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多囊卵巢综合征
摘要：多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是妇科一种常见的内分泌紊乱性疾病，是引起不排卵性不孕的主要原因。病因至今尚不清楚。其临床症状有月经改变如月经量少、月经稀发、功能性出血或闭经等，B超可见一侧或双侧卵巢有2--8㎜直径卵泡≥10个；血激素LH/FSH≥2和（或）T、A水平增高。以前多以卵巢楔形切除术治疗本病；目前以促排卵药物治疗为主，如克罗米酚、绝经期促性腺激素治疗。如应用药物治疗效果不佳，可采用腹腔镜手术，用激光将全部看到的卵泡给予气化和引流。许多妊娠发生在腹腔镜手术后1—6个月。最后也可考虑应用体外受精-胚胎移植辅助生育技术治疗。
关键词：多囊卵巢综合征 卵巢楔形切除术 体外受精-胚胎移植术
课前问答：
国际多囊卵巢综合征（PCOS）专题研讨会”上，欧洲妇产科协会执行主席奥克拉教授指出：对于体毛重的少女，一旦确诊为多囊卵巢综合征，可服用避孕药维持体内激素水平正常。但是许多母亲感到让十三四岁的女儿服用避孕药是件不可思议的事，对此，你如何看待？
请简要比较正常人和多囊卵巢综合征的病人血中LH、FSH、PRL的不同
多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是妇科一种常见的内分泌紊乱性疾病，是引起不排卵性不孕的主要原因。
本病首先于1935年由Stein-Leventhal提出的一组表现为肥胖、多毛、不孕和卵巢囊性增大的综合征，并明确地提出该综合征不是先天的、炎症性的或退行性病变的结果，而是内分泌的紊乱性疾病。由于病因不清楚，当时就称为Stein-Leventhal综合征。50年代人们注意到这类病人尿黄体生成素 (luteiniying hormone, LH)升高，临床表现具有许多非典型性，并发现其主要特征是雄激素增高。从60年代称之为PCOS。目前认为胰岛素抵抗（insulin resistance ,IR）与高胰岛素血症也是PCOS的主要特征。
多囊卵巢（polycystic ovary，PCO）与PCOS是两个不同的概念，前者只表现为卵巢呈多囊性改变，而无临床症状和血激素改变，它可由其他疾病引起。
根据当前研究资料，PCOS的概念已经超出了妇科内分泌的范畴。它集合了一组多样的、多系统的慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现、囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等，但很少有PCOS病人表现所有这些症状和体征，多数只突出表现其中的1、2种或几种，这是目前没有统一的PCOS诊断标准的主要原因。
患病率
根据不同种族所采取的诊断标准，PCOS育龄期妇女的患病率为5%--21%。
病因
PCOS发病的确切病因尚不十分清楚，有以下学说：
（一） 遗传理论
主要根据PCOS呈家族群居现象，家系分析得出以常染色体显性和X连锁显性等不同遗传方式的结论。高雄激素血症和高胰岛素血症可能是PCOS家族成员同样患病的遗传特证。
北京大学第三医院妇科内分泌门诊通过139例PCOS父母及137例正常育龄妇女的父母健康资料分析，得出母亲月经不规律，父亲早秃（40岁以前进行性脱发，一般在30岁之前顶部头发几乎全部脱落），父亲高血压是PCOS发病的危险因素。
（二） 非遗传理论
有研究认为宫内激素环境影响成年个体内分泌状态，孕期暴露于高浓度雄激素的雌性大鼠，成年后会发生不排卵和多囊卵巢。青春期患有贪食等饮食障碍的女性常发生PCOS。另外临床上并非所有患PCOS的单卵双胎的同胞都患病，这也提示有非遗传因素作用。
