|
多囊卵巢综合征 PCOS 《301临床内分泌代谢病学第二版》 草稿模板/征求意见版/抢鲜版 Chen Kang 2018.12 多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）是常见的妇科内分泌代谢性疾病，累及5～10％的育龄妇女，严重影响患者的生命质量、生育及远期健康。其临床表现异质性，包括排卵障碍、闭经或月经稀发、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大，并存在高雄激素血症、、糖代谢异常、脂代谢异常等代谢失调。现有资料亦表明，典型PCOS妇女中心血管疾病（CVD）发生率也增高。 1935年，Stein和 Leventhal描述了七名以闭经、多毛、肥胖和双侧卵巢的多囊性改变（polycystic ovary，PCO）为特征的综合征（S-L征）。这是历史上第一次关于PCOS的系统描述。虽迄今已80余年，但PCOS的病因尚不明确，其诊断标准与治疗方案仍是临床工作中的重点与难点。 一、多囊卵巢综合征的定义 首先，必须强调的是PCOS是一种病因不明的症候群，因此，必须排除其他有明确病因的高雄激素症或卵巢疾病，如非经典先天性肾上腺皮质增生（NCCAH）、Cushing综合征、分泌雄激素的卵巢肿瘤、外源性雄激素应用等。其次，应认识到多囊卵巢并非一种独特的疾病，而是一种多病因、表现极不均一的临床综合征，即PCOS的每一项临床表现, 如月经不规律、多毛、高雄激素血症、PCO等, 都不是其所特有的, 同时也不会表现于全部 PCOS患者中，但典型的特征包括：高雄激素血症（hyperandrogenmia,HA））、排卵障碍、PCO。 二、发病相关因素 目前，关于PCOS的病因尚不明确，由于有较强的家族聚集现象，越来越多的证据支持PCOS的遗传学病因，然而临床表现的高度异质性显示，绝大部分PCOS不可能受单一因素的影响，可能还受到环境因素的影响。也有研究认为PCOS是起源于青春期前的一个连续的过程，这一过程中遗传因素与环境因素的相互作用可能改变成年后PCOS的临床表现形式，尤其是对不排卵的敏感性。 1. PCOS发病的遗传因素： 遗传学研究证实，PCOS有着明显的遗传异质性，可能是一系列复杂的遗传印迹紊乱的结果。PCOS的常见症状如肥胖、HA和高胰岛素血症（hyperinsulinemia，HI），也被认为与遗传因素相关。有超过70个候选基因可能在PCOS发病中起作用，但仍没有定论。目前意见较为一致的几个候选基因和基因区域包括CYP11A、VNTR、CAPN-10基因和INSR基因的D19S884区域。 2. PCOS发病的发育起源学说： PCOS的病因学虽然不明确，但是有证据显示，在青春期表现明显的卵巢多囊性改变和HA可能起源于儿童时期甚至是胎儿发育时期。因此，基于临床观察和动物实验的结果，有学者提出了遗传与环境因素相互作用的发育起源学说。该学说认为，PCOS患者的临床和生化表现是青春期或青春期之前由遗传决定的卵巢雄激素分泌过多所引起。HA引起下丘脑．垂体轴释放过多的黄体生成素（LH），并导致中心性肥胖，进而诱发胰岛素抵抗。HI和胰岛素抵抗的程度又进一步受到遗传因素（如胰岛素基因调控区的基因多态性）和环境因素尤其是肥胖的影响。 三、发病机制 1．雄激素水平升高： 60%-80%的PCOS患者游离睾酮（T）水平升高，25%的PCOS患者硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）升高，故许多研究者推测甾体激素失调是PCOS的主要发病原因。PCOS患者过高的雄激素主要来源于卵巢，PCOS卵巢的特性是覆盖于卵泡的卵泡膜细胞层显著增生，并在LH的作用下生成过量的雄激素，可能是细胞内信号通路异常导致合成类固醇的酶水平上调所致。此外，肾上腺内与甾体激素合成密切相关的P450c17a等酶的调节机制异常也被认为是雄激素增多的原因，促肾上腺皮质激素的靶细胞敏感性增加或功能亢进可能与此有关。高雄激素血症为PCOS重要的内分泌特征，主要表现为卵巢局部和循环雄激素长期处于高水平状态，这将阻碍卵泡的正常生长。造成无排卵或稀发排卵，表现为月经周期紊乱，且通常以闭经或月经稀发为多见，同时还可引起多毛、痤疮、脂溢性脱发等临床症状。 2．卵泡发育异常： PCOS卵巢功能失调，具体体现在卵泡的数量增多和功能亢进。发病基础是卵泡的程序化发育发生改变，即窦前卵泡生成过多和窦卵泡发育停滞，而且前者是后者的病因。PCOS卵巢中的初级卵泡、次级卵泡和小窦状卵泡的数量是正常卵巢的2~6倍，目前认为卵巢内雄激素过高是其主要原因。有研究证实血清T和雄烯二酮（A2）水平与卵泡数目呈正相关。给予母恒河猴双氢睾酮后发现，恒河猴的卵巢呈多囊样改变，卵巢体积增大，卵泡数目增多，证实雄激素水平增高与PCOS卵巢形成直接相关。雄激素的这种作用可能通过IGF-1型受体表达增多介导的。尽管PCOS窦前卵泡数量增多，但卵泡发育停滞于直径5~10cm大小，是窦卵泡选择障碍的表现，可以用来解释PCOS无排卵。PCOS窦卵泡发育停滞的机制在于低卵泡刺激素（FSH），其发育停滞是功能性的，增加FSH水平即可纠正。PCOS的FSH低水平，主要与卵巢内多囊卵泡的存在分泌过多的雌二醇有关，也有人认为与抗苗勒激素（AMH）、抑制素b（inhibin b），以及卵予生长分化因子-9（GDF-9）表达。