疏松的雌激素治疗被称为激素替代疗法(HRT)  其目的是进行生理性补充，    发挥其最大临床效应，保持妇女健康的生理状况。由于激素替代疗法是一个长期的，循序渐    进的过程，所以必须在专业医师指导下，有监测地进行。雌激素治疗的适应证有：骨质疏松，    有骨质疏松危险的更年期妇女。更年期综合征和卵巢子宫切除者，禁忌证则分为绝对禁忌    和相对禁忌两种，绝对禁忌证有：雌激素依赖性疾病，严重肝肾疾患，半年内有血栓性疾病，    心梗及不明原因的阴道出血。而相对禁忌的疾病有：子宫肌瘤、子宫内膜异位、乳腺疾病、高血压、糖尿病及血栓性疾病史等。

   1.4选择性雌激素受体调节剂(SERMs)

SERMs对骨骼有类似雌激素样的作用，但在子宫和乳腺则无雌激素样的副反应。SERMs的临床作用有：1)对骨的作用：对SERMs分析研究显示，作用于骨骼的雌激素受体能发挥类似雌激素样作用。2)对心血管系统的作用：动物试验研究提示SERMs在改善血脂、减少动脉粥样硬化形成方面具有类雌激素的作用。3) 对子宫内膜的作用：不同的SERM对子宫内膜的作用不同，利用某些SEMBs的特点，发挥提高骨密度、保护心血管的类雌激素作用，但不刺激子宫内膜的增殖，还可抑制绝经后子宫内膜的增殖，具有抗雌激素作用。4)对乳腺的作用：SEBMs作用于乳腺组织的雌激素受体，发挥抗雌激素作用。在作为骨质疏松的防治应用时不会增加乳腺癌的发生率。

    1.5二膦酸盐 

二膦酸盐类药物是焦磷酸盐的类似物，能与骨矿化基质结合，抑制骨吸收，其临床治疗骨质疏松的作用机理表现为：1)对破骨细胞发挥细胞毒作用：(1)改变与破骨细胞最终形成活化有关的骨基质性质；(2)调节骨表面的浓度梯度，直接抑制破骨细胞激活过程，减少破骨细胞形成；(3)抑制成熟破骨细胞在骨表面的募集，干扰其功能。2)诱导成骨细胞分泌抑制因子，阻断破骨细胞启动的破骨过程，抑制骨吸收。3)强力亲和磷酸钙，吸附于骨组织中羟基磷灰石结晶表面，抑制其结晶和非结晶前体物质形成，阻止骨骼中钙盐“逸出”。二膦酸盐类药物口服生物利用度很低，所以强调空腹，单独用药，用药后1小时左右再食用其他食品，且服药后患者应保持半小时以上时间的坐或立位，这主要是因为二膦酸盐对食管有较强的刺激作用，对那些已有食管炎或消化性溃疡的患者应避免选用二膦酸盐。虽然二膦酸盐类药物被人体吸收利用度较低，但它能长期停留在骨骼中，不断地发挥其生物效能。二膦酸盐的品种在不断的优化，新型二膦酸盐在临床上可用于各种原因所致的骨质疏松治疗，国外的大量临床研究表明：新型二膦酸盐不仅能增加骨量，还可降低骨质疏松骨折(脊椎、髋部)的发生率，在骨性关节炎、人工关节置换、骨肿瘤等疾病的治疗中亦有独特疗效。故临床前景十分看好。

    1.5降钙素 

天然降钙素是由哺乳动物甲状腺“C”细胞分泌的一种多肽激素，目前临床上用于骨质疏松治疗的降钙素均为人工合成降钙素。它的作用环节是：

   　 1.5.1骨质疏松疼痛：1)对骨骼的作用：(1)直接抑制破骨细胞的活性，减少其数量。(2)间接调节成骨细胞活性并促使其增生，促进骨形成。2)对中枢神经系统的作用：中枢镇痛  作用。　

1.5.2降低骨质疏松骨折发生率(脊柱、髋部)：PROOF：脊椎：Am J Med 2000；109：267—276．髋部：C　Chesnut，Lisbon，IOF May，2002；