迄今为止，尚未发现特异的PCOS基因，而PCOS相关基因已见报道，因而PCOS更像是多个基因作用的结果，同时可能存在环境因素，尤其是宫内因素和营养因素的作用。
病理生理
PCOS的病理生理改变范围广泛，涉及神经内分泌、糖、脂肪、蛋白质代谢及卵巢局部调控因素异常，但导致这些变化的原因，目前尚不清楚。
（一） 促性腺激素分泌异常
PCOS患者血清LH/FSH>2—3，研究认为是由于下丘脑GnRH脉冲发放频率增高的结果，激素脉冲分泌的频率和幅度的改变，可以对同一类效应细胞产生不同的反应，较高频率的GnRH脉冲，更多的促进LH的分泌。
（二） 高雄激素血症
PCOS一个主要病理生理变化是体内雄激素增多。女性体内的雄激素主要有雄烯二酮（androstenedione ,A），睾酮（testosterone, T），脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone ,DHEA），硫酸脱氢表雄酮（sulfal-dehydroepiandrosterone, DHEAS）及双氢睾酮（di-hydrotestosterone, DHT）。A和T绝大部分来源于卵巢和肾上腺，两者各占一半；DHEA和DHEAS几乎都来源于肾上腺。DHT是T经局部皮肤的5α还原酶作用转化而来。
增多的雄激素来源较复杂。对PCOS进行GnRH兴奋试验时，血清A、T和17α羟孕酮（17α-hydroprogesterone, 17α-OHP）明显升高，说明增高的GnRH/LH分泌可以增强卵泡膜细胞的雄激素合成限速酶—细胞色素p450c17α羟化酶（p450c17α）的活性，致使雄激素产生增多。由于具有17α酶和17，20裂解酶的双重活性，既能在肾上腺表达，又能在卵巢表达，似乎可以解释PCOS同时有卵巢和肾上腺源性的雄激素增多。卵泡内适量的雄激素促进卵泡发育，当过多时，似乎干扰LH对颗粒细胞的作用和卵泡成熟，阻止优势卵泡出现并加速卵泡闭锁。
过去一直认为LH过多是PCOS患者的卵泡膜细胞的p450c17α酶活性异常增高。不论LH刺激与否，在培养基中都分泌过多的甾体激素；当在体外培养PCOS患者卵泡内膜细胞时, 加入hCG，其分泌17αOHP和A都是亢进的。提示PCOS患者卵泡膜细胞上的甾体激素合成系统，自身存在某种缺陷，同样的缺陷存在于肾上腺。
（三） 胰岛素抵抗与高胰岛素血症
胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）表现为机体组织对胰岛素敏感性下降，胰岛素抵抗与高胰岛素血症是许多肥胖和非肥胖PCOS患者的一个显著临床表现。目前研究表明胰岛素抵抗可能在PCOS的发病中起着早期和中心的作用。胰岛素抵抗是青春期雄激素增多症的突出表现，胰岛素抵抗通过自身受体增强卵巢和肾上腺甾体激素的合成，增强垂体LH释放，增高的胰岛素抑制肝脏性激素结合球蛋白（sex hormon binding globulin）合成。PCOS体内胰岛素抵抗产生的机制不很清楚，可能是由于胰岛素信号转导受损所致。胰岛素增敏剂美迪康（metformin）可以降低p450c17α活性，改善高胰岛素血症。
（四） 肥胖
体重指数（body mass index, BMI）即体重（㎏）/身高（㎡）>25为肥胖，约50%的PCOS患者是肥胖的，其中许多患者在临床PCOS症状出现前就表现有体重快速增长，增多的脂肪多集中分布于上身，尤其是腹部和内脏明显，腰-臀比率>0。83，形成向心性脂肪分布。研究已经证明PCOS肥胖，可降低肝脏合成SHBG，血清游离T水平增高，雄激素作用被放大；雄烯二酮在外周脂肪组织芳香化为雌酮增高，产生无周期变化的高雌酮环境，加速不排卵；导致高甘油三脂血症和极低密度脂蛋白胆固醇血症，促进脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化形成；在有些病人降低体重可以改善排卵，但是肥胖和PCOS的准确关系仍有待阐明。
