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药品生产和质量管理情况 自查报告 按照GMP对药品生产质量管理的规定，以及GMP认证申请材料的上报要求，我公司对厂房、设备、人员、管理文件及生产的全过程进行了自查，现将我公司在生产管理和质量管理方面的自查情况报告如下： 一、企业概况： 公司占地30000平方米，建筑面积10000余平方米，其中大输液车间3046平方米，仓库3000余平方米，中心检验室288平方米。工艺设备主要包括制瓶制盖、洗瓶、灌装、封口、灭菌、纯化水及注射用水系统等，其结构、材料、性能均符合GMP规定，能够满足生产工艺的要求。 由于早期进口的台湾设备，随着企业和行业不断发展，其装备日显落后。为了提高企业的生产能力，在原来安装设备的空间位置更新了部分主要工艺装备，包括全自动注塑机组、新丰水浴式灭菌釜、蒸馏机及纯化水机组等。设备更新后，按照规定向省级、市级药品监督管理部门，并进行了备案。更新后的这些设备，其结构、材料、性能均符合GMP规定，能够满足生产工艺的要求。 公司现有员工280人，具中级职称的10人，初级职称的19人。公司经营机构设总经理1人，副总经理2人,总监2人。公司所有人员都经过了《药品管理法》、《药品生产质量管理规范》、药学基础知识培训及严格的岗位标准操作规程培训、安全知识培训，并经过考核合格后上岗。公司制定了详细的年度培训计划，由公司办公室与质量管理部共同负责组织，通过参加培训班、内部GMP培训等方式对员工进行培训。质量管理部检验人员参加了药品检验所举办的培训班，并取得考试合格证。对于进入洁净区的工作人员还重点进行了卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面培训。对参与培训的员工，均建立了员工培训档案。 公司下设生产部、质量管理部、设备动力部、计划物资部、销售部、财务部及公司办公室。生产部下设制瓶车间和制剂车间，分别负责药包材塑瓶塑盖的生产和大输液产品的生产；质量管理部下设质量保证科和质量检验科，负责质量管理和质量检验工作；设备动力部负责公司设备的管理；计划物资部负责物资采购和在库物料管理；销售部门负责产品销售及市场推广工作；财务部负责财务工作；公司办公室负责人事和行政管理。各部门职责明确，密切协作，保证了企业的正常运行和发展。 二、厂房与设施情况 （一）厂区布局 我公司厂址位于陕西省宝鸡市岐山县蔡家坡镇龚刘村，厂区远离城镇，周围环境清静，无烟尘、灰尘等污染源，卫生状况良好，厂区周边道路通畅，交通运输方便。厂区占地面积30000多平方米，工程建筑面积8000余平方米，行政办公楼面积1047平方米。厂区整体布局合理，生产区、行政区和辅助区分开，不相互妨碍,对药品生产不造成污染。厂区人流物流道路及出口分别设置，道路平整、畅通，路面为混凝土路面，宽7米，不起灰，无积水，道路平整畅通，有利于安全和消防。厂区空地由草坪覆盖，绿化面积达20%，无杂草，无垃圾，无蚊蝇孽生地。厂区环境符合GMP原则下的卫生标准。 （二）生产区域 大输液车间总面积3046平方米，独立设置两条聚丙烯塑料瓶输液的洗灌封生产线，前后线均按照两条分开设置的输液灌装生产线配套相应工艺设备，具备3000万瓶的生产能力。主要工艺设备均能满足产品质量控制的需要，也符合GMP的基本要求，同时设备性能在国内也处于领先水平。 生产车间完全按照GMP标准要求设计，人流物流严格分开，有足够的作业场地，工艺布置合理、无工艺倒流及工艺交叉的工艺点，能够有效地防止交叉及污染。 