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目 录 第一章 激素的基础知识（一） 第二章 激素的基础知识（二） 第三章 糖皮质激素一样吗 第四章 甲强龙的基础信息 第一章 激素的基础知识(一) 学习目标： 学习本章后，您应能够： 2 正确解释ACTH的分泌机理和反馈机理 2 描述皮质醇的抗炎作用模式和细胞作用模式 2 列举皮质醇参与各种物质的代谢的影响 人体的生命活动有三大信息，遗传信息储存在染色体中，神经信息通过神经元传导，激素信息由激素直接分泌进入血液中，随着血液循环遍布全身，但它只对相应的靶器官起作用。 人体内激素可分为性激素和肾上腺激素。性激素是由性腺分泌的，又分为雌激素和雄激素、醛固酮。肾上腺激素由位于肾脏上端的肾上腺分泌的，其皮质可分泌皮质激素、大量弱雄激素和极少量的雌激素。 皮质激素按作用不同可分为两类。一类以醛固酮和去氧皮质酮为代表，主要作用于水盐代谢，称为盐皮质激素。另一类以氢化可的松（皮质醇）为代表，对糖、脂肪、蛋白质三大物质都具有调节作用，称为糖皮质激素。 肾上腺皮质的分泌主要受脑垂体前叶所分泌的促肾上腺皮质激素（以下简称促皮质素ACTH）所调节。当皮质激素在血液中浓度低于需要水平时，促皮质素的分泌增加，反之则减少。促皮质素的分泌又受到下面两种机理所调节： ¨ ACTH的应激机理 图1.1 ACTH的应激机理 应激性刺激作用于大脑皮层的过程，大致是：外界的刺激经传入神经到达大脑皮质，再经网状结构或边缘系统作用于下丘脑室旁核，促使某些小神经元分泌促皮质素释放因子（CRF）。后者经垂体门静脉进入垂体前叶，作用于嗜碱性细胞和嫌色细胞，释放出促皮质素。 ¨ 反馈机理 图1.2 ACTH的反馈机理
在一定条件下，当氢化可的松大量分泌使血液中浓度增高时，就会反过来抑制垂体分泌促皮质素，以减低血中氢化可的松的浓度；相反如果血中氢化可的松下降到一定程度，又促使促皮质素分泌增加。这种皮质激素对垂体分泌活动的制约称为负反馈控制。如果给予一个外源性激素后，抑制肾上腺皮质分泌，长期使用会导致肾上腺萎缩。 调节肾上腺皮质活动的主要是大脑皮层-丘脑下部-垂体前叶-肾上腺皮质系统，它们既互相促进，又相互制约，从而保证了肾上腺皮质分泌活动的正常进行。 ¨ ACTH的生物节律 图1.3 ACTH的生物节律 ACTH的分泌在每日早晨8点达到最高峰，夜间12点左右最低。它的生物活性为刺激肾上腺皮质的生长、刺激皮质醇的分泌、生理代谢作用 (脂质和糖)。 ¨ 皮质醇的生物活性 主要是对代谢的效应 1. 糖代谢 能促进糖原异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使血糖升高，因而得名糖皮质激素。同时，可使肝糖原、肌糖原合成增加。 2. 蛋白质代谢 使许多肝外组织蛋白质分解代谢加强，蛋白质合成抑制，血清中氨基酸含量和尿中氮排出增加；造成负氮平衡。大量长期使用可导致生长减慢，肌肉消瘦、创伤难愈、皮肤变薄等。 3．脂肪代谢 儿茶酚胺和其他激素通过cAMP—依赖性激酶激活脂酶，提高细胞内cAMP浓度，促进脂肪分解。激酶的合成需要糖皮质激素存在，因此糖皮质激素对此有促进作用，这被称为“允许作用”。大剂量长期应用会升高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，分解的脂肪重新分布在脸，上胸、颈背、腹及臀部，形成诸如水牛背、满月脸之类的向心性肥胖。 4．水盐代谢 有较弱的盐皮质激素样作用，长期大量应用通过作用于盐皮质激素受体，显示留钠排钾作用。一些合成物如地塞米松、倍他米松等，此作用极弱。然而，在继发性醛固酮增多症时，糖皮质激素有抗醛固酮和拮抗抗利尿激素的作用，显示排钠利尿的功效。糖皮质激素对钙磷的肠道吸收和在肾小管内重吸收，皆有抑制作用，使尿钙排出增加，血钙降低，长期使用会造成骨质疏松。 ¨ 皮质醇的药理作用 --抗炎作用 糖皮质激素对病原体、化学、物理或免疫反应等原因引起的炎症和炎症病理发展过程的不同阶段都有明显的非特异性抑制作用。在炎症的急性阶段，糖皮质 激素可抑制局部血管的扩张，降低毛细血管通透性，使充血、血浆渗出、白细胞浸润和吞噬减弱，从而改善和消除红、肿、热、痛等局部症状。在炎症后期，能抑制成纤维细胞的增生和肉芽组织的形成，从而减轻组织粘连和抑制瘢痕的形成，同时亦延缓伤口的愈合过程。 