但研究认为，PCOS卵巢内的卵泡数量多少是决定患者是否排卵、对促排治疗的成功率和能否建立正常月经周期的关键因素，故窦卵泡发育停滞的机制固然在于低FSH，但原发因素仍在于过多的窦前卵泡生长。 3．促性腺激素释放异常： PCOS患者的血LH升高，而FSH正常或降低，LH/FSH≥2~3，给予PCOS患者GnRH-A后LH、17-羟孕酮（17-OHP）明显升高。目前认为PCOS患者高雄激素是LH升高的原发因素，雄烯二酮在外周脂肪组织转化为（雌酮）E1，又由于卵巢内多个小卵泡而无主导卵泡形成，持续分泌较低水平的（雌二醇）E2，因此E1>E2，外周循环雌激素水平失调。此外，过量的雄激素可诱导中枢g氨基丁酸能神经元突触后电信号，增加强度和频率，导致GnRH神经元活动增加，同时，过量的雄激素也可使孕激素对GnRH的负反馈受损，这些原因均可导致丘脑GnRH脉冲分泌亢进。GnRH分泌亢进主要使垂体分泌过量LH，升高的LH刺激卵巢卵泡膜细胞产生过量的雄激素，进一步升高雄激素水平，形成“恶性循环”。同时过多的雌激素对FSH的负反馈使FSH相对不足，不足以诱导卵泡进一步发育，优势卵泡选择受阻。 4．胰岛素抵抗： PCOS是同时影响患者生殖功能和能量代谢的典型疾病。PCOS患者胰岛素抵抗的发生因素包括肥胖和PCOS本身，约40%肥胖的PCOS患者同时有IGT，不肥胖的PCOS患者也存在胰岛素抵抗现象，但肥胖加剧胰岛素抵抗程度。PCOS本身的胰岛素抵抗为中等程度，胰岛素介导葡萄糖吸收利用下降35％~40％。胰岛素抵抗发生部位主要在经典靶器官，如骨髂肌、肌肉、脂肪等外周组织。其原因主要与高雄激素与促性腺激素分泌异常有关，具体机制包括：（1）脂肪组织的葡萄糖转运蛋白-4表达下降，使胰岛素介导的葡萄糖跨膜障碍．胰岛素敏感性降低。（2）胰岛素信号传导发生障碍，即胰岛素受体酪氨酸残基自身磷酸化下降，丝氨酸残基磷酸化增强，胰岛素调节糖代谢信号提前终止。（3）部分患者胰腺分泌胰岛素功能障碍，加快糖尿病并发症的出现。胰岛素抵抗使胰岛素水平代偿性升高形成高胰岛素血症。高胰岛素血症可抑制肝细胞性激素结合球蛋白（sex hormone bindingglobulin，SHBG）的合成，使体内游离睾酮增加，促进其生物学作用，也可增加肾上腺对促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）的敏感性，使肾上腺产生过多的脱氢表雄酮（DHEA），后者可进一步转化为睾酮，同时胰岛素受体后的磷酸化异常，增强肾上腺CYPl7mRNA的表达，使肾上腺DHEA的合成进一步增加。此外，PCOS卵巢还存在选择性胰岛素抵抗现象，使胰岛素促代谢作用受损，同时机体代偿性的高胰岛素血症使细胞内胰岛素/类胰岛素样生长因子（IGF）-1的促分裂作用放大，导致卵巢膜细胞和间质细胞的过度增殖，生成更多的雄激素，加重高雄激素血症。 四、病理 1．卵巢改变： PCOS的典型病理表现为卵巢对称性增大，多为正常的2～5倍，卵巢表面多隆起，凹突不平，呈灰白色，质稍硬。切面可见卵巢白膜明显增厚，一般为均匀性增厚，卵巢内有多个直径12~15mm大小不等的囊腔，囊壁较薄，内含清亮液体。镜下可见卵巢白膜增厚与硬化，较正常厚2~4倍，白膜下有可见许多闭锁卵泡和处于不同发育期的卵泡，呈囊性扩张。覆盖于卵巢的卵泡膜细胞层呈显著增生并发生黄素化，其中一般无黄体，可见许多白体，其周围仍有黄素化卵泡膜细胞持续存在，或呈巢状分布。卵巢深部可见闭锁的初级卵泡，但无成熟卵泡生成及排卵迹象。用免疫组化方法可鉴定出卵泡膜内层细胞可产生大量雄激素。包膜增厚程度与患者血清LH水平及男性化程度呈正相关。 2．子宫内膜改变： 持续无排卵的PCOS患者，子宫内膜长期受雌激素刺激，缺乏孕激素作用，镜下常可见内膜呈增生改变，即使月经期及其前后子宫内膜仍无分泌期表现；部分散在的腺体可扩张呈囊状，内膜间质细胞发生明显的退变。B超下子宫腔内膜可有回声异常，表现为内膜回声增厚，内膜回声光点粗糙。 五、临床特征 1. 高雄激素症的临床表现 高雄激素症是PCOS最具有诊断意义的特征。但是其临床表现不一，包括多毛、痤疮（多发生在年轻女性）、脂溢性脱发甚至秃顶（多发生在绝经后女性）等。其中多毛最常见，发生率可达60%，但有明显的种族差异，在亚洲女性中发生率较低。以性毛（阴毛和腋毛）浓密为主，可见上唇、下颌、胸、背、小腹正中部、大腿上部两侧及肛周的毳毛增粗、增多，但多毛的程度与雄激素水平不成比例（受体数、雌激素、SHBG及毛囊对雄激素的敏感性等多种因素影响）。但是对于PCOS患者痤疮及秃顶的发生率是否高于正常人仍存在争议，故一般不单独作为高雄激素症的表现。 2. 慢性不排卵的临床表现 慢性不排卵较高雄激素症好判断，主要的临床表现为月经稀发或闭经。月经稀发是指月经周期≥35d或月经周期<8次/年者；闭经是指排除怀孕，停经时间超过3个以往月经周期或≥6个月。但月经规律并不能做为判断有排卵的证据。此外，PCOS患者由于持续不排卵，多导致不孕，异常的激素环境可影响卵子的质量、子宫内膜的受容性、甚至胚胎的早期发育，即使妊娠也易流产。 3. 多囊卵巢 少数病人可通过一般妇科检查触及增大、质地坚韧的卵巢，大多需辅助检查确定。经阴道超声检查是PCO形态学诊断的金标准，经腹超声检查的准确性远远小于经阴道超声，尤其对于肥胖的女性。诊断标准为：一侧或双侧卵巢中直径2～9mm的卵泡≥12个，和（或）卵巢体积≥10ml。 4. 代谢症候群 肥胖在PCOS妇女中很常见，40％～60％的PCOS患者体重指数（BMI）≥25。肥胖多集中于上身，腰/臀比例＞0.85。