胰岛素治疗成人糖尿病的现状和体会

名天 2012-08-31

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胰岛素治疗成人糖尿病的现状和体会

金世鑫王晓霞

1 现状

(1)当前糖尿病病人的血糖不达标情况严重，举例近年美国情况，43％的病例糖化血红蛋白(Hb) A1c大于8.0％，18％大于9.5％，其余39％的病人HbA1c≤8.0％。血管长期浸泡在高血糖及其诱发的高血脂环境中，可促进血管并发症发生。

(2)胰岛素应用不够是主要原因。近年美国胰岛素的应用情况是：50％以上的1型糖尿病病人每天胰岛素注射仅仅1～2次，而不是每天3～4次胰岛素生理替代或强化治疗。更多的2型糖尿病病人应该应用胰岛素但是没有应用胰岛素；而应用胰岛素者，仅仅供给基础胰岛素[中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)每天注射1～2次]，忽略必要时的基础胰岛素联合正餐胰岛素的生理替代。

(3)提倡有选择的对新诊断的2型糖尿病病人早期适量应用胰岛素，成为当前一大潮流。但是，初诊断的2型糖尿病病人中，只是部分病人需要，而不是每一个病人都需要早期应用胰岛素。初诊断和长期治疗中的2型糖尿病病人，真正需要每天3～4次胰岛素强化治疗者仅仅是部分人，不能是多数人；许多人仅仅需要每天1—2次胰岛素注射并联合口服降糖药的治疗。

(4)目标血糖多层次的合理性已得到认可。美国糖尿病协会(ADA)的目标血糖是餐前5.0～7.2mmol/L，餐后<10 mmol/L，HbAlc<7.0％。糖尿病控制和并发症实验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)认为1型和2型糖尿病病人HbAlc每降低1％，则微血管并发症的发生风险分别降低30％和25％；凡HbAlc连续5年<7.0％者，仅仅2％的病例出现轻度眼底微血管病变。为了达到HbAlc<7.0％，须进行胰岛素每日3～4次注射的强化治疗，

因在非胰岛素强化治疗下许多病例难于达到HbAlc<7.0％。目标订在HbAlc<7.5％，空腹血糖<7.8mmol／L，餐后<11.1 mmol/L，，则达标病例增加，仍能减少并发症，且更适合老年人。如HbAlc>8.0％～8.4％，应及时加强治疗。另外如使老年人的严重高血糖于数小时内迅速降低到10 mmol/L时，可能出现血儿茶酚胺水平升高，相应出现心、脑血管痉挛的严重缺血后果。因此老年人在特定年龄和病情下，只要24 h尿量<2500 m1而不致于失水，可以允许短时间空腹血糖<11.1 mmol/L，餐后<13.9 mmol/L，这样就不会发生高血糖危象，而且病人于预期寿限内糖尿病血管损害甚少发生或者来不及发生。但是，要求老年糖尿病病人手术前后的血糖应“接近正常”。

2 胰岛素类似物的特点及其应用

2．1 胰岛素类似物的分子结构和效应猪和牛胰岛素分别有1和2个氨基酸有别于人胰岛素，基因重组制备的人胰岛素是糖尿病治疗的里程碑。近年对于人胰岛素氨基酸序列进行修饰，产生3种胰岛素类似物，是新的里程碑。它包括2种速效(Lispro和Aspart)和1种长效(Glargine)胰岛素类似物。

类似物的命名均体现所修饰的氨基酸种类。第28位用天冬氨酸(Aspartic acid)代替脯氨酸(proline)，命名为胰岛素Aspart，商品名诺和锐。第28和29位氨基酸分别用赖氨酸(1ysine，简称1is)和脯氨酸(proline，简称pro)代替，因此命名Lispro。A链21位用甘氨酸(glycine，缩写GI)代替天冬酰胺；B链30 a位和30 b位各增加1个精氨酸(Arginine，缩写argine)，命名为Glargine，又称甘精胰岛素或来得时(Lantus)。

胰岛素类似物的疗效较人胰岛素有所改善。在溶液中短效人正规胰岛素分子相互凝聚，而速效胰岛素类似物Lispro或者Aspart则不凝聚，因此作用时间缩短。这两种速效胰岛素类似物起效仅仅5～15 min，最适合在进餐时注射，称为“餐时或正餐”胰岛素。它避免了人正规胰岛素起效需要30～60min，必须于餐前30 min注射的缺点，病人的顺应性好。

