糖皮质激素的临床应用

糖皮质激素的临床应用

　　糖皮质激素是一类具有多种生理和药理作用的药物，临床上广泛用于治疗各种内分泌及其他系统的疾病。人体内天然的糖皮质激素为皮质醇（又名氢化可的松），同肾上腺皮质束状带合成及分泌，临床上为了增加疗效、减少副作用，还经常使用一些人工合成的皮质醇衍生物，如泼尼松、泼尼松龙（强的松龙）、地塞米松等。现就糖皮质激素在临床上的应用作一概述。

第一节       糖皮质激素的分泌调控及作用机制

一、糖皮质激素分泌调控

　　人体内糖皮质激素（皮质醇）的分泌受下丘脑－垂体－肾上腺轴控制，当垂体ACTH分泌增加时，皮质醇分泌也增加；ACTH分泌减少时，皮质醇分泌也减少。正常人ACTH及皮质醇的分泌存在着昼夜节律，一般上午8时达到高峰，以后逐渐下降，至午夜最低，第二日清晨又逐渐上升。垂体－肾上腺分泌的昼夜节律的机制尚未完全明了。除了昼夜节律以外，ACTH的分泌还受到CRH和AVP的调控，另外，其他一些因素也可影响其分泌，如心房肽（ANF）可抑制CRH促进ACTH释放的作用；阿片肽可抑制ACTH的分泌；循环血中儿荼酚胺没有直接的促进CRH及ACTH分泌的作用，但中枢α₁肾上腺能受体的激活则是CRH分泌的重要因素。另外，糖皮质激素也可在垂体及下丘脑水平反馈抑制ACTH及CRH，AVP等的合成和分泌。同时糖皮质激素还可抑制CRH对ACTH的兴奋作用。

　　各种应激刺激如损伤、烧伤、疾病、手术、低血糖、发热、低血压、运动、寒冷、抽烟等均可影响下丘脑－垂体－肾上腺轴的功能，使其分泌增加，其程度同刺激的强度成正比。

　　急性的心理刺激也可影响ACTH及皮质醇的分泌，如手术前或运动前的紧张心理，或紧张的脑力活动等。慢性焦虑及精神分裂症病人不一定都伴有皮质功能亢进症，而抑郁症病人多有皮质醇增高的表现。

　　应激引起皮质功能改变的机制尚未完全明了，可能是通过中枢神经系统作用于下丘脑，促使下丘脑分泌某些促进ACTH分泌的因子释放，如CRH和AVP，另外，白介素1,2，6及肿瘤坏死因子等在感染引起的ACTH分泌增加的机制中也起着直接或间接的作用。

二、糖皮质激素作用的分子机制

糖皮质激素通过扩散作用或其他转运机制进入胞浆与其特异的受体结合。糖皮质激素受体位于胞浆中，与热休克蛋白(heat shock protein90,HSP90)形成异二聚体。当糖皮质激素与其受体结合后，受体构象发生变化。HSP90从受体上解离下来，而与糖皮质激素结合的受体则转移入细胞核，并通过两种机制引起靶基因转录的改变。第一种机制是受体以二聚体形式作用于糖皮质激素反应元件(glucocorticoid response element,GRE)并进一歩引起靶基因转录的改变；第二种为激素－受体复合物作用于其他转录因子，并通过它们进一歩影响靶基因的转录。第一种机制中GRE位于受调控基因的启动子内。一般情况下，受体与GRE结合后往往引起靶基因转录的增加，有时，受体与GRE结合后导致靶基因转录受抑制，这种GRE称为负性GRE(negative GRE,nGRE)，如位于POMC基因启动子内的nGRE可调控POMC基因的转录。第二种机制则往往引起靶基因转录受抑制，如糖皮质激素的抗炎作用、免疫抑制作用就是通过这种机制引起参与免疫调控的某些基因如胶原合成酶、白介质2等的转录减少，这些受糖皮质激素调控的基因的启动子中并没有GRE。事实上，这些基因是受另外一种被称为激活蛋白-1(activating protein-1,AP-1)的转录因子的调控的。这种转录因子是同Jun及Fos蛋白组成的二聚体，作用于特异的启动子顺序中，引起基因转录的改变，糖皮质激素受体可通过直接的蛋白质与蛋白质的相互作用抑制AP-1的活性。糖皮质激素受体还可通过相同的机制作用于另一调控免疫系统多种基因转录的激活因子-NF-kB的P65亚单位（以称为Rel A），从而调控免疫系统的功能。

