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胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008)
中华医学会心血管病学分会|中国生物医学工程学会心律分会|胺碘酮抗心律失常治疗应用指南工作组
胺碘酮是目前最常用的抗心律失常药物之一。自2004年制定《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南》以来，又有不少新的相关指南和新的循证依据公布，且国内应用经验也日益丰富，为此必须对原指南加以修订，以便与当前的共识相一致。
使用方法与剂量的建议
由于胺碘酮的药效学、电药理学及药代动力学有诸多复杂的特性，针对不同的心律失常，其用药途径、方法和剂量均有不同的要求，国内外都没有明确地统一过胺碘酮的使用剂量，这是因为该药的个体反应差异很大。年龄(老年用量小)、性别(女性用量小)、体重(体重轻用量小)、疾病(重症心衰耐量小)、心律失常类型(室上速、房颤用量小)及个体(相同条件的个体反应不同)均有差异，反映在使用剂量上也有差别。过去曾经使用较大口服剂量(维持量400～600 mg/日)，现在多偏向小剂量，以100～3O0 mg/日维持，但在具体患者的治疗中仍可调整。维持治疗中没有特殊的原因不要过于频繁地调整剂量，每次调整需要较长(甚至达数月)的观察时间才能确定疗效和安全性。静脉胺碘酮的使用剂量和方法也要因人而异。不同患者的剂量可有很大的差别，应根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节。静脉胺碘酮的使用最好不要超过3～4天，应特别注意选用大静脉，最好是中心静脉给药。胺碘酮静脉使用必须给予负荷量静脉注射，需要维持时应立刻给予静滴。单纯使用小剂量静滴不能在短时间内发挥作用。
大多数静脉应用胺碘酮的患者都需要继以口服治疗。目前没有严格的药理学试验指导静脉与口服的接替方法。原则上静脉应用的时间越长，剂量越大，口服的开始剂量越小。鉴于静脉使用胺碘酮的时间不宜太长，可以考虑从静脉使用的当天就开始口服，从常规负荷量起始。如果患者的情况不允许(如气管插管、意识不清等)，可以延长静脉的使用时间直至具备口服的条件。
以下根据现有的国内外文献资料，提出不同的心律失常中胺碘酮口服和静脉的用法和用量范围，供临床应用参考。
室颤或无脉室速的抢救 在心肺复苏中，如2～3 次电除颤和血管加压药物无效时，立即用胺碘酮300 mg(或5 mg/kg)静脉注射，以5%葡萄糖稀释，快速推注，然后再次除颤。如仍然无效，可于10～15分钟，重复追加胺碘酮15 mg(或2.5 mg/kg)，用法同前。注意用药不应干扰心肺复苏和电除颤。室颤转复后，胺碘酮可静滴维持量。在初始6小时内以1 mg/分速度给药，随后18小时以0.5 mg/分速度给药，第1个24小时内用药总量(包括静脉首次注射、追加用量及维持用药)一般控制在2.0～2.2 g以内。第2个24小时及以后的维持量根据心律失常发作情况酌情减量。
持续性室速 对于血流动力学稳定的持续性单形、多形性室速和未明确诊断的宽QRS心动过速，首剂静脉用药150 mg，用5%葡萄糖稀释后推注10分钟。首剂用药10～15分钟后如仍不见转复，可重复追加静脉150 mg 再负荷，用法同前。若使用了胺碘酮数次负荷后室速未能很快转复，应考虑电复律。此种持续室速有反复发作的可能，一般需要静脉维持用药，方法同前述室颤或无脉性室速。
恶性室性心律失常的预防 用于无可逆原因引起的室颤或室速，在复律后、β受体阻滞剂无效的非持续性室速、置入ICD后均需应用胺碘酮预防复发。起始负荷量800～1 600 mg/日，分次服用，共2～3周，宜在住院期内开始应用，也可参考房颤的治疗用量。维持量一般≤400 mg/日，女性或低体重者可减至200～300 mg/日维持。有恶性室性心律失常病史的患者，口服胺碘酮不应过分强调小剂量。对已置入ICD 者，合并应用小剂量胺碘酮(200 mg/日)可以减少室颤或室速发作次数，降低室速的频率，使发作时的血流动力学变化易于耐受。