通过抑制炎症因子产生，有良好的退热作用。 糖皮质激素抗炎作用环节包括： (1) 通过抑制表达细胞粘附因子和有关细胞因子基因的转录，抑制中性粒细胞和巨噬细胞渗出血管向炎症部位聚集，抑制这些细胞的活动，减少它们在炎症区域血管内皮细胞上的粘附和聚集。 (2) 通过减少环氧化酶2 (COX—2)的表达，抑制前列腺素产生。 (3) 抑制有关基因的转录，从而降低许多细胞因子的产生：如白介素1～6，8、肿瘤坏死因子—γ (TNF—γ)、细胞粘附因子、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子。 (4) 降低血浆补体浓度。 (5) 通过抑制诱导型一氧化氮合酶基因转录，减少NO的产生。 磷酯 磷脂酶A2 花生四烯酸 甲强龙 ① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ ⑩ 白三烯 前列腺素 NSAIDs 脂氧化酶 环氧化酶
上述作用区别于内源性糖皮质激素的生理(代谢和调节)作用，被称为药理作用。目前认为，抗炎和免疫抑制作用确实具有生理性意义，藉此能够防止机体强有力的防御反应的超射(overshoot)。强大的抗炎作用对治疗某些炎症有重要价值，但也可能具有的危象是抑制机体对感染的保护性反应，延缓愈合过程 ---免疫抑制作用 糖皮质激素对免疫反应的许多环节有抑制作用，包括抑制巨噬细胞吞噬和加工抗原；阻碍原淋巴细胞转化，破坏淋巴细胞，因此可以治疗急性原淋巴细胞白血病。抑制淋巴因子所引起的炎症反应，故可抑制迟发性过敏反应和异体组织脏器移植的排斥反应。小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量可抑制B细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，抑制体液免疫，抑制抗原抗体反应后引起的有害物质的释放。 ---增强对应激的抵抗力 糖皮质激素可以增加血管对其他血管活性物质的反应性，中等度升高血压。实验研究显示糖皮质激素可以增加肾上腺素受体的表达。通过提高血糖水平，使机体有足够的能量对抗创伤、感染、出血、恐惧等的应激。 ---血液与造血系统 糖皮质激素能降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞数，单次给予氢化可的松可在4—6h内发挥作用，持续24h。这是由于血细胞从外周血向淋巴组织的重分布所致。相反，糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使血液中红细胞、血小板、多核白细胞数增加；也能增加血红蛋白、纤维蛋白原含量和缩短凝血时间。 ---中枢神经系统 通过对中枢糖皮质激素受体的作用，提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常，大剂量有时可致儿童惊厥或癫痫样发作。 ---骨骼肌 允许浓度的糖皮质激素对维持肌肉的正常功能是必须的。缺乏时表现为软弱、疲劳等。过量则可致类固醇肌病。 ---其他 促进胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果体褪黑激素(melatonin)分泌；减少甲状腺对I-的摄取、清除和转化等。 ¨ 糖皮质激素的细胞反应作用模式 激素在血浆中与白蛋白和转运蛋白结合，未结合的激素可以自由通过细胞膜与细胞膜内特殊受体结合。然后才具备生物活性并转运到细胞核前，在细胞核内与DNA相结合，激活mRNA，参与蛋白质合成，进行直接作用（对细胞）和间接作用（对远端细胞）。 皮质醇 ><受体 受体 皮质醇 蛋白质 GCS反应 染色质 皮质醇 ><受体 细胞核 mRNA 其他直接作用 图1.5 细胞反应作用模式 第二章 激素的基础知识(二) 学习目标： 学习本章后，您应能够： 2 描述激素治疗的原则和方法 2 正确说明激素的不良反应有哪些 2 正确解释激素的反跳现象 临床在使用糖皮质激素的时候，要遵循一定的原则，医生选用哪种激素也会综合考虑疗效和安全性、有无禁忌/配伍、种类/剂量/时间等。 ¨ 激素的给药方法有以下几种： 1．大剂量冲击疗法 用于抢救危重病人，如暴发性感染、中毒性休克、过敏性休克、哮喘持续状态、过敏性喉头水肿等。 