1.5.3提高骨骼生物力学性能：明显提高骨骼抗骨折负荷和硬度(兔)，显著提高骨骼抗扭转强度和硬度(羊)；

1.5.4改善骨质疏松骨质量：提高腰椎骨密度，增加骨骼强度，改善骨骼结构；

1.5.5降钙素对骨折修复的促进：(1)对骨痂的影响：血供是骨痂成熟，骨组织替代软骨组织的重要因素。降钙素基因肽Caleitonin　gene—related  peptide(CGRP)是骨痂内血管生成的重要神经肽(介质)，它能调解成骨细胞的功能，促进骨折愈合(血管内皮细胞、单核细胞及多种组织修复细胞的增殖)；(2)对骨折愈合的作用：实验研究和临床观察：A.神经支配及对骨重建、骨折愈合、假关节的影响，完整的神经支配是骨折正常愈合的基础，而非力学或骨痂，CGRP可促进骨痂局部的神经支配，增加骨痂的血供，促进骨折愈合。钙调激素(CT／PTH／VitD)被认为可以促进骨髓中骨修复组织成份的合成；B．实验研究：CT对促进外周骨骨折愈合有明显的促进作用(组织形态学、钙含量、放射学、生化学、生物力学)，其作用能力可能与剂量相关；C．临床研究：三项研究在临床学和放射学观察提示：降低素可促进骨折愈合，一项研究认为：降钙素还可促进延迟愈合的骨折修复；D．目前认为：降钙素促进骨折愈合的作用主要是通过加速软骨细胞骨化，增加软骨骨痂，并加速软骨骨痂成熟和矿化。(3)止痛：降钙素的其它用途包括：椎管狭窄间歇性跛行的治疗(改善神经症状、提高步行能力)；创伤：高钙血症；转移性骨肿痛；多发性骨髓瘤等等。降钙素在临床应用过程中有良好的安全性和广泛的耐受性，由于它是一种生物制剂，有少数患者可能会在注射药物的数小时内出现轻度的皮下血管扩张、恶心等不适，但他们当中大多数患者的症状可在数小时内自行缓解，对于那些有明显药物过敏史的患者应用降钙素时应注意观察。

    1.7氟化物 

氟化物对人体骨骼形成有强大的刺激作用，研究证明氟化物不仅可作用于特异性骨源细胞以促进骨合成代谢，还能作用于骨祖细胞，合成大量的生长因子促进骨细胞增殖，氟对成骨细胞的影响表明在：增加成骨细胞数量，提高成骨细胞活性，促进骨形成。氟化物是目前骨质疏松成骨治疗的重要手段，其目的在于提高骨量，降低骨折发生率。30多年来氟化物的疗效曾不断被提出质疑，但多项研究证实了氟对人体成骨细胞的直接刺激作用，并可持续地增加中轴骨的骨量，甚至完全纠正已经丢失的骨量，这种中轴骨的骨密度提高与患者的年龄、病情和病因无关。氟化物有骨质疏松治疗时其对中轴骨的作用要优于它对周围骨的作用。但氟化物是一种细胞毒素，浓度过高会出现不良反应，严重者甚至会造成软骨成熟障碍，口服剂最常见的副作用是上消化道不适的症状。氟化物的应用不主张时间过长，以免造成骨骼生物力学性能的影响。

   2 不同类型骨质疏松的临床用药选择

原发性骨质疏松的预防：钙与维生素D、活性维生素D₃、HRT，绝经后骨质疏松：HRT、SERM、二膦酸盐、降钙素、活性维生素D₃；老年性骨质疏松：活性维生素D₃、二膦酸盐、降钙素、氟化物；男性骨质疏松：二膦酸盐、活性维生素D₃、雄激素、降钙素；继发性骨质疏松：原发病治疗+活性维生素D₃、二膦酸盐、降钙素；骨质疏松+骨性关节炎：降钙素、活性维生素D₃、二膦酸盐，以提高骨量为目的的骨质疏松治疗：氟化物、二膦酸盐，以缓解骨痛为目的的骨质疏松治疗：降钙素、二膦酸盐(早期可有目的的联合应用非甾体药物)、HRT，以提高肌力为目的的骨骨质疏松治疗：活性维生素D₃、HRT；骨质疏松性骨折的预防：二膦酸盐、降钙素、活性维生素D3；骨质疏松性骨折的治疗：外科治疗+降钙素、活性维生素D3；POP患者I-IRT禁忌或高危：SERIVi、二膦酸盐。

    3骨质疏松治疗联合用药的选择与组合

    钙剂+活性维生素D；活性维生素D+二膦酸盐、活性维生素D+降钙素；HRT+活性维    生素D、HRT+二膦酸盐、HRT+降钙素；钙剂+活性维生素D+二膦酸盐、钙剂+活性维生素D+降钙素

 

 

  

2  不同类型骨质疏松的临床用药选择

2.1  绝经后骨质疏松  绝经后骨质疏松患者，尤其在绝经早期，大多数伴有更年期症状，所以HRT的应用是十分有效的，若年龄超过55岁且没有明显的更年期症状，建议选用SERMs或阿仑膦酸钠，秋冬季应补充活性维生素D₃。    ，

2.2  老年性骨质疏松  活性维生素D代谢物缺乏及维生素D抵抗伴代偿性PTH分泌增加是老年性骨质疏松发病的重要病因，所以活性维生素D₃的补充对老年性骨质疏松的治疗是必须的，但对那些骨量显著下降且有明显骨痛或骨关节炎的老人，降钙素和二膦酸盐的应用都十分有效。