（五）卵巢局部调控因子异常 原始卵泡发育到初级卵泡的早期，不受垂体促性腺激素的控制，其发育取决于卵泡的内在因素。PCOS的各期卵泡，包括窦前卵泡都比正常卵巢增多，这一现象提示PCOS与正常卵巢之间存在不同。PCOS的原发障碍可能位于卵巢。
临床表现
（一）月经改变 可表现为月经量少、月经稀发、功能性子宫出血、闭经等。
（二）不孕及卵巢功能不全 不孕多由于不排卵所致。
（三）痤疮和多毛 多毛常在口唇上方、乳晕周围、脐下、腹正中线、大腿内侧及肛门周围有长毛。
（四）肥胖 约的PCOS患者是肥胖的。
（五）黑棘皮症 当有IR合并有雄激素过多时，常出现黑棘皮症，可发生在颈背部、腋下及阴唇，呈灰褐色，皮肤增厚。
（六）卵巢增大 盆腔检查有时可触及一侧或双侧卵巢。
（七）外阴阴道黏膜 多表现有一定雌激素水平，大多有正常分泌物，即使闭经也多无黏膜潮红。
内分泌激素改变
（一）雄激素水平高 血清T、A水平升高，少数患者DHEA和DHEAS升高。SHBG水平低。
（二）雌激素改变 PCOS分泌雌酮（esterone, E1）明显增多，雌二醇（estradiol, E2）相当于早、中卵泡期水平，E1除了与E2之间的相互转化外，大部分来自A在外周组织局部芳香化酶作用下的转化，无周期性变化。
（三）促性腺激素变化 LH水平升高较恒定地维持在正常妇女月经周期中卵泡期上下水平，而FSH则相当于早卵泡期水平，因此LH/FSH>2--3
（四）高胰岛素血症及胰岛素抵抗 约50%--60%PCOS患者，呈现高胰岛素分泌和胰岛素抵抗，有发展为非胰岛素依赖性糖尿病的危险。
（五）血泌乳素（prolactin, PRL）水平高 约10%--15%PCOS患者表现为轻或中度的高泌乳素血症，其机制可能为雌激素持续刺激所致。
诊断
PCOS的诊断是依据临床症状、血激素水平及B超检查综合判断，但目前对PCOS的诊断标准尚不统一。较常用的标准是：月经异常；血LH/FSH>2--3和（或）T高；和（或）A高。E2相当于中卵泡期水平；B超可见卵巢体积增大，包膜回声增强, 卵巢四周或散在多个囊性卵泡，≥10个，其直径2—8mm，间质回声增强。从严格诊断标准，应具备以上三项异常，方可诊断为PCOS。北京大学第三医院采取的激素异常标准为LH/FSH>2--3，T>2.2nmol/L和（或）A>9nmol/L为升高。取血测激素应在3个月内未用过任何激素类药物，并于月经来潮3--5天，清晨取血。如表现为闭经患者，应在B超检查未见优势卵泡（>10mm直径）时方可取血。对淋漓出血病人，应积极进行诊断性刮宫，以排除子宫内膜增生病变。对肥胖或父亲有早秃及家族有糖尿病患者，应常规作糖耐量及胰岛素释放试验，以期早期发现糖尿病。
鉴别诊断
（一）卵巢产生雄激素肿瘤 如门细胞瘤、支持-间质细胞瘤，可产生大量雄激素，可出现男性化表现如喉结大、阴蒂增大，雄激素水平较高，可行B超、CT协助诊断。
（二） 肾上腺皮质增生（congenital adrenal hyperplasia, CAH）是一种常染色体隐性遗传病，由于皮质醇生物合成过程中，有酶缺陷，其中以21羟化酶缺陷最常见。可引起17α羟孕酮和雄激素水平增高，对ACTH兴奋试验反应亢进。
治疗
（一） 促排卵药物的应用