Glargine的两个新效应是，等电点移至中性，在组织的生理pH条件下即出现沉淀，其次是分子六聚体的稳定性增加，结果是吸收延迟，注射后有效作用呈现平坦直线，夜间低血糖概率降低。

2．2 胰岛素类似物和其他胰岛素作用时间的对比见表1。

3 胰岛素类型的选择和注射时间

3．1 胰岛素类型的选择从牛、猪胰岛素到人胰岛素是大进步，目前应用人胰岛素类似物又是大进步，但是人胰岛素仍然有重要地位。人胰岛素类似物(Aspart和Lispro，Glargine)仍然是异源多肽，可能致敏和产生抗体。下述人群应选用人胰岛素，包括：已经妊娠或者打算妊娠的妇女，过敏体质者，对动物源性胰岛素呈现免疫抵抗者，刚刚开始应用胰岛素治

疗者，希望间断应用胰岛素者，长期应用人胰岛素类似物而疗效降低者。另外对于接诊的新病人，若不知原来使用胰岛素的种属，则一律应用人胰岛素。

我国单峰纯动物胰岛素价廉，疗效也好，应用前景仍然好。动物短效正规胰岛素三餐前15～30 min注射可以控制三餐后高血糖。动物精蛋白锌胰岛素(PZI)1 U和动物短效正规胰岛素1 U(1比1)充分混合均匀(先抽短效，再抽PZI，带气泡颠倒混匀)粗粗制备的中效胰岛素，6～10 U睡前注射能够控制“黎明现象”高血糖，在得不到NPH和Glargine时，仍然不失为补救办法。

3．2 胰岛素注射时间及疗效

3．2．1 速效胰岛素类似物Aspart、Lispro，应于三餐前15min内，或者餐后立即注射，注射时间随意，深受欢迎。峰效时间恰好控制本餐后高血糖，而且无下一餐餐前低血糖危险。

3．2．2 短效正规胰岛素应该三餐前30 min注射。如果注射后2～3min进食，或者进食后才注射，其危害是难以控制每餐后高血糖，而且下一餐前的低血糖危险增加。

3．2．3 Glargine、NPH均提倡在睡前(而不是晚餐前)注射，效应是控制“黎明现象”高血糖以及白天葡萄糖毒性所致夜间高血糖。Glargine还能够代替三餐间的基础胰岛素分泌。夜间低血糖的危险性Glargine小于NPH。由于胰岛素Glargine的稀释液pH值低，因此它只能单独注射，不能和任何其他胰岛素混合。

3．2．4 一般剂量的NPH于早餐前注射后其峰效作用力度难于控制午餐后高血糖(所以午餐前应加用口服降糖药)，而一旦增加剂量到能够控制午餐后高血糖，则容易发生晚餐前低血糖(所以午餐应该分餐，在午餐和晚餐间小吃)。

3．2．5 和晚餐前注射相比，NPH睡前注射控制夜间高血糖疗效好，发生夜间低血糖的概率低。

3．2．6 为了从1日4次注射省略2次，则省略午餐前速效而把中效加入早餐前，并省略睡前中效而把它加入晚餐前。这是设计预混胰岛素(见表1：NPH，NPL，NPA)的初衷，因此它们仅仅在早和(或)晚餐前注射(不能午餐前或睡前注射)。但是这样作疗效降低，剂量调节困难。

3．2．7 早餐前注射预混胰岛素。如果选用70中效/30速短效制剂，应该首先着眼于70％中效的剂量能够控制午餐后高血糖。首先设定预混液的中效胰岛素10～14U左右可能控制午餐后高血糖，计算出相应的预混制剂是14～20U供开医嘱。预混液中剩下的速短效胰岛素常常不足于控制早餐后高血糖，需要早餐前加用口服药。如果早餐前选用50中效/50速短效制剂，应该首先着眼50％短效可能过量引起低血糖。首先设定预混液的速短效胰岛素早

餐前8～14U可能控制早餐后高血糖，然后计算出相应的预混制剂是16～28U供开医嘱。预混液中剩下的中效胰岛素常常不足于控制午餐后高血糖，需要午餐前加用口服药。

3。2．8 晚餐前注射预混胰岛素。如果选用70中效/30速短效制剂，应该着眼于70％中效的剂量能够控制“黎明现象”高血糖。首先设定需要6～10U中效胰岛素，从6U开始，逐渐上调剂量。预混液中剩下的速效胰岛素常常不足于控制晚餐后高血糖，需要晚餐前加用口服药。如果晚餐前选用50中效/50速短效制剂，应该既着眼于50％中效能够控制“黎明现象”高血糖，同时也着眼于避免50％短效胰岛素引起夜间低血糖。剂量调节困难，须加口服降糖药。

