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胰岛素敏感性评估及其在临床、科研中的应用
摘 要：胰岛素抵抗普遍存在，而判定胰岛素抵抗首先就要明确胰岛素敏感性和胰岛素抵抗的概念及其关系。本讲座中介绍了胰岛素敏感性金标准、微小模型、Homa模型等目前临床和科研中应用比较广泛的评价胰岛素敏感性的标准和方法，并分别对其优缺点进行了比较。
关键词：胰岛素抵抗 胰岛素敏感性 Homa模型 糖尿病
课前问答：
胰岛素抵抗多发生在哪型糖尿病患者身上？
A 1型 B 2型
胰岛素抵抗普遍存在，而判定胰岛素抵抗首先就要明确胰岛素敏感性和胰岛素抵抗的概念及其关系。本讲座中介绍了胰岛素敏感性金标准、微小模型、Homa模型等目前临床和科研中应用比较广泛的评价胰岛素敏感性的标准和方法，并分别对其优缺点进行了比较。
胰岛素抵抗非常普遍，但实际实验里测定胰岛素抵抗不是一件容易的事。这里牵涉到一个很重要的问题，胰岛素敏感性的测定。胰岛素敏感性就是胰岛素消耗，也就是低级的葡萄糖代谢。葡萄糖消耗包括两个方面，一个是非胰岛素介导的，一个是胰岛素介导的。胰岛素介导的葡萄糖代谢存在胰岛素敏感性问题，非胰岛素介导的不用胰岛素就能代谢糖。胰岛素介导的葡萄糖代谢占整个葡萄代谢的30%—40%。另外尿里有葡萄糖排出。β细胞功能很差，不能分泌足够的胰岛素，代谢的葡萄糖当然就少，但现在做的试验都归功于胰岛素。
现在很多人都提到，胰岛素既有胰岛素原，又有胰岛素又有断裂的胰岛素，如何判断测得的就是胰岛素？另外，胰岛素测定的标准化还未解决。尿糖排出也可以代偿一部分胰岛素抵抗。这些因素都影响胰岛素介导的葡萄糖代谢率。
胰岛素敏感性评估中所谓的金标准，即正常血糖胰岛素钳技术，其优点是（1）输入外源性胰岛素纠正内源性胰岛素的缺乏。（2）血糖维持在60－90mg/dl不会有尿糖排出。（3）可避免低血糖对测定的影响。但它费用昂贵，取血次数多，结果可能不能全面反映普遍人群的情况，不反映肝及周围组织暴露于不同浓度胰岛素，不反映血糖和胰岛素连续变化的生理状态。内源生糖未被胰岛素完全抑制，可能低估糖尿病人群的M值。但它不受内源性胰岛素缺乏的影响，不发生低血糖。目前来说是缺点最少的一个技术，为大家普遍接受。
微小模型是另一个大家公认的标准，稍微比胰岛素钳便宜一点，缺点很多，受内源性胰岛素缺乏的影响，也不能作为大样本。
微小模型测定的胰岛素敏感性和胰岛素钳的相关，有些文章认为相关值是0.5，有些认为是0.8。微小模型一直在不断的改进，主要朝两个方面发展，（1）纠正内源性的胰岛素，刚开始的时候（1979年），只给葡萄糖，不用任何胰岛素的药，到1986年时，用刺激内源性胰岛素分泌的药，到1990年开始给胰岛素。正常人用0.02μ，糖尿病人用0.05μ，这样某种程度上就纠正了内源性胰岛素的缺乏。但II型糖尿病人有些是胰岛素非常缺乏，有些只缺乏一点，都用一个剂量，肯定会对有些人纠正得太过，有些人不能纠正。（2）减少注射的次数，刚开始是32次，很多人都觉得受不了，后来改成22次，14次，13次，12次，中国人最后改成8次。目前来看它的优点越来越突出。
国外研究时，如在糖耐量正常的情况下做22个点，前期测定和胰岛素的相关性是0.62，如做12个点的时候就变成0.5了，但还是相关的。IGT的人群在22个点和12个点没什么差别。糖尿病的病人做22个点时，相关性是0.4,到12个点时,相关性只有0.3,这时候已经不相关了,所以糖尿病的人群用12个点以下的话,它已经和前期的胰岛素抵抗不相关了,但后来做8个点的文章杂志都发表了,因为8个点的和12个点的相关。其实12个点跟22个点相关,并不证明22个点的跟8个点的相关。所以和最早的那个方法去比较去相关，才是最可靠的。
空腹胰岛素空腹血糖是非常简单，非常有用，广泛被接受的一个胰岛素敏感性指标，不过它不能用于糖尿病人，如果不做糖尿病人，用这个方法就足够了。空腹血糖与空腹胰岛素比值指标，也非常简单，但它不能用于糖尿病人，于非糖尿病病人也有陷阱。选择应用时要非常慎重。