2.3  男性骨质疏松  男性骨质疏松的研究尚待深入，有学者发现雄激素治疗仅对睾酮水平低下的男性骨质疏松有效，目前临床男性骨质疏松的治疗以二膦酸盐、活性维生素D，和降钙素为多。

2.4  继发性骨质疏松  原发病的治疗是继发性骨质疏松治疗的前提，同时应用活性维生素D3、二膦酸盐或降钙素无论是对继发性骨质疏松的预防还是治疗都是很重要的。

2.5  骨质疏松伴骨性关节炎  骨质疏松和骨性关节炎是老年人最常见的骨骼系统退行性疾病，同时伴发临床十分常见。降钙素和活性维生素D₃不仅能治疗骨质疏松，同时对骨性关节炎的软骨损伤修复有良好的促进作用，而二膦酸盐既可治疗骨质疏松又能有效地抑制过度的骨质增生，故降钙素、活性维生素D，和二膦酸盐是骨质疏松伴骨性关节炎临床治疗的选择。

2.6  以提高骨量为目的的骨质疏松治疗  严重的骨质疏松需迅速提高骨量时，应选用氟化物或二膦酸盐，但对那些卧床的患者二膦酸盐应慎用。

2.7  以缓解骨痛为目的的骨质疏松治疗  骨痛是骨质疏松重要的临床表现，它是骨质疏松临床最常见的，也是最主要的主诉，但并非骨质疏松就一定有骨痛。以缓解骨痛为目的的骨质疏松治疗应首先选择降钙素，有降钙素过敏的患者可考虑二膦酸盐治疗。必须指出的是无论是降钙素还是二膦酸盐，它们都不是止痛剂，缓解疼痛的作用要逐渐产生，治疗早期可有目的的短期联合应用非甾体类药物，可确保止痛疗效，提高患者的顺应性。

2.8  以提高肌力为目的的骨质疏松治疗  肌力下降是骨质疏松另一个重要的临床表现，也是骨质疏松性骨折发生的主要原因。增强肌力、提高神经肌肉协调性是活性维生素D3治疗骨质疏松的优势和特点，另外HRT也能有效地改善肌力。

2.9 骨质疏松性骨折的预防  目前绝大多数临床骨质疏松治疗药物对降低骨质疏松性骨折的发生均有一定的疗效，但大量的循征医学研究表明新型二膦酸盐(阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠)和SERMs对骨质疏松性脊柱和髋部骨折的减少疗效显著，而降钙素和活性维生素D，由于能改善骨骼的质量，提高其生物力学性能，对降低骨质疏松性骨折的发生率也有明显的作用。骨质疏松性骨折发生2周内建议选用降钙素，2周后可应用二膦酸盐、SERMs或活性维生素D₃。对于那些骨质疏松性骨折必须进行手术治疗的患者，应强调在外科治疗的同时应用降钙素、活性维生素D₃、二膦酸盐或SERMs，因为骨质疏松性骨折患者80％以上有再次骨折可能，脊柱骨质疏松性骨折患者20％在1 a内将再发。

3  骨质疏松治疗联合用药的选择与组合

    临床骨质疏松的治疗应注重其有效性，有目的的联合用药是骨质疏松治疗的重要手段，但前提是必须对病情的准确评估，明确不同药物的作用环节及联合用药的目的，包括可能出现的不良反应。

3.1  钙剂+活性维生素D₃  是老年性骨质疏松治疗的重要选择，但必须注意用药前后的血钙或尿钙的变化，原则上活性维生素D₃，应用的同时有意识地提高饮食中的钙含量即可。

3.2  钙剂+活性维生素D+二膦酸盐或钙剂+活性维生素D十降钙素  这是骨质疏松治疗中经常应用的手段，3种药物的联合应用充分发挥了各自的优势，并避免了彼此的不足。

3.3  HRT+活性维生素D、HRT十二膦酸盐和HRT+降钙素  许多临床研究证明，绝经后骨质疏松患者在HRT治疗的同时联合应用活性维生素D₃、双膦酸盐或降钙素能获得较单纯HRT治疗更好的临床疗效。

3.4  活性维生素D+SERMs、活性维生素D+二膦酸盐和活性维生素D+降钙素  活性维生素D₃在促进成骨的同时还能改善神经肌肉的协调性，提高肌力，与破骨细胞抑制剂联合应用可达到在抑制破骨的同时，增加成骨功能。通过提高骨量，改善骨骼生物力学性能，降低骨质疏松性骨折发生率。

3.5  氟化物与其他药物的联合  氟化物可持续地增加中轴骨的骨量，甚至完全纠正已经丢失的骨量，但应用时需注意剂量、时间的掌握。通常氟化物适用于骨量很低，且无法活动长期卧床的骨质疏松病人，可短期应用，一旦患者可以自行活动后宜停药，期间应联合应用钙剂。氟化物停用后建议应用其他药物继续治疗。