多自青春期开始，随年龄增长而逐渐加重。可能是由于雌激素过多或长期的雌激素刺激，或其它内分泌、代谢紊乱和遗传特征，引起脂肪堆积，不但腹壁，腹腔脏器间也出现脂肪堆积，后者的危害更大，更易导致代谢异常、心血管疾病等远期合并症。肥胖的发生于PCOS的发生发展存在互相促进的作用。 而胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症（HI）占有更大比例（40％~80％）。IR不仅是绝大多数肥胖PCOS妇女的特征，体型较瘦的患者同样可有这一表现。PCOS患者IGT和糖尿病的发生率较年龄、体重及种族相近的正常妇女增高。在北美，40％的肥胖PCOS妇女在40岁之前可发展为2型糖尿病。IR及HI还可引起黑棘皮症，表现为局部皮肤出现或大或小的天鹅绒样、片状、角化过度、呈灰棕色的病变，常分布在颈后、腋下、外阴、腹股沟等皮肤皱褶处。 5. 远期合并症 （1）肿瘤：由于子宫内膜组织长期受到雌激素刺激，而缺乏孕激素对增殖的抑制，PCOS患者子宫内膜增生和内膜癌症的发生率增高，卵巢癌和乳腺癌的发生率也可能增加。 （2）心血管疾病：虽然PCOS患者在育龄期发生心血管事件的证据不多，但PCOS年轻患者可有多种CVD风险因素，包括代谢综合征（MS）、2型糖尿病（T2DM）、血脂紊乱、腹型肥胖和高血压，现有资料表明，典型PCOS妇女中CVD发生率增高。 （3）糖尿病：PCOS患者IR、HI、肥胖的发生率高，易发展为糖尿病。 表1:PCOS可能的伴随症状
六、实验室与辅助检查 1. 激素检测： （1）60％～80％的PCOS患者有HA，血清T、双氢睾酮（DHT）、A2水平升高，SHBG水平下降，由肾上腺产生的DHEA或DHEAS水平正常或轻度升高。但并不是所有PCOS 患者循环中的雄激素水平都会增高, 也不是所有的循环中的雄激素都适合于检测。其中，敏感指标是游离睾酮或游离睾酮指数FAI（总睾酮／SHBG×100）。一般认为，应测定游离睾酮水平，只测定总睾酮是不够的，因部分患者可表现为睾酮可表现为游离睾酮增加而总睾酮正常。目前，不提倡常规检测A2和DHEA的水平。雄激素过多研究协会（AES）则认为，测定雄激素，包括游离睾酮的水平，是诊断高雄激素性疾病的辅助检查，而非惟一的诊断标准。因为基础雄激素水平正常的妇女可能会有隐匿性高雄激素血症。但是，对于仅有多毛等高雄激素症的临床表现而无高雄激素血症的诊断仍需十分慎重。 （2）FSH、LH测定：约60%的患者血LH水平增高，无周期性排卵前峰值出现，FSH正常或偏低，多在卵泡早期水平，LH/FSH≥2，如LH/FSH≥3则更有助于诊断。约95%的患者LH/FSH升高，在非肥胖患者中更明显。目前多数学者认为LH/FSH比值异常增高是PCOS的特征。 （3）24小时尿17-羟皮质类固醇（17-OHCS）、17-酮皮质类固醇（17-KS）测定：尿17- OHCS测定是指对尿中C-17上有羟基的所有类固醇类物质的测定，尿17-KS测定指对尿中出现的所有C-17为酮基的类固醇类物质的测定。在女性主要为肾上腺皮质分泌，可反映肾上腺皮质的内分泌功能，若含量正常，提示雄激素来源于卵巢，若含量升高，则提示肾上腺皮质功能亢进。女性24h尿17-OHCS正常值参考范围为19.3-28.2μmol/d（7.0-10.2mg/d），青春期前儿童低于成人；女性24h尿17-KS正常值参考范围为：20.8-52.0μmol/d（6-15mg/d），青春期前儿童低于成人。 （4）雌激素失去月经周期性变化，E1增加，E2无排卵前后升高现象，E1/E2＞1。 （5）10%~30%的患者血泌乳素（PRL）轻度升高，但因高泌乳素血症可出现类PCOS症状，应加以鉴别。 2．内分泌功能试验： （1）小剂量地塞米松（DXM）抑制试验：糖皮质激素（GC）对垂体释放ACTH有抑制作用，从而使肾上腺皮质激素分泌减少，血、尿中的皮质醇降低，尿17-OHCS和17-KS减少。DXM对ACTH分泌的抑制作用强，试验所需的DXM用量小，不影响常规类固醇的测定，对测定结果影响不大。方法：服用地塞米松0.5mg，每6小时一次，共4天，服后取血、尿样，如服药后血清DHEAS或尿17-KS、尿17-OHCS被抑制至正常内水平，可排除肾上腺肿瘤或增生之可能。 （2）绒毛膜促性腺激素（HCG）刺激试验：HCG可刺激卵巢合成雄激素，与正常女性相比，在HCG的刺激下PCOS患者的卵巢内膜细胞分泌雄激素的量与正常妇女相比明显增加，卵巢源性雄激素水平升高。 （3）ACTH兴奋试验：ACTH兴奋试验可促肾上腺源性雄激素DHEA及尿17-KS、17-OHCS水平升高。肾上腺皮质增生者往往呈过度反应，尿17-OHCS，17-KS均增加2倍以上。而PCOS患者滴注ACTH后，每日尿中17-OHCS仅较对照增加8~16mg（1~2倍），尿17-KS增加4~8mg。 通过HCG刺激试验、地塞米松抑制试验、ACTH兴奋试验可帮助鉴别雄激素升高的来源。 3．阴道脱落细胞检查： 主要评价细胞成熟指数，可初步了解患者体内性激素状况。涂片出现三层细胞同时存在的片型，往往表示睾酮过多。当睾酮明显升高时，患者的三层细胞数可几乎相等。 4．卵巢检查： 最常用的是B超检查。多囊卵巢(polycystic ovarian morphology，PCOM) 是超声检查对卵巢形态的1种描述。PCOM超声相的定义为：1侧或双侧卵巢内直径2～9mm的卵泡数≥12个，和(或)卵巢体积≥10ml（卵巢体积按0.5×长径×横径×前后径计算）。