一般疗程不超过5天。 2．短程疗法 适用于中毒情况较重、机体过敏性反应较强、可能造成严重器质性损害的病例，如结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、剥脱性皮炎等。 疗程约为1个月。 3．中程疗法 适用于某些病程长、病变范围广、伴有多种器官受累的疾病，如急性风湿热等。 疗程不超过2～3个月。 4．长程疗法 适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血贫血、肾病综合征、顽固性支气管哮喘等。 疗程需半年至1年或更久。 ¨ 不同疗程给药方式 · 冲击疗法可以突然停药； · 短程和中程疗法可分为治疗阶段和减量阶段； · 长程疗法则分为治疗、减量和维持三个阶段。 ----治疗阶段 1. 主要根据病情的轻重决定： 如以泼尼松为标准 轻中度的开始剂量为每日20～40mg， 中、重度为每日40～60mg，危重病人为每日100～200mg。 例如严重的中毒性感染和各种休克，氢化可的松首次剂量，静脉滴注可用200～300mg，甚至每日达1g以上。 如初用剂量不足，应及时增加； 症状好转，应及时降低用量。 2．治疗时间以病情得到控制为准： 危重病人（如休克、急性药物过敏反应）一旦转危为安，即可迅速减量至停药。 长程疗法如用于类风湿性关节炎，只要症状减轻激素可用至蛋白尿和即可减量维持，以免剂量过大，引起不良反应。 -----维持阶段 1．剂量大小 依病情而定，为减少不良反应，应尽可能降低剂量。 最小维持量应比生理上分泌的皮质激素量稍高。按泼尼松计，生理量应为7.5mg（相当于氢化可的松37.5mg）。 为尽可能避免不良反应，某些疾病如皮肤、眼、关节疾病等，可局部使用混悬剂的 皮质激素。 2. 每日晨给药法 每日晨给药法，即每晨7～8时次给药。此法用短时间作用的皮质激素，如可的松、氢化可的松等。 3. 隔晨给药法 3. 即每隔1日早晨7～8时给药。此法应当用中效作用的皮质激素如强的松、强的松龙，而不应用长效作用的激素，以免引起对下丘脑－垂体－肾上腺轴的抑制。 过去曾采用的每日数次给药法，或服3天停3天的给药法，都应废弃。因为其疗效既差，不良反应发生率也很高。程中如遇应激情况，可根据不同情况适当加量。 轻度应激（拔牙），可按原量加倍： 中度应激（如局部麻手术），可每日加用泼尼松20mg； 重度应激（如大手术），可每日加用泼尼松40mg，必要 时静脉滴注氢化可的松每日300～400mg。 在维持治疗过程中，遇下列情况之一者，应撤去或停用皮质激素： ① 维持量已减至正常基础需要量，经过长期观察，病变已稳定不再活动者； ② 因治疗效果差，不宜再用激素，应改药者； ③ 因严重副作用或并发症，难以继续用药者。 使用糖皮质激素剂量大而疗程又长（超过1年）的病例，当从维持量减至接近零时，要持慎重态度。最好每1～2月减量1次，每次减量1mg，这样可使肾上腺皮质素机能逐步恢复。未采用隔晨或每晨服药法者，更应注意。 ④ ¨ 激素使用基本准则 紧急治疗 3Ls原则: 不要太晚使用 不要太低（剂量） 不要太长（时限） ·短期治疗 炎症加重时 - 治疗时限（<10天）：可以突然停药，不需减撤药 - 最佳使用剂量1mg/kg/d - 1天一次早晨时使用 - 如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗 · 长程治疗 - 选用生物半衰期短的GCS - 选择能1天1次使用的激素 - 选择可以转换成ADT疗法的激素 -剂量递减原则: 10% /10天 ¨ 不良反应和并发症 --- Cushings 综合症 蛋白质的破坏：皮肤、肌肉、骨、血管组织中蛋白质的破坏 -血糖升高 -脂肪重新分配：躯干、颈、脸 -高血压 -多毛症 ---类固醇性糖尿病 糖皮质激素有促进糖原异生、降低组织对葡萄糖的利用，以及抑制肾小管对葡萄糖的再吸收作用，可以引起血糖升高和糖尿，从而使原有糖尿病恶化，隐性糖尿病转变为显性。 长期大剂量应用时，可发生类固醇性糖尿病。故用药前应问清病史及家族史，必要时作糖耐量试验，若已出现糖尿，可减量或停用，不能停药者可酌情加用胰岛素或口服降糖药物。 ---肌萎缩和骨质疏松 长期大量使用糖皮质激素，可使蛋白分解加速、合成减少，从而造成负氮平衡，使肌肉萎缩和骨质形成障碍。 