洁净生产区共1360m2，全部按万级洁净级别设计建造，制瓶、制盖、盖组合、配剂、洗灌封全部设置在万级生产区内，其中盖组合、洗灌封生产线均在万级背景下的局部百级层流保护下进行操作。 车间内墙面光滑，能防水防潮，不起尘，易于清洁，不易脱落，地面光滑无裂缝，不起尘，墙面地面均不对加工生产造成污染，并能够耐受清洗与消毒。墙壁之间及墙壁与地面之间均以铝合金圆弧连接，既减少了灰尘积聚，又便于清洁。 进入洁净管理区的工艺管道接缝处、彩钢板接缝处、灯具接缝处、高效送风过滤器接缝处等均以硅酮玻璃胶密封，洁净生产区与普通环境之间设置有缓冲间及气闸，能够确保洁净生产环境的密闭，不被外界空气污染。 生产车间的空调净化系统共设置了3组中央空调系统，每小时总送风风量为13.5万立方米，生产时三组系统同时启动。系统配有加温加湿、降温等功能设施及设备，可有效地保证洁净区内温度控制在18～26℃、相对湿度控制在45～65%的标准范围内。进入洁净区的空气经初、中、高效过滤器三级过滤，房间空气中的颗粒物完全符合万级洁净度要求。洁净生产环境定期采用臭氧与甲醛、乳酸熏蒸相结合的方法进行消毒，洁净区空气中的微生物指标也完全达到万级生产区的控制标准。质量管理部无菌室、阳性对照室、微生物限度室与生产车间分开设置，中央空调系统对该区域只送风、不回风，且该区域房间的排放口远离中央空调的新风进风口，因此避免了该区域对生产洁净环境造成污染。 普通生产区域总面积1686m2，与目前企业的生产规模相适应，产品的灭菌、灯检包装、制水、中央空调系统、空压系统等工艺设置均在普通生产区，布局更加合理，能够避免厂房内生产操作的相互妨碍。 生产车间的消防安全设施齐全，紧急情况下的应急装置设置到位，安全逃生线路及指示明晰，符合工厂的实际管理需要及法规要求下的安全设置需要。 （三）仓储区 仓储区总面积3000余平方米。物料分库分区存放，与企业生产规模相适应。仓储区按实际需要设置了原料库、包材库、塑料暂存库及成品库。在厂区西北角建设了危险品库，用于存放乙醇等危险品。生产车间和仓储区出入口处安放了防鼠闸、捕蝇灯等防虫防鼠设施，并制定了管理制度，有效地防止昆虫和其他动物进入厂房。 仓储区各库均有照明及通风设施，并放置了温湿度计，规定了监测时间并记录。取样在洁净取样柜内进行，由质量管理部专职人员取样，严格按《洁净取样柜标准操作规程》和《取样标准操作程序》进行操作，取样器具经清洗后严格消毒或灭菌，有效地防止了污染或交叉污染。 （四）质量检验室 检验室位于厂房东北角，与生产区分开，总面积288平方米，设有中心检验室、仪器室、天平室、微粒室、高温室、灭菌室、无菌区等。其中无菌室、微生物限度室、阳性菌室均为万级洁净区，净化工作台为局部百级洁净度。仪器室、天平室等房间有防静电、防震措施，整个检验场所安装有柜式空调，可调节温度和相对湿度，保证了检验环境符合要求。 （五）工艺设备： 公司所用生产设备均为符合GMP要求的新型设备，布局安装符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修保养，能够防止差错和污染。药品直接接触的设备表面均采用优质的不锈钢材料，光洁平整，易清洗消毒，耐腐蚀，不与药品发生化学反应，不吸附药品。生产设备有明显的状态标志，与设备连接的主要管道有内流物名称和流向标志。公司主要的工艺设备有：注塑机7台、自动吹瓶机2台、多效蒸馏机2台、纯化水系统2套、注射用水储罐1台、空压机组3套、组合式中央空调3组、冷水机组两套、浓配灌2台、调配罐贮存罐稀配罐各2台、自动灌装机2套（一套安装好后未曾启用）、灭菌釜2台、灯检台2套、贴标机2套、打包机2台等。 