房颤的治疗与预防复发 胺碘酮用于药物转复的口服剂量，住院患者1.2～1.8 g/日分次口服，直至总量达10 g。静脉用量5～7 mg/kg静脉注射30～60分钟，然后以1.2～1.8 g/日持续静滴或分次口服，直至总量达10 g。
口服预防阵发性房颤发作或进行电复律的药物准备，可用较慢的负荷方法，如600～800 mg/日分次服用，共7天, 400 mg分次服用，共7天，必要时增加剂量或延长负荷时间。电复律可在口服1 周左右进行。口服维持量一般为200 mg，可根据病情减至100 mg/日 或200 mg/日，每周服药5天。
胺碘酮控制房颤心室率时的静脉用量方法与上述相似。
药物不良反应
胺碘酮的药理学特征复杂，作用多样，故可引起多种不良反应(表1)。由于半衰期长，胺碘酮潜在的器官毒性比半衰期短的药物更严重，也更难处理。大多数不良反应经过减量或停药可以逆转。许多不良反应只要予以解释，解除患者的顾虑，严密随访观察即可。而重要脏器的毒性可能是严重的，需要更积极地处理。
胺碘酮肺毒性的症状和体征缺乏特异性，起病隐匿，最短见于用药后1周，多在连续应用胺碘酮3～12个月出现。最早表现为咳嗽，但病情发展时可出现发热和呼吸困难，X 线胸片或高分辨肺CT扫描显示局部或弥漫纤维化，一氧化碳弥散功能较用药前降低＞15%，诊断可确定。支气管镜检查有助于除外结核、肿瘤播散等其他疾病。一旦出现肺部不良反应，应予停药，糖皮质激素治疗胺碘酮的早期肺毒性可能有效。肺毒性的早期表现可以类似于慢性心衰，因此高度警惕这一毒性作用是必要的。未能早期诊断肺毒性反应可能导致生命危险。目前临床实践中主张使用小剂量维持，肺毒性的发生率大大降低。
消化系统的不良反应，如恶心、食欲下降和便秘很常见，特别是在开始服用负荷量时容易出现，减量后服用维持量时症状通常可以缓解。最严重的消化系统不良反应是肝炎和肝硬化。静脉应用发生肝脏损害较口服多见。如丙氨酸氨基转移酶升高达2倍以上，应考虑肝炎的可能。诊断胺碘酮的肝脏毒性时应除外其他原因所致的肝功能异常，如其他药物、病毒、酒精等。如果确诊发生了胺碘酮肝脏毒性反应，应该停药。胺碘酮引起的肝炎可能是致命的。
甲状腺功能异常较常见。若仅有化验异常，如T4、反T3、促甲状腺激素(TSH)轻度升高、T3水平轻度降低而无临床表现的患者，可加强监测而不需要特殊处理。甲状腺机能减退(甲减)的发生可能比较隐匿，其症状和体征易被误诊为其他原因所致，如心动过缓常归因于胺碘酮本身或其他药物。随访中监测TSH很重要，T3降低、TSH升高＞5 μU/ ml , 应考虑为甲减；T3升高、TSH下降＜0.1 μU／ml，应考虑为甲状腺机能亢进(甲亢)，但不同的化验室采用不同的免疫化学发光设备，会有不同的结果。甲减用左旋甲状腺素易于治疗，使TSH正常化。而甲亢比较难处理。甲亢可加重房颤或出现快速室性心律失常，故应停用胺碘酮。由于腆化钠的吸收被胺碘酮分子中的碘化物抑制，所以不能进行131I放射治疗。胺碘酮所致的甲亢一般是甲状腺炎，所以糖皮质激素可能有效。丙基硫氧嘧啶和他巴唑可以作为间歇治疗措施。如果无法停用胺碘酮，可以考虑甲状腺次全切除术，以逆转甲亢。
皮肤蓝灰色改变是长期服用胺碘酮的特征，通常在面部和眼睛周围最明显。这只表明有药物的吸收，日晒可使之加重。如有日光过敏，要告诉患者避免日晒，使用防晒用品。
神经系统异常有小脑性共济失调、感觉异常(末梢神经炎)、睡眠障碍，偶尔有记忆力下降。往往与药量有关，减量即可减轻或消除症状。
裂隙灯检查可见角膜沉着，但仅反映药物吸收。光晕也很常见，一般不影响视力，应向患者解释，使之免除顾虑。最严重但很少见的并发症是视神经炎，一旦发生，必须停药。
心脏的不良反应比较少见。服药期间QT间期均有不同程度的延长，且可出现T波切迹、振幅下降，一般不是停药的指征。胺碘酮引起的QT间期延长是药物与组织结合的表现，不属药物不良反应，单纯由胺碘酮引发尖端扭转型室速不常见。如有扭转型室速发生，多有诱因，如低血钾、心动过缓或与其他可延长QT间期的药物合用等，因此必须注意消除诱因。
心动过缓是药物作用。对老年人或窦房结功能低下者，胺碘酮进一步抑制窦房结，窦性心率＜50次／分者，宜减量或暂停用药。偶尔需要永久心脏起搏。心室收缩功能不受影响。
胺碘酮常用于起搏器以及ICD置入术后的患者，以帮助控制房性和室性快速心律失常。服用胺碘酮不改变起搏阈值，但可使室速的心率减慢至ICD诊断的频率阈值以下，并能提高除颤阈值。因此已经置入ICD的患者服用胺碘酮时，完成负荷量之后应进行必要的检测，明确有无胺碘酮的不良影响，并及时调整ICD的相关参数。