卵泡多数位于皮质周边，少数见于间质。超声检查前应停用性激素类药物至少1个月。稀发排卵患者若有卵泡直径>10mm或有黄体出现，应在以后的月经周期进行复查。超声方式包括经阴道超声和经腹超声。其中经阴道超声检查是PCO形态学诊断的金标准，经腹超声检查的准确性远小于经阴道超声，尤其对于肥胖的女性。无性生活者，可选择经直肠超声检查或腹部超声检查，其他患者应选择经阴道超声检查。PCOM并非PCOS患者所特有。正常育龄期妇女中20%～30%可有PCOM，也可见于口服避孕药后、闭经等情况时。 行腹腔镜检查或术中，可见卵巢形态饱满、表面苍白平滑，因外表颜色呈珍珠样，俗称牡蛎卵巢，包膜厚、表面可见多个囊状卵泡，有时可见包膜下的毛细血管网。另外，必要时也可行卵巢活检。 图1 正常卵巢与PCO的B超形态 （左侧为正常卵巢，右侧为PCO） 5．其它： 垂体和肾上腺的CT、MRI等影像学检查有助于PCOS的诊断和鉴别诊断。 七、诊断和评估 （一）何时怀疑PCOS 对疑似病例或PCOS高危人群进行筛查有重要的临床意义，因为这些女性可能具有相关的心血管疾病危险因素，包括肥胖、葡萄糖耐受不良、血脂异常、脂肪肝和阻塞性睡眠呼吸暂停，需要进行评估和治疗。 对于表现出月经失调和/或雄激素过多症状（痤疮、多毛症和男性型脱发）的所有育龄女性，应怀疑到PCOS。若存在超重或肥胖，则更支持PCOS的筛查。部分女性仅表现为月经稀发或雄激素过多症状两者之一。对这些女性也应进行PCOS的评估，尤其是具有雄激素过多症的女性(因为大部分多毛症女性患有PCOS)。若经超声检查发现多囊卵巢，但无PCOS的其他临床特征(雄激素过多症或月经失调)，则PCOS的可能性不大。 （二）诊断标准 由于 PCOS的病因不清、临床表现具有高度异质性特征, 使本病的诊断标准一直难以统一，目前国际上关于PCOS的诊断标准主要有以下三种： 1．NIH1990标准 1990年美国卫生组织/美国儿童健康和人类发展组织（ NIH /NICHD ）制定了第一个受到广泛认可的 PCOS诊断标准：（1）高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症；（2）慢性无排卵；（3）除外具有这些症状的其它相关疾病，如高泌乳素血症和甲状腺疾病、先天性肾上腺皮质增生。需注意的是PCO并未被作为诊断的主要标准。然而，该标准并未对标准的每一项做出明确解释，对这一诊断标准各国科学家也有许多争议，直至2003年“PCOS鹿特丹诊断标准”前许多国家仍沿用自己的一些PCOS诊断标准。 2．ESHRE/ASRM（Rotterdam）2003标准 2003年由欧洲人类生殖和胚胎（ ESHRE）与美国生殖医学学会（ASRM）发起的鹿特丹PCOS 专题会议发起的鹿特丹PCOS 专题会议对美国NIH诊断标准进行了修订，并制定了“PCOS鹿特丹诊断标准”：（1）有高雄激素的临床表现和（或）生化改变；（2）稀发排卵或无排卵；（3）PCO：超声提示卵巢体积≥10ml（卵巢体积=0.5*长*宽*厚），和/或同一个切面上直径2-9mm的卵泡数≥12个。上述3项中存在 2项，此外, 与NIH标准一样，强调诊断时需除外具有这些症状的其它相关疾病。 3．AES2006标准 2006年美国雄激素学会（AES）重新制定了诊断标准，强调临床或生化的高雄激素特征是必须的，稀发排卵或不排卵和PCO两者有一即可诊断PCOS。AES标准：（1）多毛和（或）高雄激素血症；（2）稀发排卵或无排卵和（或）PCO；（3）排除其它相关疾病。 表1 PCOS的诊断标准
与传统的美国国立卫生研究院（NIH）标准相比，使用鹿特丹或AES标准可使PCOS患病率增加20％以上，此时约75％的患者表现为典型的PCOS，余25％患者中有排卵者和无高雄激素血症者各占一半。与采用非NIH标准诊断的PCOS妇女相比，典型PCOS患者中的月经紊乱、高雄激素血症、全身和腹型肥胖、胰岛素抵抗（IR）、以及二型糖尿病（T2DM）和CVD风险因素更严重。有排卵PCOS患者的体重指数（BMI）和MS患病率较低，腹型肥胖、血脂紊乱、高雄激素血症和高胰岛素血症程度较轻；而无高雄激素血症者的代谢状态最佳，常难以与正常妇女相鉴别。 多重分类体系的应用给临床医生和患者带来了困惑。2012年12月NIH召开的PCOS循证方法学研讨会的一份报告得出结论认为，目前应采用鹿特丹标准，因其内容最全面。他们也提议更换“PCOS”这一名称，因其着重于多囊卵巢形态（polycystic ovarian morphology，PCOM），而PCOM对做出诊断既不充分也非必需，并且卵巢中的液体充盈结构并非囊腔。已提议的一个名称为“代谢性生殖系统综合征”，这反映了该综合征的多面性，但该名称并未广泛接受。 4. 绝经后女性 2013年内分泌学会有关多囊卵巢综合征诊断及治疗的临床实践指南建议：对于成年的绝经前女性，使用鹿特丹标准诊断PCOS。指南中承认对绝经后女性的诊断尚存在问题，但建议基于“证据充分的育龄期内长期月经稀发和雄激素过多症病史”可以做出推定诊断。同时还指出盆腔超声检查发现的PCOS形态学特点可为PCOS的诊断提供额外支持。 但是，无论有无PCOS，女性卵巢体积和卵泡数量都会随年龄增长而减少。虽然已有学者提出对年龄大于40岁的女性使用基于年龄的PCOS标准，但针对绝经后女性的标准目前仍没有充分确定。然而，当绝经后女性表现出新发多毛症或多毛症加重，或严重雄激素过多症的其他症状时，一定要进行TVUS以排除卵巢卵泡膜细胞增生和雄激素分泌型肿瘤等疾病。 