设备按运行状态挂有“完好”、“停用”、“正在检修”、“正在运行”、“待清洁”、“已清洁”等状态标志，定期按计划进行维修、保养、验证。与设备相连接的纯化水管道，采用316L材质钢管，内、外表面抛光处理，各用水点安装了卫生级球 阀。压缩空气管道为316L钢管，蒸汽管道以保温材料包裹后，外覆光滑铝箔，保证了无脱落物。所有管道均以不同颜色的文字及箭头标明了物料名称和流向 （六）检验仪器、仪表、量具和衡器： 公司检验用仪器、仪表、量具和衡器有电子天平、紫外可见分光光度计、红外分光光度计、原子吸收光谱仪、高效液相色谱仪、自动旋光仪、塑瓶试验机、PH计、显微镜、恒温恒湿培养箱、尘埃粒子计数器、风速仪、照度计、生化培养箱、智能集菌仪、洁净工作台等，与生产和质量检验相适应，其适用范围和精密度能符合生产和检验的要求。公司建立了仪器的标准操作规程、维护保养规程和使用记录。公司建立了计量管理制度和记录，检验仪器和计量器具、仪表等都已制定了校验周期，并经市计量检定所检定，取得合格证书。 （七）工艺用水制备： 纯化水、注射用水制备、储存和分配均有防止微生物滋生和污染的设施，储罐和管道均采用316L不锈钢，管道设计和安装无死角和盲管，工艺用水的储存及使用点之间采用循环方式，防止微生物滋生与污染。生产的纯化水、注射用水，除每天检测电导率以外，每周按照公司内控标准进行全检，并在连续使用的每周和停产三天以上恢复生产前对制水系统储罐和管道规程清洗、灭菌和消毒，保证工艺用水的质量和系统的稳定。 （八）设备的使用、维护和保养： 公司制定了设备管理的各项规程，有设备标准操作规程、设备维修保养规程和设备清洁操作规程，生产操作人员和维修人员均经过培训考核上岗，建立了记录系统，由各岗位专人负责管理。 三、 物料管理情况 计划物资部负责物料的购入、储存、发放。由质量管理部会同计划物资部对主要物料供应商的质量体系进行评估审计，包括原料、辅料、内包装材料和标签供应商的评估，规定必须从有药品生产许可证、营业执照、GMP证书或者其他国家规定证照的单位着手考察评估，从货源上减少影响药品质量的因素。通过了质量审计的供应商，才能成为公司合格供应商的选择单位。物料进厂后，置于待验区，挂黄色“待验”标志牌，经质量管理部专人取样，检验合格后，换绿色“合格”标志牌。如验收项目不合格，不办理入库手续，直接退货。检验不合格者，挂红色“不合格品”标志牌，按规定退货或销毁。 物料根据公司月度生产计划制定采购、储存计划，最大限度地减少了库存，保证在其使用期限内消耗。规定了物料的储存期限，一般不超过三年，期满后复验，储存期内如有特殊情况，由库管人员申请复验，按复验结果由质量管理部给出处理意见。 药品的标签和说明书严格按照国家药品监督管理局23号令及相关法规文件制定，其内容、式样、文字与药品监督管理部门批准的一致。标签和说明书经质量管理部校对无误后印制、发放、使用，使其能准确反映药品信息，正确指导用药，尽可能减少用药事故。 标签和药品说明书存放于铁柜中，由专人加锁保管，领用并采取措施如下：（1）按药品品种、规格专柜存放，凭批包装指令发放，按实际需要领取；（2）标签类包装材料计数发放，邻用人核对、签名，车间使用数，残损数及剩余数之和与领用数相等，印有批号的残损或剩余标签由生产现场QA负责计数销毁；（3）标签类包材的发放、使用、销毁有记录，保存期限同批生产记录相同，为药品有效期后一年。 四、卫生管理情况 （一）卫生管理及培训 为了防止污染和交叉污染，公司制定了严格的各项卫生管理制度。。厂房、设备、容器的清洁规程，按照生产和空气洁净度的要求，规定了清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂。并制定了清洁工具的清洁规程，设置了专职清洁卫生人员，负责洁净区内公共区域的卫生和工作服的洗涤等工作。 进入洁净区或洁净管理区内的员工定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训并考核，要求不得化妆，不得佩戴饰物，不得将非生产物品和个人杂物带入生产区，与药品直接接触的人员必须配戴一次性手套方可上岗。洁净区或洁净管理区仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入，其他人员不得随便进入。进出洁净区必须随手关门，以尽量减少污染，保证洁净级别。设备安装、维修、保养时，设备操作人员穿洁净工作服进入洁净区进行操作，操作完毕后，由操作人员按设备清洁规程进行清洗消毒，必要时设备停机或车间停产，以保证产品质量。 （二）洁净工作服 我公司洁净区工作服材质为抗静电绸，能包盖全部头发，配备了口罩及软底工作鞋，所用材质均光滑，不产生静电，不脱落纤维和颗粒性物质，能阻留人体脱落物。洁净工作服由专人每天洗涤一次，并蒸汽消毒灭菌。 （三）洁净区卫生管理 洁净区及洁净管理区正常生产时每周消毒一次，厂房清洁后用臭氧消毒2小时，臭氧为一种强效无污染的消毒剂，可常期使用。75%乙醇和0.1%新洁尔灭交替用于手消毒，75%乙醇用于工具、容器消毒，75%乙醇和4%甲酚皂交替用于卫生洁具消毒及地漏液封。各种消毒剂每周轮换一次，防止了耐药菌株的产生。 公司对药品生产人员建立了健康档案，对其每年体检一次，发现有传染病、皮肤病患者和体表有伤口者，从药品生产岗位调离。 五、生产质量管理情况 我公司自2005年8月认证以来，公司按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求，进行生产质量管理，控制公司全方位的生产经营活动。并在不同年度中，定期对GMP实施情况进行自查，并不断整改，完善生产质量管理活动中的各项细节，使企业的各环节、各层面按照GMP规范行事。现将5年来的生产质量管理情况汇报如下： （一）、生产管理情况： 1、生产车间严格按照工艺规程、岗位标准操作规程组织生产，按照工艺管理文件对生产全过程进行控制。并按照文件的修改审批程序，不断完善了部分生产管理制度、标准操作规程及相关记录性工艺控制文件，使生产全过程都处于标准控制之下，处处遵循了按照标准组织生产的原则对生产一线进行有效地监控。 2、严格按照大容量注射剂批号划分原则，编制产品批号；并按批组织生产、按批进行产品检验、按批进行生产全过程的监督、检查与控制，按批建立生产记录并归档。生产记录字迹清晰、内容真实、数据完整、无随意涂改，符合GMP规定要求。 3、严格控制生产过程污染及产品、包材的混淆： 1）严格控制生产岗位的粉尘、水汽等引起的污染。公司在产生粉尘的岗位分别安装了可防止空气倒灌的排尘装置，在清洗间及洗衣房安装了除湿机，这些装置使用到位、运行完好。 2）生产过程中，坚持班前后的检查与清洁，主要包括：清查有无上批生产遗留物、核对岗位清洁状态、核对岗位各种物料半成品标识的正确性、核对岗位定置状态、清洁管道容器设备各表面等； 3）严格按照大容量注射剂的要求，对与药液直接接触的系统每班前后进行在线清洗、定期进行一次拆卸清洗及纯蒸汽灭菌；班后清洗完毕，并做药液残留限量检查，以确保药液系统的安全可靠。 4)按批进行各岗位清场、清洁管制；并在各岗位设置过程控制检查员，对岗位各细节进行监督检查，确保生产活动零差错。 