静脉使用胺碘酮的主要不良反应是低血压和心动过缓。减慢静脉推注速度、补充血容量、使用升压药或正性肌力药物可以预防，必要时采用临时性起搏。少数患者可出现明显的肝功能异常，需要停药并给予保肝治疗。静脉推注可诱发静脉炎，因此应选用大静脉，稀释后缓慢注射。
用药随访
静脉使用胺碘酮时，应注意观察疗效和可能出现的不良反应，并做好详细的使用记录，内容包括当日静脉剂量、口服剂量、当日总剂量、累计剂量(从使用胺碘酮第1天开始累加的剂量)、血压、心率、心电图的重要指标(PR、QRS、QT、QTc 间期等)以及一些重要的病情和实验室检查资料。定期进行各种实验室检查，特别注意复查肝功能。
对于服用胺碘酮的患者，应进行合理的长期随访，进行效益-风险比的评价。注意发现和预防严重不良反应，出现不良反应后要积极处理并加强随访。药物的不良反应有一定程度的剂量相关性，且随用药时间的延长而增加。由于胺碘酮清除很慢，长期口服胺碘酮后若出现不良反应，消失的时间也比较长。服药第1年应3 个月随访1次，评价心律失常的控制是否稳定、有无不良反应发生；此后每6个月就诊1次。
经治医生应向患者介绍药物的作用特点、相互作用、潜在毒性和随访计划，特别要介绍正确的服药方法，以使患者更好地配合。随访内容如下。
观察病情 有无乏力、原因不明的咳嗽或呼吸困难、心悸、晕厥、视觉变化、皮肤、体重变化、感觉异常或无力。要询问用药后的改变，特别是加用其他抗心律失常药、华法林、β受体阻滞剂和地高辛时注意药物相互作用，见表2。注意是否新置入起搏器、ICD等。
体格检查 记录生命体征、皮肤颜色及其变化、脉搏节律性、甲状腺有无肿大、肺啰音、肺动脉高压和左心功能不全的体征、肝脏大小、有无神经系统表现(震颤、书写困难或异常步态)。如有视觉变化，应请眼科医生进行包括裂隙灯在内的全面检查。
常规实验室检查 用药前要进行基线检查，并在以后的随访中定期复查。基本的实验室检查包括血清电解质、肝功能、甲状腺功能，必要时加肺功能检查。随访内容应包括心电图，至少每半年摄1次X 线胸片、查1 次甲状腺功能和肝功能。
非常规的实验室检查 如果出现提示某器官系统毒性作用的症状，应当进行相关的实验室检查。发生新的心律失常时，进行远程心电图或Holter监测。如果临床情况有变化，需测试ICD或起搏器的阈值有无变化。服用胺碘酮的患者出现如腹泻、呕吐、大量利尿、饮食减少等情况，应及时检查电解质，以免发生低血钾促发尖端扭转型室速。
转诊给专科医生 在心律失常得以稳定控制之前，可能需要专科医生进行监护和电生理检查、行消融治疗、置入ICD或起搏器、进行程控等。如果经治医生掌握胺碘酮的用量、不良反应和随访的专门知识，并不一定需要心律失常专科医生随访。随访中将患者转诊给心律失常专科医生的主要的指征是心律失常恶化，其次是出现胺碘酮的毒性作用、需要调整剂量或停药。
结 语
胺碘酮是目前应用最广泛的一个抗心律失常药物，它属Ⅲ类作用为主的多通道阻滞剂，能终止各种室上性和室性快速心律失常，无论对自律性增加、触发活性或折返激动都有效。因其促心律失常作用小、不影响室内传导、无负性肌力反应、不增加起搏阈值、有良好的抗颤作用，所以主要用于各种器质性心脏病、急性冠状动脉综合征、心肌肥厚、左室功能不全、室内传导阻滞中抗快速的心律失常。胺碘酮可作为有症状性房颤伴左室功能不全或慢性心衰的一线治疗，可用于导致心脏骤停的恶性心律失常及血流动力学稳定的室速，此外也可作为ICD 的辅助用药，减少放电次数。心脏外科围手术期可预防性应用胺碘酮。胺碘酮合用β受体阻滞剂可控制电风暴。
胺碘酮是呋喃类结构含碘化合物，因此慢性应用可诱发甲减或甲亢，也能引起肺纤维化等心外不良反应，因此应严格掌握适应证，并在应用中加强随访。急性静脉应用中可出现低血压、心动过缓、静脉炎，因此需有心电和血压监护，并选用大静滴。
胺碘酮治疗反应个体差异甚大。本指南的编写根据国内外有关临床应用指南、循证资料、临床报告和荟萃分析，提出了不同心律失常中应如何使用胺碘酮。在临床实践中提倡既有证可循，又个体化地治疗患者。
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