由于能抑制生长激素的释放和抑制肾上腺皮质产生性激素，成骨细胞活力降低，间接干扰骨质形成和增加骨质吸收。减少钙的吸收，促进钙、磷代谢，并刺激甲状旁腺激素分泌，增加骨质吸收，导致骨质疏松。儿童及经绝期妇女、低钙摄入或长期卧床的病人更易发生。 近年发现糖皮质激素还会引起骨坏死，发病部位为一侧或双侧股骨头，其次为股骨髁和胫骨髁。同一病人可有十七八处骨坏死，包括跖、距、舟（腕）头状骨和跟骨等，都是负重和活动较多的骨端。由于发生在关节端，常累及关节，形成骨关节炎，这称为激素性关节病。 ---诱发或加重感染 长期使用糖皮质激素，可减弱机体防御疾病的能力，有利用细菌的生长繁殖和扩散，常可诱发新的感染或使体内潜在的感染病灶扩大或播散。抵抗力差的体弱患者，尤易发生。 白血病、再生障碍性贫血、肾病综合征、慢性活动性肝炎及结缔组织病等慢性病，需长期使用皮质激素，故均易并发感染。原有的静止结核病灶和化脓性病灶，可能恶化或扩散。凡有结核灶活动迹象者用药过程中发生的皮肤、肠道、胆道及泌尿道感染，易迅速发展为败血症，偶可发生真菌性败血症，应密切注意。 糖皮质激素用于急性病毒感染时，能抑制干扰素的合成，削弱人体对病毒的非特异免疫力，使病变扩散。如水痘，本身并不易造成严重损害，但使用皮质激素后，就有可能发生出血性水痘或继发性细菌感染而造成死亡。 因为糖皮质激素可抑制胃粘液的分泌，并使其性质发生改变，从而削弱粘液层的保护作用，使其易受胃酸损害。同时糖皮质激素能抑制胃粘膜细胞的更新。单独给予糖皮质激素，胃粘膜屏障作用的减弱不很明显，但若与乙酰水杨酸合用，则此用用显著增强。有人认为糖皮质激素与胃粘膜的异化作用有关，它可以阻碍组织修复。使溃疡愈合延迟。 皮质激素致溃疡的作用与其使用剂量也有密切关系。一般认为，泼尼松每日超过20mg时，就容易发生溃疡。因此，临床使用时，应尽可能采用低剂量。此外，还应避免与一些能促进胃酸分泌和损伤胃粘膜屏障的药物，如咖啡因、 乙醇、乙酰水杨酸、消炎痛、保泰松等并用。 ---诱发精神症状 在很多使用激素的病例，都可观察到主观感觉改善、情绪欣快。这当然与症状改善有关。 但激素对植物神经的兴奋作用也不可忽视。长期大量使用，常可引起失眠、欣快、激动、幻觉、精神紊乱，甚至诱发精神病。 既往有精神病史及家族有精神病史者应慎用。一旦出现精神症状，应较快减量，并用安定药等治疗，停药后自行消失。 儿童若大剂量使用糖皮质激素，常可发生惊厥，这时可用苯巴比妥钠或安定处理。 ---眼并发症 全身或局部应用糖皮质激素，可使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀，以至房水流通受阻，眼内压升高，停药后症状一般可逆， 但有遗传倾向、高度近视或糖尿病患者，可发生不可逆的青光眼或失明。 长期使用糖皮质激素治疗眼病，也可能引起白内障其发生与用药时间和剂量成正比。 ---对胎儿的作用 据报道，在妊娠期接受皮质激素治疗的数百病例中，1％胎儿有腭裂畸形。因而，认为可的松是一个弱的致畸药。妊娠早期经皮质激素治疗的428例中，发现胎儿有11例先天性畸形、1例肾上腺皮质萎缩、2例急性肾上腺机能不全、12例早产。 妊娠期间使用皮质激素要慎重。 ¨ 停药后的不良反应 ---激素停用综合征 当大量使用糖皮质激素治疗危重疾病时，突然停药后24～48小时，可出现情绪消沉、发热、呕吐、全身乏力、肌肉和关节酸痛等症状。这与肾上腺皮质分泌功能无关，系体内糖皮质激素水平突然下降所致。 如出现此种情况，应恢复使用糖皮质激素，待症状缓解或消失后再缓慢减量至停药。 ---Addisons 病 失盐 失水 血粘度增高 血压下降 高钾血症 无力（疲劳） 消化不良 体重下降 -----反跳现象 如减量太快或突然停药，原有疾病的病情可加剧或恶化，是谓“反跳”。 这不是肾上腺皮质机能不全，而是病人对皮质激素产生了依赖性所致。此时可恢复原有剂量或加用有效的非甾体治疗药，如消炎痛。布洛芬等，在症状缓解后再徐徐减量。 ---副作用的合理控制 *<8mg/d时偶见 *如有此病：导致平衡失调 *罕见 *罕见 *<8mg/d时少见 *合成GCS无此作用 *8mg/d 时罕见 *少见，特别是有潜质者 * 形态学疾患 - 糖尿病 - 高血压 - 高血脂 - 骨质疏松症 * 水/钠潴留 * 男性化 * 严重CNS 疾患 *消化道疾患 *细菌感染 *病毒感染 *肾上腺分泌不足 *生长延缓 *骨质疏松 *白内障 *动脉硬化 *比NSAID少 *迟发性 *加重 *连续治疗时易发：最好采用ADT疗法 *ADT使用时少有 *16mg/天时可能发生 *治疗时间延长时有争论性 ¨ 相对 糖尿病 不能控制的高血压 结核 银屑病 精神病史 ¨ 绝对 即往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应 骨髓或外骨髓增殖疾患 播散性带状疱疹 全身霉菌感染 第三章 糖皮质激素一样吗 学习目标： 学习本章后，您应能够： 2 正确介绍甲强龙分子结构的不同之处 2 描述甲强龙与临床常用激素比较有哪些优势 2 熟练讲解开关试验 在大部分的临床医师眼里 ，糖皮质激素是差不多的，没有什么区别，而且临床医师和患者对激素的使用都有一种担心，即副作用的发生，但实际上由于不同的激素其分子结构和药代动力学的差异 ，在临床使用上是有很大差别的，而且正确和合理选用激素治疗，可以最大限度增加其疗效和减少副作用的发生。但如何来正确选用激素呢？他们之间到底有什么区别呢？ 在回答上面的问题之前，我们先来了解一下合成激素的历史： 1935年，普强公司推出第一个商品化的可适用的肾上腺皮质提取物，30年代晚期，普强公司分离出可的松，1953，普强公司向市场推出氢化可的松，1957年，推出甲强龙。至今 ，激素的生产和研究还没有哪一家能超过我们公司 ，并且我们公司在全球范围同时有氢化可的松、甲泼尼龙、地塞米松的生产和推广。在全球的激素处方中我们公司一直处于第一位。 甲强龙从研发、上市到现在，已经快半个世纪了，但目前仍然是激素领域中的佼佼者，仍然处于无可比拟的位置，这些都取决于它优秀的分子结构式 ---甲强龙的分子结构 17 20 19 21 11 16 HO OH CH2OH CH3 甲基强的松龙 6α 图3.1 甲强龙的分子结构 甲泼尼龙的分子结构特点主要是其 B环中引入了一个甲基 ，这个甲基的引入使得其抗炎作用大大增强 ，而水钠潴留作用大大减弱。 激素可分为天然激素和合成激素，也可分为短效、中效、长效激素，还可以分为含氟、不含氟激素。那他们之间会有什么不同哪？在下面的内容里，我们会一一介绍。 ----甲强龙与氢化可的松 图3.2 甲强龙与氢化可的松 众所周知 ，人体在正常情况下也会分泌糖皮质激素，即通常所说的皮质醇，皮质醇实际上就是氢化可的松 。体内分泌的氢化可的松有90％以上是与血浆蛋白结合的。只有不到10％的氢化可的松以游离的形式存在于血浆中而发挥作用。所以也可以说氢化可的松是一种天然的激素。从这一点出发激素可分为天然激素和合成激素2大类。 从结构图上可以看出，氢化可的松C1－2 位是单键 ，而C1－2位的双键化会大大提高激素的抗炎作用和减弱水钠潴留作用 。合成类激素，包括甲泼尼龙在内C1－2位都是双键 ，所以抗炎作用都强于氢化可的松。如甲泼尼龙的抗炎作用是氢化可的松的5倍 。此外，我们也知道 ，天然激素具有很强的盐皮质激素作用。这在后面我们会进一步讨论。 ---甲强龙与强的松 图3.3 甲强龙与强的松 在目前情况下，临床上仅有氢化可的松、强的松、强的松龙、地塞米松片剂，而氢化可的松由于半衰期较短，长期治疗需要一天2次给药 ，而地塞米松由于对HPA的强烈抑制，所以都不适合长期治疗。而国内由于技术原因，强的松龙的生产也很少。所以导致目前国内临床医师处方的片剂90％都是强的松。而强的松我们知道，由于它的C11位上是酮基 ，所以他是一个无活性的前体药物 ，即强的松必须在肝内通过胆碱酯酶的作用转化成强的松龙才能真正起作用。所以强的松的体内药代动力学应该参照强的松龙的药代动力学。另外由于肝脏首过效应的灭活作用和口服药物的生物利用度的影响，会造成口服剂量并不能完全转化成强的松龙。这对肝脏功能不好的患者而言，不仅会进一步减少强的松的生物转化，也会进一步增加肝功的负担。 ----甲强龙与去炎松(见下图) 如前所述 ，氟化类激素的C9位上都含有一个氟离子 ，与不含氟离子的激素相比 ，由于氟离子的引入会进一步增强抗炎作用 、减弱水钠潴留作用。同时也会延长其生物半衰期和降低其脂溶性，这就导致其对HPA 抑制作用大大增强。 图3.4 甲强龙与去炎松 ----糖皮质激素抗炎作用比较
