药物支架内再狭窄的机制及防治

药物支架内再狭窄的机制及防治

青岛大学医学院附属医院 作者：李健　 2012-9-17

全世界每年接受支架植入治疗的冠心病患者200万余例，目前我国每年有超过10万余例患者接受支架治疗，且以每年约30％的速度增长。目前正在应用的雷帕霉素、紫杉醇等药物涂层支架，虽对再狭窄起到了有效控制作用，但尚存在因内皮延迟愈合而导致的再狭窄及延迟血栓形成的危险，临床上报到亦非少见。

1 支架内再狭窄的机制探讨

    主要有以下：（1）血管弹性回缩。血管弹性回缩是指球囊扩张结束后血管在几分钟内做出的急性反应，可造成血管壁的机械性塌陷，导致管腔直径的丢失。（2）血栓形成。球囊扩张及支架植入造成对血管壁的损伤，血管内膜撕裂，血管内皮细胞的完整性受到破坏，导致内皮下细胞外基质暴露于血液中，其中主要是Ⅰ、Ⅲ型胶原促进血小板聚集黏附，分泌各种凝血因子和黏附因子，激活凝血酶，从而产生血管内附壁血栓。此外，内皮细胞的损伤还可促进纤溶酶抑制物、血栓素和血小板活化因子的产生，而肝素类物质及纤溶酶激活物合成和分泌减少，也可引起血管局部血栓。（3）平滑肌过度增生。血管平滑肌细胞具有两种表型：收缩型和合成型。收缩型平滑肌细胞的主要作用是维持血管壁张力，维持血压，是成人动脉壁的主要平滑肌细胞类型。因其几乎没有粗面内质网和合成细胞器，其细胞分裂能力和合成细胞外机制的能力较低。一旦血管损伤，平滑肌细胞能从收缩表型转变为合成表型，表现为复制能力增强，几乎无收缩能力，合成功能随着粗面内质网的增加而增强，细胞外机制的产生是收缩表型的5倍，参与血管损伤的组织修复。（4）炎症反应。炎症反应在支架内再狭窄过程中起重要作用。球囊扩张及支架植入后血管损伤部位有大量单核巨噬细胞及T淋巴细胞浸润，并产生多种生长因子、趋化因子、细胞因子，进一步促进白细胞浸润，引起局部炎症反应。Drachman等学者将炎症反应作为支架内再狭窄的机制及防治目标之一，认为内皮损伤、血小板和白细胞相互影响以及炎症介质等在支架植入后炎症形成中起关键作用。

2 支架内再狭窄的防治

    再狭窄防治是血管介入热点，同时也是难点。目前措施主要有：

2.1 抗血小板及抗凝药物

    优化的辅助药物治疗包括早期抗栓以及有效的抗血小板治疗可进一步降低支架内血栓形成，尤其在ＳＴ段抬高型心肌梗死患者中。⑴环氧化酶抑制剂。以阿司匹林为代表，临床广泛应用。⑵ADP受体抑制剂 。它能特异性的阻断ＡＤＰ介导的血小板活化。目前氯吡格雷广泛应用，替卡格雷亦上市。⑶血小板糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体拮抗剂。血小板糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体与纤维蛋白原或ｖｗＦ因子结合是血小板聚集过程中的最后共同途径，因此血小板糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体拮抗剂（替洛非班等）成为新型抗血栓的药物，通过选择性的与血小板膜上的糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受体结合而阻止其与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板聚集。⑷低分子肝素。可选择性抑制凝血因子Xa的活性，从而起到抗血栓的作用。⑸磺达肝癸钠。它是一种人工合成的、活化因子X选择性抑制剂。其抗血栓活性是抗凝血酶III(ATIII)介导的对因子Xa选择性抑制的结果。通过选择性结合于ATIII，增强了(大约300倍)ATIII对因子Xa原来的中和活性。而对因子Xa的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶(活化因子II)，并对血小板没有作用。目前因为较少出血副作用而备受关注。

2.2 药物涂层支架的使用

    药物涂层支架即将抗血栓和抗增殖的药物包被于冠脉支架上，植入冠脉后药物在局部以“洗脱”方式缓慢释放，既能增加局部药物浓度，又能减少全身副作用，从而降低再狭窄率。药物涂层支架的使用可减少对再次介入治疗的需要以及降低主要心脏不良事件的风险。在长期随访中发现，经皮冠脉药物涂层支架植入术降低了对靶血管再生的需要，且并不增加死亡和再梗的风险。药物涂层支架包括抗血栓作用的涂层支架（携带肝素、磷酸胆碱、碳化物等）和抗增殖作用的涂层支架（携带雷帕霉素、雷帕霉素衍生物、紫杉醇、抗炎剂等）。⑴抗血栓作用的涂层支架。因现在的支架都是金属材料，金属所带负电荷暴露在血液中可促进凝血过程，此类物质在支架表面形成完整的包膜，能减少血栓形成，进而降低再狭窄率。⑵抗增殖作用的涂层支架。因抗增殖药物与血管壁的持续相互作用从而抑制血管内膜的过度增殖，减少再狭窄。雷帕霉素及其衍生物可使细胞周期停止在G1/S的过度期且抑制生长激素对免疫及非免疫细胞的信号转导作用。紫杉醇是通过将有丝分裂持久地阻断在中期向后期过渡处而起到抑制细胞增殖的作用，还可以干预血小板诱导的生长因子激发的平滑肌细胞移行和增殖。⑶ 新型材料的支架。①可降解的多聚复合物支架。自1988年Stack等研制出第一个生物可降解支架，大量研究表明生物可降解支架在介入治疗方面有广阔前景，其既可再短期内支撑血管达到学运重建的目的，又可最终在体内降解。理论上药物可降解支架短期可减少血管弹性回缩和急性闭塞，预防再狭窄；长期可减少支架内血栓形成，缩短抗血小板治疗时间，降低再次学运重建率，避免金属永久支架引起的不良反应。生物可降解支架是一种可供选择的有前景的方法，可能最终应用于解决支架内再狭窄的相关问题。②壳聚糖材料的支架。壳聚糖是脱乙酰基的几丁质，其基本单位是N-乙酰-D氨基葡萄糖，是众所周知的生化刺激因素的载体，具有抗菌、调脂、增强免疫等多方面的生理活性，其广泛应用于生物医药和制剂，且可能通过减轻自由基与脂质过氧化损伤，下调血管内皮黏附分子（VCAM-1）的表达，从而抑制单核细胞与内皮细胞的黏附。壳聚糖能够成为新型的纳米药物载体，主要因素是其特有的黏膜黏附性。以壳聚糖制成的纳米载体可以延长药物在吸收位置的保留时间，增加药物浓度，减轻细胞毒性，达到控释的目的。实验研究发现选择相容性良好的聚合物材料作为涂层支架的材料，可以促进内皮细胞的生长，减少支架局部炎症反应，有助于PCI术后内皮损伤的早期修复，从而减少支架局部血栓形成，并可能减少再狭窄的发生。笔者所在团队从事研究以壳聚糖衍生物为材料，将纳米载药和温敏水凝胶技术联合应用，设计出携载CD133+抗体的复合纳米载体并具温敏性的智能水凝胶支架涂层材料。获得国家自然基金委及山东省科技厅资助，目前已经完成涂层技术和材料的性能研究，检测其载药性能及稳定性可靠；有良好生物相容性与安全性，正在进行动物模型试验，有望成为自主知识产权,防治再狭窄的新型内皮祖细胞捕获支架。

    相信不远将来，随着医学和材料学的研究的进展，支架内再狭窄问题终将会解决，从而造福于人类。