1. 克罗米酚（clomiphene, CC）又名舒经芬，其结构和乙稀雌酚相似，与下丘脑和垂体的内源性雌激素受体相竞争，解除对垂体分泌促性腺激素的抑制，促进FSH和LH的分泌，从而诱导排卵，排卵多发生在停药后7天左右。用法为自然或人工诱发月经周期的第5天开始应用，50—100mg/日，共5天。用药期间应测基础体温。如能应用B超监测卵泡发育，则更能确定是否排卵，当卵泡直径达20mm直径时，肌注绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG），以诱发排卵，更有益于获得妊娠机会。如体重过大患者，克罗米酚用量可加至150mg/日，共5天。约有20%--25%患者对CC无效。
2. 绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin, HMG）是由更年期或老年期妇女尿中提取的，是一种糖蛋白激素，每支含FSH、LH各75IU。此药适用于低促性腺激素病人，对多囊卵巢综合征患者不是最适用。因为多囊卵巢综合征患者更趋向于发生卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）。常规用法是自然月经来潮或黄体酮撤退出血第5天，每日肌注HMG1支，根据B超监测卵泡发育情况增减用量，当优势卵泡直径达16mm时肌注hCG 5000—10000IU，以诱发排卵，常规用药妊娠率低于30%，多胎率高于30%，OHSS率可达23%。当有3个卵泡发育时，应停用，以避免OHSS发生。HMG也可和CC联合应用，以促卵泡发育。
目前有纯FSH（pure follicle stimulating hormone, FSHHP）及基因重组FSH（recominant human FSH,Gonal-F），得到纯化FSH，无疑对PCOS患者诱发排卵提供了好条件。利用卵泡发育FSH阈值的理论，采用低剂量促性腺激素诱导排卵，小剂量FSH缓慢渐增方案（step-up）以达到单卵泡发育，减少多卵泡发育及OHSS。
3. 促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone analogue, GnRH-a）在促排卵中的应用 GnRH-a是一种九肽类似物，开始应用时可使FSH、LH释放增加，持续应用可抑制LH峰，避免卵细胞过早黄素化，与HMG合用，促使卵泡发育，改善卵细胞质量，提高妊娠率。
（二）体外受精、胚胎移植 对单纯应用促排卵治疗仍未妊娠者，也可采用体外受精、胚胎移植方法助孕。
（三） 多毛治疗
1. 口服避孕药 内含雌、孕激素，可抑制卵巢和肾上腺合成雄激素，增加血SHBG水平，并可抑制5α还原酶的活性，对多毛和痤疮有效，但需服用较长时间。达因-35（diane-35）每片含醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate, CPA）2mg，炔雌醇（ethinyl estradial, EE）35ug，CPA具有较强抗雄激素作用，更为适用。
2. 安体舒通 可以抑制卵巢和肾上腺合成雄激素，与睾酮竞争毛囊雄激素受体，每日口服50—200mg。
（四） 手术治疗
1. 卵巢楔形切除术（ovarian wedge resection, WR） 1956年Stein报道应用卵巢楔形切除术治疗PCOS患者，取得了很好的效果，许多PCOS患者恢复了月经周期，并获得妊娠。主要可使雄激素水平短暂下降。后因WR后可发生盆腔粘连，影响妊娠，加之克罗米酚诱发排卵药的问世，目前已基本不采用。
2. 腹腔镜手术 于1967年Palmer和Brux首先报道，应用腹腔镜手术诱发排卵。现多采用激光将看到的卵泡全部给予气化和引流，许多妊娠发生在腹腔镜手术1--6个月。作用原理同WR。其主要合并症仍是盆腔粘连，偶然会发生卵巢萎缩，适用于对CC无效的病人。
子宫内膜癌的防治