3．2．9 睡前(而不是晚餐前)Glargine或NPH是控制“黎明现象”高血糖和白天葡萄糖毒性所致夜间高血糖的“金钥匙”，疗效和安全性均优于晚餐前Glargine或NPH，并优于晚餐前任何预混胰岛素。凡晚餐前应用胰岛素、磺脲或格列奈者，或睡前应用NPH／Glargine者，应睡前进食少许碳水化合物(晚餐的分餐)，以防夜间低血糖。

4 胰岛素治疗方案

4．1 “胰岛素生理性供给”方案即每天3～4次注射(强化治疗方案) 基础胰岛素生理分泌为每小时0.5～1.0U，可调节整个夜间和三餐间的血糖，足以避免发生酮症酸中毒。进食后营养物质刺激胰岛素第一时相的急性分泌，继以持续全部餐后高血糖期的第二时相高分泌。每餐后大约分泌5～8 U胰岛素，并于血糖降到餐前水平后又降到基础分泌量。

4．1．1 完全性“胰岛素生理供给”治疗方案(每天4次注射) 它是完全模拟胰岛素生理分泌的治疗方案，包括：(1)Glargine睡前注射以模拟生理性基础分泌。(2)三餐时注射Aspart或Lispro以模拟生理性餐后分泌。共计4次注射。它的优点是进餐时间随意，低血糖发作减少，HbAlc水平改善，应用和剂量调节均简单，病人的顺应性好。这是最有效、最容易

进行剂量调节的方案。因为胰岛素笔注射疼痛减轻，应用方便，使4次注射得到广泛应用。据调查，80％的1型糖尿病病人倾向选择注射4次而不是早晚两次预混制剂注射。适应症：1型糖尿病[包括迟发型成人1型糖尿病(LADA)]病人，其他胰岛素缺乏较严重的2型糖尿病病人。至于妊娠期糖尿病病人，考虑到异源胰岛素多肽可致敏，因而存在相对禁忌症。禁忌症包括：异源蛋白过敏者及外源胰岛素剂量大和时间久引起体重增加和低血糖者。

4。1．2 不完全性“胰岛素生理性供给”治疗方案(每天3次注射) 每天3次胰岛素注射后，某些病例的夜间基础胰岛素分泌能力在白天葡萄糖毒性消除后不能恢复，则3次注射中必须有1次是睡前注射Glargine或NPH。而每天3次胰岛素注射后大多数病人的白天葡萄糖毒性得到消除，其疗效等同于每日4次注射，所以把每日3～4次胰岛素注射统称为“胰岛素强化治疗”。具体方案包括：(1)三餐的餐前或餐时注射速效胰岛素Aspart或Lispro。可以应用短效正规胰岛素代替Aspart或Lispro。(2)早餐和晚餐注射速效胰岛素Aspart或Lispro，午餐以口服药控制，睡前注射胰岛素Glargine。可以用NPH代替Glargine。(3)早餐预混(中效/短效或速效)+晚餐速效+睡前Glargine或NPH。

4．1．3 完全性和不完全性“胰岛素生理供给”治疗方案的比较在达到几乎正常HbAlc水平基础上进行比较，以下几种胰岛素应用方案的疗效近似。(1)三餐前正规胰岛素联合睡前NPH注射，几乎和24h持续皮下胰岛素输注(CSII：泵)一样有效。(2)白天餐前多次胰岛素(MDI)注射联合夜间CSII(泵)治疗，几乎和24hCSII一样有效。(3)MDI注射联合夜间CSII(泵)治疗，也几乎和单独(不伴夜间CSll治疗或者睡前NPH注射)MDI一样有效。其理论基础

是：MDI能够解除夜间葡萄糖毒性，可不必夜间CSII治疗或者睡前Glargine/NPH注射。

4．1．4 早、晚餐前预混胰岛素注射是每天2次注射，共计注射4份胰岛素来代替4次胰岛素注射，实际远远达不到每天4次注射的满意度。1型糖尿病病人不适合本方案，2型糖尿病病人在每天4次注射并控制病情后可以试改早晚预混注射联合口服降糖药治疗。