5．我国PCOS诊断标准： 2007年11月，中华医学会妇产科学分会内分泌学组讨论产生了适合目前中国情况的PCOS诊断和治疗专家共识，并推荐2003年鹿特丹诊断标准在中国使用。2011年12月国内新版“多囊卵巢综合征诊断标准” 正式实施并沿用至今。该标准首次提出“疑似PCOS”这一概念。具体标准如下： （1）育龄期及围绝经期PCOS的诊断： A. 疑似PCOS：月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断的必需条件。另外再符合下列2项中的1项：a. 高雄激素临床表现或高雄激素血症；b. 超声下表现为PCOM。 B. 确诊PCOS：具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定PCOS的诊断。 （2）青春期PCOS的这段： 对于青春期PCOS的诊断必须同时符合以下3个指标，包括：a. 初潮后月经稀发持续至少2年或闭经；b. 高雄激素临床表现或高雄激素血症；c. 超声下卵巢PCOM表现。同时应排除其他疾病。 （3）排除诊断： 排除其他类似的疾病是确诊PCOS的条件。需要与PCOS鉴别的主要疾病包括：a. 可以引起高雄激素血症或高雄激素症状的库欣综合征、非经典先天性肾上腺皮质增生（NCCAH）、卵巢或肾上腺分泌雄激素的肿瘤等；b. 可以引起排卵障碍的疾病如功能性下丘脑性闭经、甲状腺疾病、高泌乳素血症、早发卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency, POI）。具体见鉴别诊断。 （三）、鉴别诊断 1．肾上腺皮质激素增多： （1）Cushing综合征： 具有皮质醇增多症状（向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹、高血压、多毛、痤疮、多血质、月经紊乱或闭经、骨质疏松等），血皮质醇增高，伴皮质醇节律消失，尿17-OHCS增高，且不能被小剂量地塞米松抑制，LH在正常范围内，肾上腺B超、CT等检查有助确诊。 （2）非经典先天性肾上腺皮质增生（NCCAH）： 21-羟化酶缺陷症所致NCAH临床难与PCOS鉴别，1-10%的高雄激素症是由21-羟化酶缺陷症所致NCAH造成的。约90%的NCAH患者17-羟孕酮（17-OHP）水平升高，>2ng/ml。应注意的是，血样应在卵泡期晨起采集，并在采血前避免服用任何外源性雄激素。如17-OHP<2ng/ml即可排除NCAH；如17-OHP>2ng/ml，则应行ACTH兴奋试验，NCAH患者对ACTH兴奋试验反应亢进，如刺激后17-OHP>10-12ng/ml可诊断为NCAH。 （3）肾上腺肿瘤： 具有皮质醇增多症状，超声检查可见卵巢呈多囊样变化，但患者病情呈进行性加重，若具有迅速发生的男性化（闭经、阴蒂肥大、额秃、音哑、性欲升高）病史，尤其发病年龄较晚时，可高度提示雄激素肿瘤的存在。此外，患者可有明显低血钾和碱血症，有肾上腺皮质功能紊乱的临床表现，血皮质醇、尿17-OHCS、17-KS增高，DHEA、雄烯二酮增高，不被大剂量地塞米松抑制。肾上腺B超、CT、MRI等影像学检查对鉴别诊断具有重要价值。 2．卵巢疾病 （1）卵巢的多囊样改变： 一些青春期或生育期有排卵功能的妇女的卵巢也可表现出类似PCOS患者卵巢的多囊样改变，临床超声显像下多见，不一定是一种病理情况。此种卵巢体积不一定增大，小卵泡的数目也不如PCOS的卵巢，可见成熟卵泡。临床上和检验指标缺乏PCOS的改变。 （2）早发性卵巢功能不全（POI）： 曾称为卵巢早衰（Premature ovarian failure, POF），可出现闭经或月经稀发，应与PCOS鉴别。但该类患者存在雌激素缺乏和高促性腺激素血症、FSH／LH升高，GnRH兴奋试验时FSH对GnRH的反应性亢进，而PCOS患者LH呈过度反应。结合闭经3～6个月、FSH > 25IU/L、雌激素浓度下降，且间隔一个月以上复查有类似结果可予诊断。 （3）卵泡膜细胞增殖症： 临床表现及内分泌检查与PCOS相似，但更为严重。其男性化症状更明显，雄激素水平比一般的PCOS患者更高，也主要为卵巢来源，由肾上腺产生的DHEAS水平一般正常。血LH/FSH正常或低于正常。促排卵治疗一般无效。卵巢活检可明确诊断，特征性的病理变化是在卵巢间质中可见黄素化的卵泡膜样细胞群，皮质下并无类似PCOS的许多小卵泡。 （4）卵巢雄激素肿瘤： 极少数的卵巢肿瘤可分泌大量雄激素，如睾丸母细胞瘤、门细胞瘤或癌等，常单侧卵巢肿大，肿瘤一般是实性、逐渐增大的。卵巢雄激素水平较高，患者男性化的征象更明显，可表现为进行性。卵巢经阴道超声或MRI可确诊卵巢肿瘤。 3．其它疾病： （1）甲状腺功能减退症： 由于甲状腺激素减少，引起SHBG和性激素代谢或分泌异常，可有月经紊乱，无排卵，多毛等征象。但多毛一般为全身性分布，以背部最明显，多见于幼年型甲减患者。同时患者有甲低表现，如T3、T4降低，TSH升高等。TRH兴奋试验可协助诊断。 （2）高泌乳素血症： 泌乳素瘤等原因导致的过多的泌乳素可刺激肾上腺雄激素分泌增加。但该类患者血PRL呈中、高度升高。 （3）药物性毛发增多： 雄激素、孕激素、糖皮质激素、二氮嗪、苯妥英钠、长压定等药物可造成毛发增多，详细的询问病史可予鉴别。 （四）诊断PCOS后的进一步评估 PCOS的诊断后应行进一步评估，包括心血管和代谢风险、脂肪肝和阻塞性睡眠呼吸暂停。对于有生育需求的女性，需要评估月经情况，以及必要时进行血清黄体酮检测和/或TVUS，据此评估其排卵状态。 1. 心血管和代谢风险 肥胖和胰岛素抵抗在PCOS女性中的发生率高；因此这些女性患2型糖尿病、血脂异常和CHD的风险增高，需要进行代谢综合征和胰岛素抵抗的相关评估。 胰岛素抵抗是指胰岛素效应器官或部位对其转运和利用葡萄糖的作用不敏感的一种病理生理状态。一些临床特征可以提示胰岛素抵抗，如腹型肥胖、血脂异常、黑棘皮病、高血压、糖调节异常。