多囊卵巢综合征患者因长期无排卵，子宫内膜单纯受雌激素刺激，有文献报道，其子宫内膜癌的发生率是正常人的10倍。当病人年龄>35岁，或月经持续达10天以上，月经淋漓不净者应常规取子宫内膜病理检查，以期及早发现子宫内膜增生病变。预防方法如下：
（一）口服避孕药 内含雌、孕激素，可有效防止子宫内膜增生。适用于月经稀发者，可服3个月，停3个月，间断应用。
（二）促排卵药 如克罗米酚可诱发排卵，使子宫内膜不至于长期受单一雌激素刺激，也可间断应用。
（三）孕激素 如安宫黄体酮，每日10mg，每月应用10天，停药后来月经。
参考文献
1. 曹泽毅主编.《中华妇产科学》第一版，北京；人民卫生出版社. 1999; 2176--2216
2. 乐杰主编.《妇产科学》第五版，北京；人民卫生出版社. 1999; 376—379
3. Stephanie Manning editors. 《Comprehensive Gynecology》second edition, Moshy-year Book INC. USA. 1992; 1157-1187
思考
下面说法中正确的是？
根据本文，试简要归纳治疗PCOS的促排卵步骤
在治疗青春期多囊卵巢的患者时，应注意些什么问题？
下面说法中正确的是？
A血清胰岛素升高直接刺激卵巢中的胰岛素和胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)的受体,使卵巢过多地分泌雄激素，引起不排卵
B 对于过度肥胖的患者，糖皮质激素慎用
C 促性腺激素的应用很容易发生卵巢过度刺激综合征
D 曲格列酮的作用机制是降低雄激素，升高LH，促进排卵功能
参考答案：ABC
根据本文，试简要归纳治疗PCOS的促排卵步骤
参考答案：PCOS的促排卵步骤可为：减肥—胰岛素增敏剂—克罗米芬或DEX—腹腔镜下卵巢打孔术或Gn。肥胖患者可先尝试通过节食和运动来减肥，提倡用最自然的方法达到治疗目的，以避免药物副反应和手术并发症。对减肥无效及非肥胖者，可评价其是否有IR，有IR则选用胰岛素增敏剂，单用Met未排卵者再用克罗米芬（CC），以尽量避免多胎妊娠，对已知耐CC者可采用Met+CC序贯疗法，对妊娠者可继续使用Met以减少早孕流产和妊娠期糖尿病的发生。对无IR且无糖皮质激素应用禁忌的患者，无论其过多的A为何种来源，均可选用DEX或CC+DEX联合疗法。上述方法无效时，可选用手术治疗或rFSH低剂量缓增方案。
在治疗青春期多囊卵巢的患者时，应注意些什么问题？
参考答案：青春期的女性最关注的一般不是后续疾病，而更多的是关注他们的外表，所以短期治疗的目标主要是改善多毛症、痤疮，和不规律的月经，但是对于不排卵和高胰岛素血症的长期后遗症的预防同样很重要，因此对青春期多囊卵巢患者的处理是需要综合多方面治疗的。由于该病的临床表现、代谢特征和成年患者一致，区分多囊卵巢的患者和正常青春期女性是很困难的。因为月经不规律、无排卵性功血、痤疮对青春期少女来说都是很常见的。对于以下人群要注意监测：青春期早熟、有多囊卵巢综合症家族史、、过胖。对怀疑多囊卵巢综合症或雄激素分泌过多的病人化验结果要和病史、症状及体检综合分析。对青春期多囊卵巢的治疗主要是口服避孕药或孕激素。胰岛素敏化剂、抗雄激素物质、痤疮的局部治疗，以及各种清除毛发的治疗要和患者的实际情况相结合。健康饮食、有规律的运动、减肥(超重病人)可以降低心血管疾病和II型糖尿病的发病率。很多研究显示减去过多的体重和锻炼可以降低雄性激素水平，提高胰岛素的敏感性，有助于卵巢功能的恢复。虽然有研究表示二甲双胍对过胖和胰岛素抗拒型的青春期多囊卵巢综合症有作用，不过该治疗的疗效和长期效果还需要进一步的研究。对青春期多囊卵巢综合症的防治是一个很有挑战性的工作，需要多方面的参与才能取得好的结果。
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