4．2 每日1～2次胰岛素注射方案(胰岛素非强化治疗) 适合2型糖尿病，不适合1型和妊娠期糖尿病。午餐前不注射胰岛素，以便病人白天外出工作、学习和娱乐。必然出现高血糖时段，需要加用口服降糖药，因此是胰岛素和口服药联合治疗。老年人应用1/2最大剂量口服降糖药，就能够获得2/3最大疗效，其效费比高，毒效比低。因此最好在应用胰岛素的同时，遵照适应症和禁忌症，联合1～2种半量口服降糖药。控制三餐后高血糖从而解除夜间葡萄糖毒性后，夜间基础胰岛素分泌能力和敏感性常常恢复，从而能够控制“黎明现象”高血糖，不需要睡前注射Glargine或NPH。但是许多人“黎明现象”高血糖仍然存在，此时睡前注射Glargine或NPH仍然是控制“黎明现象”高血糖的“金钥匙”。具体方案包括：

4．2．1 每日1次注射 (1)睡前基础胰岛素(Bedtime lnsulin，BI)联合白天口服降糖药(Daytime Oralhypoglycemic agents，DO)，即著名的BIDO治疗方案=睡前Glargine或NPH+白天口服降糖药。方法：睡前小吃碳水化合物，然后NPH或Glargine皮下注射，从4～6U开始，逐渐上调剂量(常常6～14U)，直到空腹血糖达6～8 mmol/L。适应症：空腹血糖反复>8 mmol/L，同时凌晨3时血糖不低(>6 mmol/L)。禁忌症：夜间低血糖引起反跳性空腹高血糖(Somogyi现象)。BIDO的治疗对象包括：a．久治病人，饮食和运动治疗联合白天1～2种口服降糖药有效治疗一段时间后，血糖转而不能达标者。b．新诊断2型糖尿病病人空腹和餐后血糖升高均比较明显，提示存在葡萄糖毒性。(2)早餐前注射小剂量NPH(4～8U)，作为病人自我注射胰岛素的培训。(3)预混胰岛素早餐前注射，或者晚餐前注射。

4．2．2 每日2次注射治疗方案包括：(1)早餐前预混胰岛素+晚餐前预混胰岛素。(2)早餐前预混胰岛素+睡前Glargine/NPH。(3)早餐前预混胰岛素+晚餐前速短效胰岛素。(4)早餐速短效十晚餐速短效。(5)早餐速短效+晚餐预混。(6)早餐速短效+睡前Glargine/NPH。(7)早餐前中效+睡前Glargine／NPH。

5 胰岛素剂量

5．1 起始剂量当不存在酮症酸中毒、应激和疾病时，胰岛素宜从小剂量开始，可以设定0.25 U/(kg·24h)，大约全天12～20 U作为开始剂量。速短效胰岛素的三餐分配是：早餐前最多，午餐前最少，晚餐前居中。需使用较大剂量70N/30R或50N/50R预混制剂时，宜2/3早餐前注射，1/3晚餐前注射。

5．2 剂量的调整病人在家中自测血糖对于剂量调整极为重要。注射胰岛素者，应每餐前和每餐后1或2 h监测血糖，共计6次。空腹血糖大于7.8mmol/L时，应该测定凌晨3时血糖。凌晨和空腹血糖均高诊断“黎明现象”；凌晨<3.3～6.1 mmol/L而空腹>7.8～8.9mmol／L者，考虑Somogyi现象。

5．2．1 速短效胰岛素每餐胰岛素剂量调整宁可小些以防止低血糖。即1型糖尿病可以每超过目标血糖2.8 mmol/L左右即增加1 U胰岛素，2型糖尿病则每超过1.7 mmol/L左右时，增加1 U胰岛素。前次注射后不到3 h需要补充速短效胰岛素者，上述估计量应该减少50％。预计餐后1～3 h进行运动者，餐前的速短效胰岛素应该减少50％～70％；餐后3 h以后运动者，可以餐前胰岛素不减少或少许减少剂量。

5．2．2 NPH及Glargine 如空腹低血糖发作，则应该减少头一天睡前的NPH、Glargine剂量，而凌晨3时>6 mmol/L，同时空腹血糖>8 mmol/L，表示应该增加睡前的NPH、Glargine剂量。

5．2．3 全天总剂量可以每隔1～2 d调整剂量。全天24h 6次指血血糖平均值>12 mmol/L者，总剂量应增加10％；血糖平均值<6 mmol/L，总剂量宜降低10％。注射胰岛素2 h以后的指血血糖<4mmol／L者，相应的餐前胰岛素注射量也应减少10％。