第二节       糖皮质激素的生理和药理作用

一、对代谢的影响

1、糖代谢 糖皮质激素可增加肝糖原异生，抑制外周组织对葡萄糖的摄取，同时还能增强胰高素及儿荼酚胺的作用，因此糖皮质激素可使血糖升高。另外糖皮质激素还能促进肝糖原的合成

2、脂代谢 糖皮质激素能促进脂肪动员，使血游离脂肪酸增加，并增加酮症倾向。另外糖皮质激素分泌增加时，胰岛素分泌代偿性增加，可引起脂肪向心性分布。

3、蛋白质代谢 糖皮质激素可促进肝脏中蛋白质的合成，而对外周组织(如肌肉、皮肤、脂肪、淋巴组织、成纤维细胞等)则抑制其合成，促进分解；对脑和心组织无明显影响。长期使用糖皮质激素时，可引起负氧平衡，并能引起骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合不良，还能影响儿童的生长发育。

4、对水和电解质的影响 对水、盐代谢的影响依糖皮质激素的种类、用量大小、机体的生理病理而有不同。糖皮质激素促进肾脏排出的钾，主要来自细胞内，细胞内钾的丢失，引起代谢性低钾性中毒，故在长期使用糖皮质激素的过程中要注意钾的补充。糖皮质激素对水平衡有两个重要的作用：①增加肾小球滤过率和肾血流。②抑制抗利尿激素的释放的直接对抗抗利尿激素的作用，促进“自由水”的排泄。糖皮质激素对钙平衡也有明显作用。糖皮质激素降低血钙的机制有二：①减少小肠对钙的吸收；②抑制肾小管对钙的再吸收，从而促进尿钙排泄。糖皮质激素减少钙的再吸收，是其抑制维生素D₃的转化所致。

二、与其他内分泌激素的相互关系

1、  甲状腺激素　糖皮质激素能降低甲状腺对¹³¹碘的摄取、清除和转化，这些变化在给予促甲状腺激素后可以逆转。甲状腺激素也能影响糖皮质激素的清除，甲状腺功能亢进时，氢化可的松的灭活加速。

2、  生长激素　糖皮质激素与生长激素对蛋白质代谢的作用是相互拮抗的，前者促进蛋白质分解，后者则有同化作用。

3、  甲状腺激素　糖皮质激素降低血清钙浓度，甲状旁腺激素则升高血钙。甲状旁腺激素可拮抗糖皮质激素的降血钙作用。在原发性甲旁亢中，糖皮质激素的降血钙作用不明显，因此可用于鉴别其他原因所致的高血钙（如结节病），这些原因引起的高血钙易被糖皮质激素降低。

4、  胰岛素　它可对抗糖皮质激素的多种作用，如后者抑制肌肉细胞摄取葡萄糖和氨基酸的作用、增加糖原异生过程中关键酶（人磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、丙酮酸羧化酶及6-磷酸葡萄糖酶）合成的作用，均可被胰岛素所拮抗。

5、  盐皮质激素　部分糖皮质激素具有盐皮质激素样作用。

6、  性激素　各种人工合成的糖皮质激素对下丘脑－垂体－卵巢轴的影响各不相同，有些化合物（如泼尼松、氟美松）对月经周期的激素分泌很少有作用，而另一些化合物（如曲安西龙）则能明显影响卵巢的激素分泌。糖皮质激素也可影响雄激素的水平，每日口服地塞米松8mg，连续6d后，可以抑制血浆雄烯二酮和睾酮水平，并阻断人绒毛膜促性腺激素促进睾酮合成的作用。

三、对骨骼的影响　

糖皮质激素一方面抑制蛋白质的合成、促进蛋白质分解，影响骨骼基质的形成，另一方面又促进钙磷排泄，使骨骼的矿物质不足。大量糖皮质激素对骨代谢的影响，既促进骨溶解，又阻碍骨形成。在糖皮质激素作用下，新骨形成和软骨发育皆受抑制，成骨细胞数目减少。因此长期、大量糖皮质激素的应用可引起明显的骨质疏松症。