2．PCOS患者代谢综合征诊断标准： 见表2。 表2 PCOS代谢综合征诊断标准（5项中符合3项即可） 注:HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;1 mmHg=0.133 kPa;腹型肥胖的标准参照中华医学会关于代谢综合征的建议,HDL-C 标准参照2016 年中国血脂成人异常防治指南 ,其他参照2004 年鹿特丹标准中对于代谢综合征的定义。 3. 睡眠呼吸暂停 阻塞性睡眠呼吸暂停常见于PCOS女性。因此，应询问PCOS女性有无睡眠呼吸暂停的症状和体征(打鼾、白天过度嗜睡和清晨头痛)。若症状和体征提示此诊断，则患者应经过相应专科进一步评估。 4. 排卵监测 对于有生育要求的育龄期女性，月经间期超过35日即为稀发排卵，且可能需要减重和/或使用促排卵药物以利于受孕。可监测血清孕酮以评估是否已排卵。正常月经周期的女性在月经周期第21日进行此测定；监测月经间期长的女性的排卵情况更为困难，但目标是在预计的下次月经前7-10日采样。超声检测也可以用于记录排卵。 八、多囊卵巢综合征的治疗 PCOS患者应根据需求和不同年龄阶段个体化治疗目标，临床处理应该根据患者主诉、治疗需求、代谢改变，采取个体化对症治疗措施，以达到缓解临床症状、解决生育问题、维护健康和提高生命质量的目的。总体的控制目标可包括：
（一）生活方式的调整： PCOS患者无论是否有生育要求，首先均应进行生活方式调整，戒烟、戒酒。肥胖患者通过低热量饮食和耗能锻炼，降低全部体重的5％或更多，就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗。减轻体重至正常范围，可以改善胰岛素抵抗，阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂和心血管疾病等代谢综合征。 饮食控制包括坚持低热量饮食、调整主要的营养成分、替代饮食等。监测热量的摄入和健康食物的选择是饮食控制的主要组成部分。长期限制热量摄入，选用低糖、高纤维饮食，以不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸。改变不良的饮食习惯、减少精神应激。运动可有效减轻体质量和预防体质量增加。适量规律的耗能体格锻炼（30min/d，每周至少5次）及减少久坐的行为，是减重最有效的方法。应予个体化方案，根据个人意愿和考虑到个人体力的限度而制定。 （二）调整月经周期 PCOS患者的月经不规律可以表现为月经周期不规律、月经稀发、量少或闭经，还有一些阴道出血是不可预测的。调整月经周期，适用于青春期、育龄期无生育要求、因排卵障碍引起月经紊乱的患者，可以保护子宫内膜，减少子宫内膜癌的发生。对于月经稀发但有规律排卵的患者，如无生育或避孕要求，周期长度短于2个月，可观察随诊，无需用药。 1．短效口服避孕药： 应在证实未妊娠之后再开始使用，可选择各种短效口服避孕药，其治疗PCOS的作用点见图2。其中，孕激素可使子宫内膜转换，从而减少子宫内膜癌的发生。常规用法：在自然月经期或撤退性出血的第5天开始服用，每日1片，连续服用21d，停药约5d开始撤退性出血，撤退性出血第5天重新开始用药，或停药7d后重复启用。至少3~6个月，可重复使用。口服避孕药可纠正高雄激素血症，改善雄激素水平升高的临床表现，同时可有效避孕，周期性撤退性出血还可改善子宫内膜状态，预防子宫内膜癌的发生。但需特别注意的是：①PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化；②对于青春期女性应用口服避孕药前应进行充分的知情同意；③服药前需排除口服避孕药的禁忌证，口服避孕药可以导致静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)风险增加，尤其是重度肥胖(BMI≥30kg/m2)女性，因此需要对VTE危险因素包括肥胖、年龄、家族史及相关疾病史进行评估。 图2 口服避孕药治疗PCOS的作用点 2．周期性孕激素的使用： 对无明显雄激素水平升高的临床和实验室表现，且无明显胰岛素抵抗的无排卵患者，可单独采用定期孕激素治疗，以周期性撤退性出血改善子宫内膜状态。此方法可以作为青春期、围绝经期PCOS患者的首选，也可用于育龄期有妊娠计划的PCOS患者。常用的孕激素有醋酸甲羟孕酮、黄体酮（其他名称：琪宁）、地屈孕酮（其他名称：达芙通）等。常规用法：在月经周期后半期醋酸甲羟孕酮6mg/d，或黄体酮200mg/d，或地屈孕酮10~20mg/d，每月10d，至少每两个月撤退性出血1次；撤退性出血也可以肌内注射黄体酮5~7d，如长期应用仍需肌内注射10d以上才能保护子宫内膜。使用孕激素的优点是：①调整月经周期，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生；②可能通过减慢LH脉冲式分泌频率，在一定程度上降低雄激素水平；③不抑制卵巢轴的功能或抑制较轻，适合于青春期患者，且对代谢影响小。