稳态模型（HOMA）是全世界最广泛的一个从事胰岛素研究的公式，是1986年提出的一个空腹胰岛素抵抗指标。其非常简单且价格便宜，结果与胰岛素钳的M密切相关，很可靠。但在最早提出这个公式的时候，仅在NGT12例，2型糖尿病人11例中做与胰岛素钳的资料相关分析，而且公式表达复杂，物理意义不易理解，所以很长时间被大家忽略。到1995年，有人对这个公式做了一些改变，并就此发表了很多文章。
稳态模型（HOMA）最早只用于糖耐量正常和糖耐量异常者，逐渐扩展至用于单纯饮食或运动治疗的2型糖尿病病人，直至用于胰岛素增敏剂和磺脲类药物治疗的2型糖尿病病人。我们做的就是用磺脲类药来做三个月的观察，治疗前占总的胰岛素的17%，治疗后呢占20%，所以在这三个月的时间之内吧比例没什么大的变化。所以如果相对比较的话是比较困难的。
过两年来对稳态模型（HOMA）形成了一个共识，就是在病人较多的情况下（较多一般指例数大于20），超过50例更好，就能够很好的预测胰岛素钳和微小模型的测定的结果。而且，这种良好的相关性在糖尿病病人也存在。HOMA测定的准确性不如胰岛素钳，但在大量病人中仅测空腹血糖和空腹胰岛素即可计算IR使这一缺陷得到宽容，对数值转换比原始值更可靠。在上述研究中有人用普通的RIA法测定胰岛素，也有测真胰岛素的，调整后的HOMA公式可用于临床。
HOMA与胰岛素钳测定的敏感性密切相关，HOMA主要测定肝胰岛素的敏感性，胰岛素钳主要测定周围组织胰岛素敏感性，周围组织胰岛素的敏感性和肝胰岛素的中间都受到游离脂肪酸的影响，游离脂肪酸可以使肝上的胰岛素敏感性差，尤其是全身胰岛素敏感性下降，有这条纽带，肝胰岛素敏感性和周围组织胰岛素敏感性就密切相关。肝胰岛素敏感性在某种程度上实际上就代表了周围组织胰岛素的敏感性，因此毫不奇怪，HOMA和M是相关的。其次，能否用于1型或者胰岛功能很差的2型糖尿病病人，正在探索。能不能各家进行比较，也就是你做的胰岛素敏感性跟我做的胰岛素的敏感性可不可以比较，大家要特别慎重，因为这个胰岛素这里没有标准化。
2000年在（英文）第23卷57页有一篇非常好的文章，把现在胰岛素敏感性的一些公式的优点缺点说得非常清楚，自己的优点和缺点也讲得很明白，牵涉了很多的文献。它测得是真胰岛素。证明HOMA测定的胰岛素敏感性和M的相关性男性是0.8，女性0.79，年龄小的年龄大是0.8，BMI小的BMI大的是0.8—0.7，糖尿病和非糖尿病人是0.7—0.75，高血压和非高血压0.75左右，总体来说0.8，就是在任何的人群都是相关的。
这个200例的研究证明成人2型糖尿病的75％来自胰岛素抵抗。那么就是目前还有一些研究都是用这个托马的公式来做的。
这是讲者自己提出的一个公式，它实际上是HOMA的倒数，HOMA认为空腹血糖4.5mmol,空腹胰岛素5 mmol是胰岛素抵抗。一个血糖正常的人他认为胰岛素这么低的是100%的胰岛素抵抗，这个从道理上说不过去。如果把它看作是100% 的胰岛素敏感，从概念上来说比较合理。正如说一个很正常的人是100%的胰岛素抵抗，比他好的人是80%的胰岛素抵抗，那就没有不胰岛素抵抗的人，这从概念上不是特别好接受，所以用胰岛素敏感性这个概念比较好。实际上它得出的结果和HOMA是一样的，他们的相关也是一样的。
目前仅涉及空腹血糖空腹胰岛素测定的胰岛素敏感指数有很多公式，大家从不同角度出发但得出了一样的结果。
这是两个试验，（1）是胰岛素耐量实验，胰岛素耐量试验就是在空腹状态下打一点点胰岛素然后每5分钟测一次血糖，观察血糖下降的节律。其特点：简单、较少，可用于较多病例，一定程度上纠正内源性胰岛素缺乏。但易发生低血糖。
（2）它的缺点是：尿糖的排出没有纠正，胰岛素源含量比较多，根据体液计算血糖值不准确。因为的不同年龄、性别、体型体液百分比不同。
试验中任何公式都可以用，只要知道他们的优缺点，避开缺点，依照人群，合理选择。
思考
常用的评估胰岛素敏感性的方法有那些？
临床上可用的一个评价胰岛素敏感性的方法。
常用的评估胰岛素敏感性的方法有那些？
1.几种复杂的胰岛素敏：