表3.1 激素的抗炎作用比较 激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 去炎松 4 5 地塞米松 0.75 25 体外试验证实甲泼尼龙的抗炎作用是天然激素氢化可的松的5倍，同时试验也证实地塞米松的抗炎作用比甲泼尼龙强。尽管地塞米松的抗炎作用比甲泼尼龙强5倍，但在后面讨论中我们会发现 ，地塞米松对HPA 的抑制却是甲泼尼龙的10倍。 ----糖皮质激素水钠潴留作用 潴钠 氢化可的松 2 高血压 强的松 2 水肿 强的松龙 1 心衰 甲泼尼龙 0 排钾 去炎松 0 肌无力 地塞米松 0 代谢性碱中毒 -倍他米松 0 - ----
众所周知，激素包括糖皮质激素、盐皮质激素，性激素是有肾上腺分泌的，所以糖皮质激素也都有部分盐皮质激素的作用。盐皮质激素作用会导致水钠潴留，这会在临床上产生高血压，水肿和心衰。所以对于有高血压、水肿和心衰的患者，不应使用水钠潴留作用强的激素。如脑水肿、支气管水肿的病人不宜选用氢化可的松治疗。另外由于激素的排钾作用，会造成肌肉中钾流失 ，而导致肌无力。由于血浆钾的大量排泄，会导致患者低钾性碱中毒。 -----糖皮质激素的蛋白结合作用 GCS 转运蛋白 白蛋白 氢化可的松 100 100 强的松 6 68 强的松龙 58 61 甲泼尼龙 <1 74 去炎松 <1 - 倍他米松 <1 >100 地塞米松 <1 >100 表3.3 糖皮质激素的蛋白结合作用 激素在体内是以游离的形式发挥作用。即只有游离的激素才具有活性成分，而与血浆蛋白结合的激素是不能穿透细胞膜而发挥作用的。甲泼尼龙与短效激素相比，其与血浆激素转运蛋白结合是很少的；与长效激素相比，其与血浆白蛋白结合是很少的。总之，甲泼尼龙与氢化可的松、地塞米松相比，其血浆游离成分是最多的，即有效药物浓度是最高的。这有利于危急患者抢救时治疗使用。 这也提示我们，当患者体内转运蛋白浓度增加如服用雌激素的患者和不得不浓度升高的患者如高白蛋白血症患者，都应适当增加激素的用量。 ——激素受体亲和力 GCS 受体亲和力 氢化可的松 100 强的松 5 强的松龙 220 甲泼尼龙 1190 去炎松 190 倍他米松 710 地塞米松 540 表3.4 糖皮质激素的受体亲和力 激素的抗炎作用是通过激活细胞内的受体而合成出相关的抗炎蛋白质来达到的。上图是用胎儿肺细胞来研究不同激素其与激素受体亲和力的强度的比较。激素与受体亲和力越强就越容易转入细胞内，也越容易形成激素－受体高浓度而发挥其抗炎作用。所以细胞内的抗炎作用不仅要考虑其本身的抗炎强度，也应该参照其与受体亲和力的大小。从这一点出发，尽管体外试验证实地塞米松的抗炎作用是甲泼尼龙的5倍，但体内的作用强度并不一定就会强5倍。 ——药代动力学----半衰期 GCS 血浆半衰期（分钟） 生物半衰期（小时） 氢化可的松 90 8-12 强的松 60 12-36 强的松龙 200 12-36 甲泼尼龙 180 12-36 去炎松 300 24-48 倍他米松 100-300 36-54 地塞米松 100-300 36-54 表3.5 糖皮质激素的半衰期 激素的半衰期有2个，这主要是因为激素的作用要通过细胞合成相关蛋白质来实现的。所以真正的反映激素作用时间的应该是生物半衰期。但众所周知，血浆半衰期的长短与其在体内循环中暴露的时间是一致的。血浆暴露时间长 ，造成全身副反应的就会就越大。相比而言，甲泼尼龙比长效激素如地塞米松的副作用发生机会要少。同时我们可以看到，由于氢化可的松的生物半衰期比较短，所以要达到相同的作用效果其使用频率必然要增大。这也就必然会导致其副作用发生机会大大增加。特别是其本身就有很强的水钠潴留作用 ，这势必造成其在通过抗炎作用降低血管通透性而减轻水肿的同时，也会由于水钠潴留作用而增加水肿的发生。这对哮喘患者而言，由于其本身存在支气管水肿，所以由于氢化可的松的特点使得其对哮喘患者的治疗作用会大打折扣。 ——糖皮质激素对HPA轴的抑制 GCS HPA抑制强度 HPA抑制时间（天） 氢化可的松 1 1.25-1.50 强的松 4 1.25-1.50 强的松龙 4 1.25-1.50 甲泼尼龙 5 1.25-1.50 去炎松 5 2.25 倍他米松 50 3.25 地塞米松 50 2.75 表3.6 糖皮质激素对HPA轴的抑制 如前所述，由于氟离子的引入使得含氟激素生物半衰期大大延长，这可以通过其对HPA的抑制时间来反映出来。采用等效抗炎剂量的激素试验发现，地塞米松治疗可以早晨患者HPA 的抑制作用持续48小时以上即2天以上，而甲泼尼龙平均仅23小时左右 。