4、每周对洁净生产环境进行彻底的臭氧消毒灭菌、每日班后对洁净生产环境进行表面消毒（包括室内设备、操作台面的擦拭消毒及紫外线照射）；每两月对洁净生产区尘埃粒子、菌落等进行一次静态检测。 5、定期对厂房、生产设备、设施进行检查、维护，对岗位设备的标识、性能、清洁度、使用效果实行实时监控与维护。坚持预防在先、修理在后的原则，实行设备维护人员在生产岗位定时巡检、操作者在岗位时时监督的做法，起到良好的作用；并定期对重点工艺设备、工艺方法进行验证或再验证，确保生产基础条件符合规定要求、满足稳定产品质量及提升产品质量的需要。设备设施的修理、保养、验证记录档案完善，过程真实，满足保证产品质量的需要及GMP的规范要求。 6、定期对工艺用水的水质进行监测。公司纯化水、注射用水，在岗位每2小时检测一次水质；质量管理部门每周进行一次监测；每周对纯化水系统及注射用水系统容器、管路用纯蒸汽进行在线消毒；各使用点使用前限量排放，消毒周期及使用点清洗排放量均按照验证周期进行了验证。 7、对直接接触药品生产的一线生产人员按期进行体检，建有健康档案；对洁净区的生产人员及辅助人员定期进行洁净作业培训及微生物知识的深入培训；对洁净区工作服的选材、式样、穿戴、清洁均严格按照规定进行系统控制，确保了人员操作最低限度的污染率。 8、各年度按照公司的年度培训计划，定期组织公司各部门进行GMP深化教育、将药品GMP的宗旨深入企业经营管理的各个角落；强化“药品GMP是药品生产质量管理活动的最低标准”的观念教育，不断提升企业在产品质量保证活动中的思路与方法，以使全员质量意识提高、企业质量控制水平不断提升。 9、自2005年8月认证以来，我公司共生产大容量注射剂成品2400余批次，产品在市场上没有出现过一批不合格的现象，产品没有出现一例输液热原反应，无输液内在质量问题的投诉。 （二）、质量管理情况： 公司质量管理部直属总经理领导，下设产品中心检验室及质量保证科，中心检验室负责公司所有原辅料、包装材料、成品（半成品）的质量检验；质量保证科负责全公司范围内的质量活动的监控。严格履行了以下职能： 1、建立了公司所有原辅料、包材及其他重要物料的质量标准，并严格按照质量标准对进厂物资及中间体进行了检验；严格履行了不合格物料不投入使用、未经检验的物资不用于生产的物资质量控制准则。 2、对主要原辅料供应商定期进行再审计与评估，确保了物资供应商物资质量的稳定性与可靠性。 3、按照质量标准对半成品、成品进行了检验与留样，并对留样产品按规定进行了观察与稳定性考察；成品发放前严格按照文件规定，对批生产过程、批检验过程、批质量控制过程进行了审核；综合审核结果均符合规定后，方批准产品入库，准予对外销售。 4、按照文件规定，对洁净区、工艺用水、工艺用气定期进行了监测。 5、按照文件规定，全方位参与了退回品、报废产品（不合格品）的管理审核与控制；保证了退回品再处理后无质量隐患存在，确保了无不合格品流入市场的情况发生。 6、按照文件规定，定期对生产用仪器、仪表及检验用仪器仪表进行了校验或送检，确保仪器仪表及其它计量器具使用的准确性、有效性。 7、按照文件规定，参与了所有生产设备、检验设备、生产工艺方法、检验方法等内容的验证过程控制，确保了验证过程真实、验证方案科学、验证结果可靠。 8、质量保证科定期对原辅料、包装材料、成品库等进行监督检查，对库存物资的堆放要求、标识状态、温湿度控制情况、清洁控制情况、帐务管理情况等进行密切跟踪，及时纠正出现的各种偏差。 9、质量保证科对生产作业现场，实行跟班过程控制，严格对作业过程中的各项细节及控制要点，进行复核与确认。从而有效保证了生产过程质量的稳定性，减少了差错，避免了疏忽及操作的随意性。 