缺点是无降低雄激素、治疗多毛及避孕的作用，因此适用于无严重高雄激素血症和代谢紊乱的患者。 3. 雌孕激素周期序贯治疗： 极少数PCOS患者胰岛素抵抗严重，雌激素水平较低、子宫内膜薄，单一孕激素治疗后子宫内膜无撤药出血反应，需要采取雌孕激素序贯治疗。也用于雌激素水平偏低、有生育要求或有围绝经期症状的PCOS患者。可口服雌二醇1～2mg/d（每月21～28d），周期的后10～14d加用孕激素，孕激素的选择和用法同上述的“周期性使用孕激素”。对伴有低雌激素症状的青春期、围绝经期PCOS患者可作为首选，既可控制月经紊乱，又可缓解低雌激素症状，具体方案参照绝经激素治疗（MHT）的相关指南。 （三）高雄激素血症的治疗 各种短效口服避孕药均可用于高雄激素血症的治疗，缓解高雄激素症状是治疗的主要目的，以复方醋酸环丙孕酮（达英-35）为首选。达英-35具有多环节抗高水平雄激素的作用，包括：①抑制促性腺激素过多分泌；②抑制卵巢和肾上腺来源的雄激素过多分泌；③增加SHBG的浓度，降低雄激素活性；④抑制IGF-1的作用；⑤在靶器官上竞争雄激素受体，抑制雄激素活性。通常，痤疮需治疗3-6个月，多毛需治疗6个月，但停药后雄激素水平升高的症状将恢复。有中重度痤疮或性毛过多，要求治疗的患者也可到皮肤科就诊，配合相关的药物局部治疗或物理治疗。 螺内酯适用于短效口服避孕药治疗效果不佳、有禁忌或不能耐受的高雄激素患者。每日剂量50～200mg，推荐剂量为100mg/d，至少使用6个月才见效。但在大剂量使用时，需注意高钾血症，建议定期复查血钾。育龄期患者在服药期间建议采取避孕措施。 （四）代谢异常的治疗 主要是针对伴随的肥胖、胰岛素抵抗/2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停和其他代谢异常等进行治疗。 减重可恢复排卵性月经周期并减少代谢风险，对大多数肥胖PCOS患者而言是一线干预措施。PCOS患者肥胖的管理方法与无PCOS的患者相同，首先进行生活方式改变即饮食和运动，其次是药物治疗，必要时需行减重手术。 二甲双胍和噻唑烷二酮类（吡格列酮、罗格列酮）可以改善PCOS患者高胰岛素水平，减少卵巢雄激素的产生并恢复正常月经周期。适用于治疗肥胖或有胰岛素抵抗，尤其是合并2型糖尿病的患者。利拉鲁肽目前在国内适用于肥胖合并2型糖尿病的患者，由于其减重效果较显著，对于合并上述适应症的PCOS患者可能有潜在作用。在应用上述药物的过程中需要了解月经和排卵恢复情况，有无不良反应，复查血清胰岛素水平。如果月经不恢复，仍须加用孕激素。 需要注意的是，非胰岛素降糖药物均为证实纳入妊娠后用药，二甲双胍为B类药，药品说明上也并未将妊娠后妇女列为适应人群，妊娠后是否继续应用，需根据患者具体情况和内分泌科医生建议慎重决定。 睡眠呼吸暂停是PCOS女性的一种常见疾病，也是胰岛素抵抗、糖耐量减低和2型糖尿病的一个重要独立危险因素，PCOS合并睡眠呼吸暂停的患者应于专科进行相应处理。 （五）促排卵治疗 对有生育要求而无排卵的患者，为促使达到排卵及获得正常妊娠，常需进行促排卵治疗。肥胖患者在开始促排卵治疗前建议通过改善生活方式减轻体重。此外，多数文献报道，PCOS患者存在高雄激素血症和胰岛素抵抗时，先采用达英-35和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果。但在具体应用过程中，可根据患者具体情况个体化决定。 1．一线促排卵治疗： 枸橼酸氯米芬：从自然月经或撤退性出血（黄体酮20mg/d，肌内注射×3d）的第5天开始，50mg/d，共5d，如无排卵则每周期增加50mg/d，直至150mg/d。有满意排卵者不必增加剂量，如卵泡期长或黄体期短说明剂量可能低，可适当增加剂量；疗效判断可测试和记录基础体温（BBT），但为防止过多卵泡生长或观察确切疗效也可采用经阴道或直肠B超监测卵泡发育。枸橼酸氯米芬具有弱的抗雌激素作用，可影响宫颈黏液，精子不宜生存与穿透；还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床，可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素；另外，枸橼酸氯米芬还可引起血管舒缩性潮热、腹部膨胀或不适、胸部疼痛、恶心和呕吐、头痛和视觉症状，偶有患者不能耐受此药。 2．二线促排卵治疗： （1）促性腺激素：常用的促性腺激素为人绝经期促性腺激素（hMG）、高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（g-FSH）。使用促性腺激素的适应证：①耐枸橼酸氯米芬的无排卵的不孕患者（已除外其他不孕原因）；②具备盆腔超声及雌激素监测的技术条件，并具有治疗卵巢过度刺激综合征（OHSS）和减胎技术的医院。禁忌证：①血FSH水平升高的卵巢性无排卵患者；②无监测卵泡发育和排卵技术条件的医院。用法：低剂量逐渐递增的FSH方案和逐渐减少的方案。并发症：多胎妊娠、OHSS。故在使用促性腺激素的过程中，需要反复超声和雌激素水平监测。文献报道，直径>16mm的卵泡≥4个时，发生多胎妊娠和OHSS的可能性增加，应取消该周期。 （2）腹腔镜下卵巢打孔术（laparoscopic ovariandrilling, LOD）：主要用于枸橼酸氯米芬抵抗、因其他疾病需腹腔镜检查盆腔、随诊条件差、不能进行促性腺激素治疗监测者，建议选择体重指数（BMI）≤34kg/m2，LH>10U/L，游离睾酮水平高的患者做为治疗对象。