另外我们可以发现，采用等效抗炎作用剂量的激素，地塞米松对HPA 的抑制作用大大超过其抗炎作用。这势必造成在地塞米松有强烈的导致肾上腺萎缩的危险。所以，在临床上如果需要合适的抗炎作用时可以通过增加甲泼尼龙的剂量来达到，而不需冒增加患者肾上腺萎缩的危险。这一点可以通过欧美临床医师在哮喘治疗中为何根本不选用氢化可的松和地塞米松这一事实来确证。 ——常用糖皮质激素的药动学特性比较 从上表可以看出，甲泼尼龙对垂体－肾上腺的抑制作用相比长效激素而言比较弱，从下面的试验可以发现，在早晨 8点钟给予单剂甲泼尼龙，其对体内血浆17－羟类固醇的分泌在用药当天只产生轻微抑制，并且在第2 天就恢复体内正常分泌。所以即使1天1次早晨服用，其对垂体－肾上腺的抑制也比较弱。 而相比而言，地塞米松早晨8点单剂给药，其对体内血浆17－羟类固醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制，同时这种抑制作用持续48小时以上。这使得地塞米松在长期使用时会导致肾上腺的萎缩。肾上腺功能的丧失。这一点对长期使用极其不利，因为其导致肾上腺的萎缩而增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳。 图3.5-6 常用糖皮质激素药动学特性比较 ——酯 ¨ 短效糖皮质激素 琥珀酸钠 半琥珀酸钠 磷酸盐 ¨ 长效糖皮质激素 醋酸盐 乙酰乙酸盐 丙酮酸 二丙酸盐 ——甲强龙与强的松龙 甲泼尼龙与血浆蛋白的结合率是恒定的，而与用量无关。但强的松龙只有在大于10mg以上时由于血浆蛋白结合已达到饱和性，才出现剂量与游离浓度的对应性。而低于10mg时由于血浆蛋白结合率的变化，就不能由临床用量来预估其体内游离浓度。这一点在强的松龙长期治疗当减量至10mg左右维持时就比较危险。可能临床上仅仅只减了一点量，但体内有效游离成分却大大降低，而增加疾病复发的危险。 ——甲强龙与去炎松 激素的副作用如甲泼尼龙通常是出现患者食欲增强和CNS 的兴奋和欣快感。而去炎松正好相反。 激素长期治疗都会有肌病的危险，这主要是因为激素有蛋白质分解作用，而导致肌肉中蛋白质分解，引起肌质量减少，肌无力和肌萎缩产生。氟化类激素发生此类副作用的几率比非氟化类激素要大得多，尤其是在去炎松治疗时更常见，这与去炎松的特别结构有关，这是因为一些肌肉中激素受体对氟化类激素的亲和力更强。 ——不同激素穿透血脑屏障的速度 ¨ 神经外科杂志学 1996 －激素穿透血脑屏障的能力与其脂溶性成正比 －基于激素的化学结构，其能力依次为： 甲基强的松龙，地基米松和氢化可的松 ¨ 欧洲神经病学杂志 1995. 甲基强的松龙在脑脊液中的浓度在 6小时就很高，达到522ug/L。 ——美卓乐 *世界处方量第一的糖皮质激素 *非前体药，无需肝脏活化直接发挥药理作用 *抗炎作用为强的松的1.25倍 *盐皮质激素作用弱 *非氟化类激素 *对HPA轴抑制作用弱 *可隔天使用(Alternate-day therapy, ADT) *剂量调整方便(药品分割线) *美卓乐片剂口服生物利用度约为静脉注射的81% ——甲强龙唯一可用于冲击治疗的激素类药物 v激素受体结合速率高于其它激素类5～10倍 v起效时间快于各类激素药物约1.5～2倍 vHPA抑制作用弱 v水溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状 v生物半衰期短，无药物蓄积 v无盐皮质激素作用，安全性好 -——甲强龙的冲击治疗给药方式 图3.7 甲强龙使用参照图 这张图是典型的一个长期治疗方案。当疾病有所加重，需要较大剂量使用以快速控制症状时，采用1天3次使用。当症状基本控制后，为减少垂体肾上腺的抑制，采取1天1次早晨给药，但需用同等剂量维持治疗以防疾病的活化。随着病情的好转，患者需要减撤药维持，但仍不宜采用ADT疗法。而应当采用1天1次来减撤药。当患者疾病基本不存在活动度时，将原来1天1次的剂量加倍改为ADT治疗。再维持观察一段时间后逐步减药。总之，维持治疗时间要长。减撤药要小心。 ——甲强龙的包装与存储 两种规格： 针剂 片剂（美卓乐） 包装 40mg 500mg 4mg*30片/瓶 价格 31.50元 172元 41元 常温存储 这里值得一提的是，40mg甲强龙的包装非常新颖，是一种双室瓶的包装。