(1)正常血糖胰岛素钳夹技术(下称正糖钳或Clamp)：这一技术由De Fronzo 1979年创立，经同时静脉输入胰岛素和葡萄糖，使体内胰岛素达某种特殊浓度(纠正胰岛素缺乏)。同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定在4.48～5.04 mmol/L，频繁取血测定血糖及胰岛素浓度2小时，计算稳态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体重)每分钟代谢葡萄糖的量。这是目前世界上公认的测定机体胰岛素抵抗的“金标准”。
(2)微小模型(minimal model)计算公式：这是另一较为公认的胰岛素敏感性测定方法。该法需要取血32次，将血糖值输入计算机数学模型中进行计算。这种方法在科研中应用较胰岛素钳夹技术更为广泛。主要缺点是取血次数太多，且测定的胰岛素敏感性受胰岛素缺乏(即β细胞功能衰竭)的影响。与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定法一样，Minimal model需有足够的内源性胰岛素才能正确评价胰岛素敏感性(S1)。
2.几种简单的胰岛素敏感性指数：
(1)空腹血胰岛素：在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数，它与Clamp测定M值密切相关，相关系数0.7～0.8，曾应用于国外许多著名的研究，为学者们广泛接受。
(2)空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值及OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值。
(3)稳态模型(Homa model)的胰岛素抵抗指数(Homa IR)：Homa模型是基于血糖和胰岛素在不同器官(包括胰腺、肝和周围组织)的相互影响而建立的数学模型，该模型仅用空腹血糖和胰岛素值就能评估机体的胰岛素抵抗(Homa IR)和β细胞功能(Homa IS)：Homa IR=FINS/22.5e-lnFPG，Homa IS=20×FINS/(FPG-3.5)，其中胰岛素为μU/ml，葡萄糖mmol/L。Homa IR、胰岛素敏感性(IS)指数因仅涉及空腹状态下血糖和胰岛素值，操作简单、价格便宜对患者几乎无损伤而受广泛欢迎。
(4)空腹血糖与胰岛素乘积的倒数〔IAI=1/(FPG×FINS)〕：1/(FPG×FINS)系我们与美国NIH的糖尿病流行病学家Bennett于1993年共同提出。。(5)胰岛素耐量试验：由Reaven于1993年提出，具体做法是静脉注射胰岛素，测定注射胰岛素后30～40分钟血中葡萄糖下降率。因屡次发生低血糖、低血糖的反调节使血糖下降幅度减少，其结果与Clamp技术测定的胰岛素敏感性相关较差而一度被废止。
临床上可用的一个评价胰岛素敏感性的方法
有学者建议，按病人临床征象打分来大致估计每个病人的胰岛素敏感性：2型糖尿病、高血压或心肌梗死家族史各为2分，男性型脂肪分布(WHR＞0.85)、高 血 压〔＞140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕、高甘油三酯(＞1.9 mmol/L)、高尿酸血症(＞386.8mmol/L)脂肪肝(γGT＞25 IU/L或B超密度异常)各判为1分。总分＜3时基本不疑有胰岛素抵抗。而总分≥3时疑为有胰岛素抵抗可做OGTT，若证实为IGT或DM不必测胰岛素即可判为胰岛素抵抗。如血糖正常可测定血胰岛素水平，如≥15 μU/ml则也可认为胰岛素抵抗。这一方法有一定参考价值。但胰岛素水平不必拘泥≥15 μU/ml，然而对于涉及糖尿病的科研，情况与临床就大不相同。小样本的研究可用正糖钳夹技术或微小模型计算公式，病例数量较大的研究，则需用相对简单的方法。
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