5．2．4 24h血糖的5个周期和3个任务 (1)三餐后高血糖，需要应用降糖药。(2)前半夜(23:00～03:00)既无肠糖吸收，又无肝糖输出，是低血糖易感期。白天和睡前降糖药容易在此期引起熟睡的病人发生低血糖，比较危险。晚餐分餐即于睡前小吃粮食制品能够对抗前半夜低血糖发生。(3)黎明期(03:00～09:00或者04:00～08:00)生长激素和糖皮质激素可刺激肝糖输出引起高血糖，Glarpne/NPH睡前注射是治疗的最佳选择。空腹高血糖的鉴别：“高后高”即凌晨3时血糖大于6mmol/L同时空腹血糖大于8mmol/L，诊断夜间糖毒性和“黎明现象”，需要增加睡前Glargine的剂量。而“低后高”即凌晨3时血糖小于4～6mmol/L同时空腹大于8 mmol/L，诊断Somogyi现象，需要减少睡前Glarpne剂量。

5．2．5 剂量的周期性变化控制病情过程中，降糖药的降糖力度分为：增量期、平台期、减量期及新的平台期，如病人减量期不来就诊即可能发生低血糖。

6 各类糖尿病胰岛素方案的选择

6．1 1型糖尿病首选每日3～4次胰岛素注射方案。LADA病人接受小剂量胰岛素治疗5年后C肽无明显降低，90％的病人仍然维持原来胰岛功能；但是应用磺脲者，C肽明显降低，1/3病例需要胰岛素治疗。因此，1和2型糖尿病鉴别困难时，最好按照1型给予胰岛素治疗。1日2次中效/速短效的预混制剂早晚注射，疗效常常不满意。1型糖尿病可以联合应用二甲双胍、格列酮(-glitazone)类、阿卡波糖，但是禁忌磺脲和格列奈(-glinide)类。

6．2 2型糖尿病

6．2．1 摒弃旧传统，提倡最佳治疗方案 2型糖尿病宜考虑早期适当应用胰岛素治疗，摒弃传统的几种口服降糖药疗效差时才迟迟开始应用胰岛素的方法。消瘦者宜早开始胰岛素治疗。目前专家们的共识是，2型糖尿病最佳治疗方案是口服降糖药和胰岛素的联合治疗，尤其当加用睡前基础胰岛素(NPH或Glargine)时，白天继续应用1～2种口服降糖药，简称BIDO方案。其理论是：夜间基础胰岛素改善了夜间血糖控制，足以减轻白天葡萄糖毒性和脂毒性，因此使白天的口服降糖药充分发挥胰岛素促分泌和增敏作用。如果餐后血糖仍然不达标，可以于进餐前加用正规胰岛素，甚至短期采用1日3、4次注射的强化治疗。

6．2．2 2型糖尿病治疗3种方案 (1)每天1～2次胰岛素联合口服降糖药。BIDO疗法适应症广泛，效费比高，常常可以不必住院。每天2次注射胰岛素，可以早餐前预混胰岛素联合睡前Glargine/NPH。(2)每天3～4次胰岛素强化治疗一般仅仅短期应用。病情允许时考虑每天1～2次胰岛素联合口服降糖药治疗。2型糖尿病人如果没有禁忌症，二甲双胍和胰岛素是最好的联合。(3)某些病例开始阶段可以单纯口服降糖药。

6．3 难治糖尿病的临床思路(胰岛素及其受体的5个层次思考) 这5个层次是：β细胞功能衰竭、胰岛素抗体的产生、受体前(被胰岛素拮抗物竞争)、受体本身量和质的异常(肝硬化、肌萎缩、肥胖)及受体后胰岛素抵抗。病例：女性，66岁，胆汁性肝硬化间断呕血5年，糖尿病4年。一日胰岛素注射4次，共计116 U，餐前餐后6次平均血糖15.4～17.2mmol/L。胰岛素及其受体的5个层次思考是：(1)C肽测定证明存在β细胞功能完全衰竭。胰岛素抗体未测。提示本病例每天4次胰岛素生理替代合理，但需要增加胰岛素剂量。不能试验应用糖皮质激素。(2)受体前的拮抗物和受体后的抵抗不详。(3)受体本身：据肝硬化、肌萎缩(体重指数=17 kg/m²)临床评估受体的量和质可能异常，可以试验应用增敏剂。处理：联合应用每天吡格列酮15 mg(小剂量)2周时效果明显，逐渐加大三餐前正规胰岛素和睡前NPH的剂量，直到每天胰岛素总剂量为136 U，全天6次血糖平均值达11.7～13.9 mmol／L。