下面的瓶里是甲强龙干粉，上面的瓶是苯甲醇溶液，只需轻轻一按，药液即可配好。减轻了护士的工作量、避免将手划破，同时也为抢救危重病人赢得了宝贵的时间。 第四章 甲强龙基础信息 学习目标： 学习本章后，您应能够： 2 明确甲强龙的适应症，涉及的科室 2 描述甲强龙的市场定位及推广优先顺序 2 熟练讲解甲强龙在不同的主要科室的推广信息 通过前面的学习，我们了解了激素的基本知识和甲强龙卓越的分子结构、药代动力学。长期以来，甲强龙以其显著的疗效和良好的安全性得到了广大临床医生的认可，是目前全球处方量第一的糖皮质激素。 ——甲强龙的适应征 甲强龙作为糖皮质激素中的佼佼者。其在众多的疾病治疗中都发挥着重要的作用。 ¨ 内分泌失调 原发性或继发性肾上腺皮质分泌不足；急性肾上腺皮质激素分泌不足；手术前与严重创伤或危重的病人，且已知其肾上腺皮质激素分泌不足或怀疑肾上腺皮质激素储备不足；先天性肾上腺增生，非化脓性甲状腺炎，癌症引起的高血钙症 ¨ 风湿性疾病 作为短期使用的辅助疗法（帮助病人渡过急性期或危重期）创伤后骨关节炎；骨关节炎性滑膜炎；风湿性关节炎；包括幼年风湿性关节炎；急性或亚急性滑囊炎；上踝炎；急性非异性腱鞘炎，急性痛风性关节炎，牛皮癣性关节炎，关节强直性脊椎炎 ¨ 胶原疾病（复合免疫性疾病） 用于危重期或作为维持疗法：系统性红斑狼疮（狼疮性肾炎）；急性风湿性心肌炎；全身性皮肤肌炎；结节性多动脉炎；古得帕斯彻氏综合征 ¨ 皮肤疾病 天疱疮；严重的多形糜烂性红疮；剥落性皮炎；大疱疱疹性皮炎；严重脂溢性皮炎；严重牛皮癣 ¨ 过敏反应 用于控制以常规疗法难处理的严重过敏反应性疾病：支气管哮喘；接触性皮炎，特异性皮炎；血清病；季节性或全年性过敏性鼻窦炎；药物过敏反应；输注反应性荨麻疹；急性非感染性喉头水肿 ¨ 眼疾病 眼部之急性及慢性过敏性与炎性疾病：眼部带状疱疹；虹膜炎；虹膜睫状体炎；视神经炎；交感性眼炎等 ¨ 肠胃道疾病 帮助病人渡过疾病危重期：溃疡性结肠炎，局限性回肠炎 ¨ 呼吸道疾病 症状性肉瘤病，铵中毒，与适当的抗肺结核化疗合用于爆发性或扩散性肺结核；吸入性肺炎 ¨ 血液疾病 后天性（自身免疫性）溶血性贫血；成人特发性血小板减少性紫癜；成人继发性血小板减少；先天性红细胞系再生不良性贫血 ¨ 肿瘤疾病 供姑息治疗：成人白血病及淋巴瘤，儿童白血病；改善晚期癌症病人的生活质量 ¨ 水肿状态 特发性或狼疮性肾病综合征而无尿毒症，可以促进利尿或缓解蛋白尿 ¨ 神经系统 脑水肿（因原发或转移性肿瘤或/和接受手术或接受放疗、或头部外伤等引起），多发性硬化症急性危险期 ¨ 心血管状况 因肾上腺皮质分泌不足引起的休克或对常规治疗无反应的休克。 ¨ 其他 结核性脑膜炎伴有蛛网膜下腔阻断或趋于阻断（与适当的康结核化疗合用），旋毛虫病侵犯神经或心肌 ¨ 器官移植 ¨ 防止癌症化疗所导致的恶心及呕吐 （参见产品说明书及产品资料） ——甲强龙的市场定位 甲强龙因其起效快速，耐受性好及疗效佳而成为糖皮质激素中用于大剂量冲击治疗，常规静脉用药和口服维持治疗各种不同适应症的最佳选择 ——市场推广优先顺序 市场推广优先顺序： 第一：重点关注骨科，神经外科，移植领域 第二：哮喘高发季节，加强呼吸科的推广 第三：其他内科科室的维持 ——推广信息 ¨ 基础信息 n唯一可以用于大剂量冲击治疗的糖皮质激素 n血浆达峰时间快，起效迅速 n受体亲和力强，药物的有效治疗浓度高 n非前体药物，无需经肝脏转化 n盐皮质激素作用弱，水钠潴留少 n生物半衰期短，对HPA轴抑制作用轻微 ¨ 神外/骨科/ICU推广信息 对比地塞米松： n更有效－抑制脂质过氧化，保护神经功能, 有效改善继发性运动及感觉功能； n更安全 －对人体正常HPA轴抑制作用轻微 n起效更快 – 穿过血脑屏障速度更快 n更方便 – 轻按双室瓶，药液配均匀 ¨ 移植推广信息 对比国产甲泼尼龙： 医生对甲强龙商品名更熟悉 特殊双室瓶包装 不同剂型及剂量包装（可用于序贯治疗） 非前体药物，无需经肝脏转换 ¨ 呼吸/急诊推广信息 对比氢化可的松： 更有效 – 抗炎活性是氢可的5倍 更安全 –引起支气管水肿和全身高血压的几率更低 起效更快 – 受体亲和力高,脂溶性强 更方便 –轻按双室瓶，药液配均匀 |
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