甲状腺相关眼病的诊治

甲状腺相关眼病的诊治

许荣 洪欢山

 

甲状腺相关眼病（TAO）是临床上最常见的表现为单侧或双侧眼球突出的疾病，居成人眼眶病的首位，其发病病机制尚不十分清楚。TAO又称Graves眼病（GO），1853年Graves首先描述了甲状腺肿的临床表现，因此命名为Graves病（GD）。几乎所有Graves甲状腺功能亢进(GD)患者均伴有不同程度的眼病，而且，GO一般与GD同时出现，但有部分患者的眼病可发生在GD之前或之后。此外，少数桥本甲状腺炎（HT）甲状腺功能减退患者和甲状腺功能正常者也可出现程度不等的眼病。因此，后来有学者建议使用“甲状腺相关眼病”来命名，以强调该病除具有眼部体征外，还可伴随不同程度的甲状腺症状，此名称逐渐被多数学者接受。

 

【病因】

从流行病学角度，甲状腺相关眼病存在群体基因易感性的差异，除老年患者男女比例有所下降外，一般女性患者是男性患者的4-5倍。疾病发生的易感性和严重性可能与基因和环境因素有关。HLA-DR组织相容性基因位点（主要与T细胞反应有关）与甲状腺相关眼病存在连锁关系，但迄今为止并未发现导致疾病的确切基因。引起甲状腺相关眼病的病因尚未清楚，但已证实甲状腺相关眼病、免疫性甲状腺疾病、胫骨前黏液性水肿均与细胞调节和体液调节的免疫机制有关。

 

【发病机制】  

TAO具体发病机制仍不明确，目前公认属于自身免疫性疾病。淋巴细胞主要是T淋巴细胞参与了自身免疫。而各种细胞因子，特别是肿瘤坏死因子α，是自身免疫反应主要的调节因子。眼眶内成纤维细胞抗原的表达，是发病的关键因素。研究发现，在活动期以Th1免疫反应为主，而静止期以Th2免疫反应为主。在眼眶静脉内皮细胞上的表达分子和各种黏附分子的趋化作用下，CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞归巢，并与成纤维细胞表达的促甲状腺激素受体黏附，共同释放各种细胞因子，刺激眼眶成纤维细胞的增殖和眶脂肪的扩张，并刺激成纤维细胞分泌亲水性的氨基葡聚糖。同时，B淋巴细胞同样作为抗原呈递和自身抗体产生细胞而发挥作用。另外促甲状腺受体和胰岛素样生长因子Ⅰ受体均可能作为自身抗原参与反应。最近，环境因素可能作为一个重要的影响因素在TAO的发病中越来越受到关注。

【诊断要点】

（一）临床表现

1.与甲亢的关系 甲亢不是GO的必备条件，少数患者（＜10%的患者）甲功正常或减低）。50%的Graves'病（GD）会并发眼病。

2.常见表现 突眼，眼睑挛缩、结膜充血水肿，眼外肌功能障碍引起的眼球活动受限、复视等，角膜暴露引起的畏光、流泪、沙砾感、疼痛等，这些都会影响到日常生活。

3.严重表现 其中3～5%患者因甲状腺功能障碍引发视神经功能障碍而影响视力。

4.一旦考虑TAO，应对眶部情况作出全面的评价，包括疾病的活动性与严重性。对于TAO的评估，因TAO的不同阶级有不同的临床表现，根据疾病的活动性，可分为活动期和静止期，活动期意味着炎症反应活跃，免疫抑制治疗有效。静止期则考虑康复性手术治疗。眼红、眼痛、眼突、结膜水肿、眼外肌运动障碍等为TAO活动期主要症状与体征。MRI的T-2驰豫时间可以作为活动期和静止期的判断依据。Mourits等根据活动期的临床表现(眼痛、眼红、水肿和眼球功能损害等拟订了疾病活动性评分标准，每项临床表现为1分，临床活动性分值为各项临床表现积分之和，若积分越高，则活动性越强。如果TAO眼部症状超过6个月不改变，可以认为疾病已处于静止期。根据TAO的发病时间、疾病活性评分和MRI表现，可以较简便的客观评价TAO的活动性。