10、定期组织公司各部门进行GMP规范实施情况的自查，进行纠正偏差，及时整改发现存在的问题，不断提高管理水平。 11、定期组织公司各部门进行GMP的深化教育，以强化质量意识、改变行为观念，推动公司全员对规范的深入理解与自觉执行、遵守。 12、定期进行用户访问，收集用户对公司产品质量的不良反应、质量问题反馈意见，以改进公司产品质量水平或存在的质量问题，不断提升公司产品在用户中的安全性与稳定性。 六、投诉处理及不良反应监测管理情况 由质量管理部负责用户投诉和药品不良反应监察报告，建立了药品不良反应监测管理规程。 用户投诉内容涉及药品质量和药品不良反应时质量管理部及时详细地记录和调查处理。如属药品质量不合格，应调查原因，必要时收回该批全部产品。本公司生产的药品不良反应必须每季度汇总上报，重大不良反应必须在15个工作日内报告陕西省药品不良反应监测中心，按规定必须报告所有药品不良反应。 本公司药品生产出现重大质量问题时，规定必须在24小时内报告宝鸡市食品药品监督管理局。 七、前次认证缺陷项目的整改情况： 2005年8月，国家GMP专家检查组到我公司进行检查，共提出了10个缺陷项目： 1、人员培训档案缺少考核内容（0701） 2、浓配间自流平地面起泡并有脱落；个别墙壁与地面的弧形有裂缝（1101） 3、十万级区卫生工具与容器清洗、存放在同一室内（1103） 4、二台灭菌柜其中一台的自动监测及记录装置可显示图线但无温度与时间显示（3102） 5、纯化水贮罐的玻璃液位计不易清洗（3401） 6、部分生产设备及容器无明显的卫生状态标示（3601） 7、部分文件的制订不符合要求，如留样、抽样规定（6501） 8、药液从灌装到灭菌无时间间隔的规定（7008） 9、未按规定对葡萄糖、氯化钠原料进行取样，成品留样管理不符合要求，留样室偏小（7502） 10、未按规定的程序进行全面的自检，自检时间、人员组成不明确（8301） 以上项目，在认证结束后，均做了认真整改： 1、加强了操作人员培训，每年定期组织生产、检验、维修等相关操作人员的培训，加强了生产人员考核。 2、对洁净区硬件局部与GMP要求不符的区域，公司集中安排进行整改与完善，整改后经检查验收，均符合GMP要求。 3、增加容器清洗室，原有清洗室改为洁净区卫生工具清洗室，改造后每个清洗室均有充足的清洗、存放区域，从而避免交叉污染。 4、台湾灭菌柜增加记录纸标示分度，将温度时间分度值在记录纸中印刷清楚，同时加强每批记录曲线图的分析处理。09年3月由于新丰灭菌柜启用，台湾灭菌柜已停用报废。现有两台灭菌柜均配备有在线监测及记录装置，确保了仪器仪表在线监测的可靠性与有效性。 5、制作“已清洁、正在清洁”等设备容器卫生状态标示牌并按要求悬挂。 6、纯化水贮罐配备压力式电子液位计，废弃原有静压式玻璃液位计，避免用水贮罐存有卫生死角。 7、修改了相关管理文件，依据国家相关标准明确了各物料、留样抽验的方法及数量。确保了检验数据的可靠性及代表性。 8、产品依据2003版药品生产验证指南对灭菌前微生物监控要求进行验证，获取时间间隔数据并于05年修订了生产管理文件。 9、规范了各种物料取样的行为，对取样规程进行详细的修改，明确了取样方法、取样地点、取样量、取样责任等，有效防止了取样的随意性。加强了成品留样管理制度的贯彻与监督力度，公司设置了专职成品留样QC定期对成品留样情况进行检查、检验并记录，同时增加成品留样室面积45平方米，避免了留样产品的混批。 10、修改了自检管理文件，明确规定了自检时间、人员组成等内容，并按照规定执行。 |
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