LOD的促排卵机制为，破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体一卵巢轴，使血清LH及睾酮水平下降，增加妊娠机会，并可能降低流产的危险。LOD可能出现的问题有：治疗无效、盆腔粘连、卵巢功能低下。 3．体外受精-胚胎移植（IVF-ET）： （1）适应证：以上方法促排卵治疗失败的患者。 （2）机制：通过促性腺激素释放激素降调节垂体，抑制内源性FSH和LH分泌，降低高水平LH的不良作用，改善卵巢对hMG或FSH的反应。 （3）可能出现的问题：获得的卵子数多、质量不佳、成功率低、OHSS发生率高；解决方法：取卵受精后可不在本周期雌激素水平高时移植胚胎，冷冻保存后在下个自然周期移植，或行未成熟卵母细胞的体外成熟。 （六）远期并发症的防治： PCOS的各种远期并发症是不可忽视的，包括2型糖尿病、心血管疾病、某些肿瘤如子宫内膜癌等。并发症的预防、干预措施的实施是一个长期的过程，包括行为方式的干预、早期药物治疗、长期的随访观察等。尤其是对那些具有肥胖、高血压、高血脂等糖尿病、心脏病、子宫内膜癌等远期并发症的高危因素及高发家族史的患者，进行长期监测是非常必要的，最好在35 岁前进行监测。PCOS的尽早诊断、及时启动合适的治疗，配合宣传教育、控制体重、调整生活方式（如戒烟、限制过多脂肪食物的摄入、控制体重等）以及定期随访等，对预防远期并发症的发生有重要意义。 十、典型病例分析 1．病历资料 患者，女，19岁。以“闭经5年”为主诉入院。患者5年前无明显诱因出现闭经，间断应用中药煎剂治疗(具体配方不详)，仍无月经来潮。4年前在当地医院查性激素，发现睾酮偏高（具体不详），未治疗。3年前在当地医院查妇科超声提示子宫偏小，未见卵泡(未见报告单)。2年前至成县人民医院查妇科超声示：子宫大小38×22×32mm，子宫内膜不清晰，宫腔内未见异常，双附件未见异常。开始应用“乙烯雌酚及黄体酮”人工周期治疗，月经来潮，但3个月后自行停止治疗。80天前至海口省人民医院查垂体MRI示：垂体偏右微腺瘤可能性大，偏左囊肿可能；性激素：LH 11.96mIU/mL，FSH 6.88mIU/mL，E2 167.00pmol/L，P4.15nmol/L，PRL 636.77uIU/mL，T 3.54nmol/L。病程中体重增加约14kg，无毳毛增多、向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质面容、痤疮、紫纹等，无烦渴、多饮、多尿、纳差、怕冷，无头痛、头晕、视物模糊、视野缺损、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。今为进一步诊治收入院。患者目前精神状态良好，体力可，食欲、睡眠好，大、小便无异常。入院查体：血压：100/70mmHg。无痤疮、紫纹、锁骨上窝脂肪垫。双肺呼吸音清。心率96次/分，律齐，无杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。入院后查血常规、尿常规、粪常规、肝肾功、电解质、血渗透压、尿渗透压、甲功七项、凝血四项、血清四项、骨代谢指标、肿瘤标记物、胸片、心电图、甲状腺超声、泌尿系超声均未见特殊异常。IGF-1 527ng/ml（19岁我院正常参考值141-424）。血脂：总胆固醇6.06mmol/L、甘油三酯2.22mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇1.08mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇4.04mmol/L。性激素：T3.87nmol/L、E2 256.24pmol/L、LH 8.18mIU/mL、PRL 20.66ug/L、FSH4.78IU/L、P 1.37nmol/L，提示高雄激素血症，妇科超声示：子宫大小约4.6cmx1.8cmx3.8cm，肌壁回声均匀，内膜及宫腔线显示不清。左卵巢大小约3.7cmx3.3cmx3.5cm，右卵巢大小约4.5cmx2.8cmx3.3cm，其内均未见优势卵泡。17-酮示：DHEA-SO4211ug/dL；17-OHP 3.596ng/mL（正常）。肾上腺CT平扫+增强（图1a-b）未见异常。垂体MRI（图2）示蝶鞍无扩大，鞍底无破坏。垂体略饱满，垂体后叶高信号可见。垂体并无偏移，鞍隔无抬高，双侧海绵窦未见异常。 图1a. 患者肾上腺CT平扫 图1b. 患者肾上腺CT增强 （箭头所指为双侧肾上腺，平扫密度均匀，增强扫描呈均匀强化，未见异常。） 图2. 患者垂体MRI增强（冠状位） 2．病历点评 患者，女性，19岁，因闭经5年入院，发病前规律月经2年，病程中曾行人工周期治疗3个月，体型偏胖，入院查性激素提示睾酮水平升高。ACTH-F水平及节律未见明显异常，妇科超声提示双卵巢多囊样改变。肾上腺CT未见明显异常。垂体MRI阅片未见明显异常。检验无垂体功能异常。OGTT提示有高胰岛素血症。生化提示有血脂紊乱。综上，目前诊断多囊卵巢综合征，治疗可给予二甲双胍及人工周期治疗。 第一版：ZY/LH/MYM 第二版修订：CK 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
|
|
|