(二)实验室检查

伴甲亢的G0患者可有甲状腺激素（TH）及促甲状腺激素（TSH）水平的异常。促甲状腺素受体抗体（TRAb）对GO有一定的特异性和敏感性。TRAb检查有助于诊断。

（三）影像学检查

包括球后B超、眼眶部CT及MRI等。超声检查超声可显示眼外肌增粗的形态，呈梭形的中低回声。CT扫描 冠状位可显示各条眼外肌增粗，甚至少数患者可累及上、下斜肌。轴位可较好的显示内、外直肌增粗，眶内侧壁骨质菲薄，长期眶压升高，致筛骨纸板向筛窦弧形凹陷，双侧对称，名“可乐瓶”征。眼球突出严重者，视神经受到牵拉失去生理弯曲，呈直线状。MRI检查 除显示与CT扫描相同的形态改变外，眼外肌的信号变化与治疗有一定相关性。病变的眼外肌在T1加权像呈中或低信号，T2加权像如呈中或低信号提示肌肉纤维化严重，激素冲击疗法、化疗或放疗不敏感，T2加权像如呈高信号，说明肌肉处于炎性水肿期，上述治疗相对敏感。

【鉴别诊断】

对于单侧或双侧突眼，以及眼外肌肿胀的病例需要同以下疾病鉴别：

1.眶内肿瘤 眶内肿瘤多属实质性占位病变，可致眼压增高、眼球外突，易于GO单侧眼球突出相混淆。但眶内肿瘤所致突眼，一般无上睑肥厚或浮肿，无上睑挛缩，轻压眼球时有实体感，弹性差，而GO所致突眼，属软组织肿胀，压迫眼球时，有一定弹性感。此外，GO常伴甲亢，必要时可做B超、CT、MRI扫描明确诊断。

2.急性结膜炎 可引起睑结膜充血、水肿、畏光、流泪、异物感等，易于早期或急性活动期GO相混淆。但急性结膜炎无上睑挛缩、无眼球突出，属外眼疾病，CT或MRI无眼外肌增粗，且治疗后易恢复。

3.炎性假瘤 可引起眼球突出，多为单侧，睑结膜充血、水肿及眼球运动障碍等，且CT发现眼外肌增粗，易与GO混淆。但炎性假瘤眶缘可能有肿物，一般无上睑挛缩；血IgM增高、抗核抗体（ANA）阳性，可查见平滑肌抗体；一般不伴甲亢；CT扫描，可见眼外肌肌腹、肌腱均增大。而GO眼外肌为梭形肿大，肌腱无增大。此外炎性假瘤球后脂肪内可有密度增高的浸润块状影，形状不规则，边界不整齐，密度不均匀。

【处理】

    GO治疗应该包括内分泌及眼科的治疗。合适的治疗依赖于对疾病的全面详细评估。疾病严重度及活动性的不同决定了GO特异性治疗的不同。轻度GO除了给予一些局部治疗外（眼药水、膏，墨镜，减少复视的棱镜等），不需要其他相关治疗，但这些患者应常规每3～6月随访一次，因为25%的患者可能从轻度进展为中重度。

1.危险因素祛除 有眼病的患者，对眼病不利的一切危险因素都应该祛除，如戒烟等。

2.对症治疗 针对患者出现的眼部异物感，可给与各种人工泪液，对于长期应用者应选用不含防腐剂的人工泪液。采取仰卧位睡眠姿势，升高床头，或是适当使用小剂量利尿剂可以缓解眶周和眼睑水肿。戴太阳镜可缓解畏光现象。