四、对心血管系统的影响

生理剂量的糖皮质激素对维持正常心脏功能及血压是必需的，而大剂量的糖皮质激素反而可使心脏收缩力降低，心肌发生退行性变，还可引起高血压，血管脆性增加。此外，休克时使用极大剂量的糖皮质激素可使外周血管扩张、心肌收缩力加强。

五、对胃肠道的影响

长期大剂量使用糖皮质激素，无论是皮质醇或人工合成的激素，都会使溃疡病的发生率增加，其原因有：①胃酸及胃蛋白酶产生过度；②胃粘液的组成发生变化，对胃粘膜的保护作用减弱；③胃粘膜细胞的更新减少；④胃粘膜平时无关紧要的小糜烂愈合延迟；⑤对组胺和迷走神经的分泌反应增强。

六、对中枢神经系统的影响

糖皮质激素可作用于中枢神经系统，反馈性抑制CRF的释放，此外，糖皮质激素还可影响行为、情绪、神经活动及脑内生化过程。ACTH，β内啡肽等对中枢神经系统活动也有影响，由于糖皮质激素可改变这些肽类激素的含量，因而糖皮质激素对脑的影响也可能和影响这些激素在脑中的水平有关。

1、情绪　糖皮质激素过多或过少都可引起情绪改变，有时甚而出现精神失常。使用糖皮质激素常有欣快、舒适感，部分可由于原来疾病的好转，但也可和原来的疾病无关。而库欣综合征病人多为抑郁；Addison 病病人则常为抑郁、抗拒性，易激惹、孤僻、淡漠。

2、食欲Addison 病病人食欲减退，糖皮质激素亢进者食欲增加。

3、睡眠　糖皮质激素过多可影响睡眠、易醒。

4、感官刺激　Addison 病病人对一些感官刺激包括声音、味道的敏感性增强，而判断、辨别能力减弱。

5、躲避行为　糖皮质激素可使已获得的躲避习惯消失，和ACTH及片段的作用相反。

6、液体动力学　糖皮质激素可影响中枢神经系统液体的动力学，长期糖皮质激素治疗可引起假性脑瘤综合征（良性颅内压增高）。

七、抗炎作用

激素具有强大的抗炎作用，对于各种炎症反应包括感染和非感染性（免疫、物理、化学、肿瘤形成等）都具有明显的抑制作用。在炎症的急性阶段，若使用激素，组织学上可以看到毛细血管的扩张、毛细血管的通透性明显降低，以致水肿、充血、血浆渗出、白细胞浸润现象均不显著，从而大大减少了炎症的症状。激素的抗炎机制主要有：①直接作用于血管或通过加强血管平滑肌对儿荼酚胺的敏感性，使血管收缩和通透性降低，渗出因此减少；②激素可抑制炎症组织合成和释放组胺、5-羟色胺、激肽、前列腺素等介质；③激素可稳定细胞的溶酶体膜，抑制或减少各种蛋白水解酶的释放；④激素可通过减少炎症介质的形成和释放，使白细胞的趋化作用减弱，使进入炎症区域的炎症因子大大减少；⑤抑制成纤维细胞的增生、胶原沉积、新生毛细血管和瘢痕组织的形成，也可影响伤口的愈合。

八、免疫抑制作用

包括防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成和释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴细胞的转化，并减轻免疫反应的扩展。糖皮质激素还降低免疫复合物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。

九、抗毒作用

细菌内毒素对人体有致病作用，可引起高热、乏力、食欲减退等毒血症状，糖皮质激素能缓和机体对各种内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症状。于严重中毒性感染，如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病及晚期癌肿时运用糖皮质激素，常具有良好的退热效果，其作用机制有二：①抑制下丘脑对致热原的反应；②抑制白细胞致热原的生成和释放。

十、抗休克作用

糖皮质激素的抗休克作用，除与其抗炎作用、抗毒作用和免疫抑制作用有密切关系外，尚与下列机制有关：①抑制溶酶体蛋白酶－心肌抑制因子（MDF）系统。大剂量糖皮质激素能稳定溶酶体膜，防止酸性蛋白水解酶的释放及MDF的形成，从而阻断休克形成的恶性循环，皮质激素对已经形成的MDF无破坏作用，故在休克晚期使用效果不佳；②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环；③保持毛细血管壁的完整性；④防止血小板聚集和微血栓的形成；⑤纠正休克时的代谢紊乱；⑥阻碍内毒素和补体结合。