3.甲功异常的治疗 甲状腺功能异常，包括甲亢及甲减，均应给与纠正。有研究表明抗甲亢药物能减轻眼病，但抗甲亢药物并不能改变GO病程；131碘治疗Graves'病，15%患者眼病可能会加重。131碘治疗后GO加重的危险因素包括吸烟、严重的甲亢（高T3，≥5nmol/L）、高水平的TRAb、131碘治疗后未治疗的甲减等。强的松预防治疗对于大多数甲状腺功能亢进的GO接受131碘治疗的患者是一个很好的选择。对伴有高危因素的Graves病患者吸碘治疗后1～3天给予口服强的松，逐渐减量，至3月停用，能够预防眼病进展，减轻GO症状。此外，患者碘治疗后2周开始接受左甲状腺素（L-T4，初始剂量50ug/d）治疗，与出现甲减后再加用左甲状腺素相比，可以明显降低GO加重的风险。对于甲状腺功能亢进的GO患者，药物治疗或是甲状腺破坏治疗（如手术及碘治疗），哪个方式更好，尚无定论。

4.激素治疗

（1）用于威胁视力的甲状腺相关视神经损害的患者 需要立即治疗，通常大剂量静脉或口服糖皮质激素。常用甲强龙静脉连续用药3天，后续治疗根据患者对甲强龙的反应不同而定，如果1～2周后患者症状只有轻微改善甚至没有改善，应该立即采取眶内减压术。

（2）用于中重度、活动性的眼病患者 静脉使用甲强龙4个疗程（500mg，连用3天，4周为一间隔），或采用12周静脉注射总剂量4.5g的甲强龙的方法（500mg/周，连续使用6周，继以250mg/周连续使用6周）能明显减轻炎性改变、改善眼球运动。口服大剂量糖皮质激素也是常采用的治疗方式之一，如强的松（初始剂量40mg或更多），逐渐减量，4～6月停用。研究认为，静脉应用激素的有效率、耐受性均优于口服，且导致医源性库欣的风险要低于口服。

（3）副作用 大剂量激素治疗有可能会发生严重的急性肝损伤，因此，治疗时因监测肝功。除了肝功异常，还应该监测激素伴随的其他方面的副作用，如高血压、高血糖、电解质紊乱、胃肠道不良反应、感染等。

5.免疫抑制治疗 活动期倾向于免疫抑制治疗，非活动期则不提倡免疫抑制治疗。可用的免疫抑制剂有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。免疫抑制剂与类固醇、放疗、手术等方法联合，其治疗效果更显著，

但在临床应用过程中，必须重视免疫抑制药的细胞毒副作用。

6.其他药物治疗 生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽等）用于Graves'眼病治疗有效。部分数据显示静脉应用免疫球蛋白也有一定疗效。环胞菌素疗效不及口服激素治疗，但其有助于减少激素用量。部分免疫调节剂药物利，如利妥昔单抗，以及TNF-α抑制剂均对Graves'眼病有效。研究表明利妥昔单抗治疗疗效相同于静脉激素治疗。

7.球后放疗 也是有效的治疗手段之一，特别是对于眼球活动性受限的患者。有研究认为球后放疗显效率60%，但对突眼、眼睑挛缩、软组织受累的改善，效果有限。常规累积剂量一般每只眼20Gy，在大于2周的时间内行10次治疗，低累积剂量的放疗（10Gy）可能同样有效。球后放疗与口服激素治疗的随机对照研究表明两者有效率无明显差异。研究认为二者联合治疗疗效要优于单一治疗。球后治疗不应用于35岁以下（放疗的远期致癌效应）、伴有糖尿病视网膜病变、严重的高血压（放疗可能会伴有视网膜损伤）的患者。

8.外科治疗 需要外科治疗的GO不足5%，如果需要两种手术联合治疗时，手术的顺序为眶减压术首选，其次为斜视矫正术，最后眼睑修复术。外科治疗仅适用于长期病情稳定的眼病患者。对于严重影响视力的甲状腺相关性眼病患者，如果大剂量激素治疗1～2周，眼部症状未得到明显改善的，应接受眶减压术。对于急性角膜断裂严重威胁到视力（常常因为严重突眼及睑裂闭合不全所致），局部治疗、眼裂缝合无效的情况下，眶减压术证实可以改善暴露性的角膜病变。眼病处于不活动期6个月以上才可以考虑外科治疗。