【原】甲状腺结节和分化型甲状腺癌规范诊治

名天 2013-05-21

展开全文

甲状腺结节和分化型甲状腺癌规范诊治

秦永章吕维名

甲状腺结节和甲状腺癌是内分泌系统的多发病和常见病。触诊获得的甲状腺结节患病率为3-7%，高分辨率B超检查获得的甲状腺结节的患病率为20-76%。甲状腺结节中的甲状腺癌的患病率为5-15%。近年来我国甲状腺癌的发病率呈现增高的趋势，非必要的甲状腺结节的手术率也显著升高。甲状腺癌的术式、放射性碘治疗、TSH抑制疗法和甲状腺癌复发的监测等方面都缺乏共识和规范。

甲状腺结节和甲状腺癌的诊断和治疗涉及内分泌学、头颈外科学、普通外科学、核医学等多个临床学科，是一个典型的跨学科疾病。内容包括甲状腺结节的良恶性鉴别、细针穿刺活检（FNAB）结果判定、甲状腺结节手术治疗的适应证；分化型甲状腺癌（DTC）甲状腺手术术式的选择和受累淋巴结的处理、TNM分期和复发风险评估、¹³¹碘清甲治疗的适应证和具体方法、DTC转移的¹³¹碘清灶疗法、DTC的TSH抑制疗法、DTC复发的血清Tg浓度的监测等。

第一节 甲状腺结节

甲状腺结节是指甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变。虽能触及、但在超声检查中未能证实的“结节”，不能诊断为甲状腺结节。体检未能触及、而在影像学检查偶然发现的结节称作“甲状腺意外结节”。一般人群中通过触诊的检出率为3% -7%，借助高分辨率超声的检出率可高达20%- 76%。5%-15%的甲状腺结节为恶性，即甲状腺癌。良恶性甲状腺结节的临床处理不同，对患者生存质量（quality of life, QOL）的影响和涉及的医疗花费也有显著差异。因此，甲状腺结节评估的要点是良恶性鉴别。

1.1甲状腺结节的临床表现

大多数甲状腺结节患者没有临床症状。合并甲状腺功能异常时，可出现相应的临床表现。部分患者由于结节压迫周围组织，出现声音嘶哑、压气感、呼吸/吞咽困难等压迫症状。下述病史和体格检查结果是甲状腺癌的危险因素：①童年期头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史；②全身放射治疗史；③有分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）、甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer, MTC）或多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2型）、家族性多发性息肉病、某些甲状腺癌综合征（如Cowden 综合征、Carney综合征、Werner综合征和Gardner综合征等）的既往史或家族史；④男性；⑤结节生长迅速；⑥伴持续性声音嘶哑、发音困难，并可排除声带病变（炎症、息肉等）；⑦伴吞咽困难或呼吸困难；⑧结节形状不规则、与周围组织粘连固定；⑨伴颈部淋巴结病理性肿大。

1.2甲状腺结节的实验室检查

所有甲状腺结节患者均应检测血清促甲状腺激素（TSH）水平。研究显示，甲状腺结节患者如伴有TSH水平低于正常，其结节为恶性的比例低于伴有TSH水平正常或升高者。甲状腺球蛋白（Tg）是甲状腺产生的特异性蛋白，由甲状腺滤泡上皮细胞分泌。多种甲状腺疾病均可引起血清Tg水平升高，包括DTC、甲状腺肿、甲状腺组织炎症或损伤、甲状腺功能亢进症（甲亢）等，因此血清Tg不能鉴别甲状腺结节的良恶性。降钙素（Ct）由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）分泌。血清Ct >100pg/mL提示甲状腺髓样癌（MTC）。但是，MTC的发病率低，血清Ct升高但不足100ng/mL时，诊断MTC的特异性较低，因此不建议也不反对应用血清Ct指标筛查MTC。

1.3超声检查在甲状腺结节评估中的作用

高分辨率超声检查是评估甲状腺结节的首选方法。对触诊怀疑，或是在X线、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）或2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（¹⁸F-FDG）正电子发射断层成像（PET）检查中提示的“甲状腺结节”，均应行颈部超声检查。颈部超声可证实“甲状腺结节”是否真正存在，确定甲状腺结节的大小、数量、位置、质地（实性或囊性）、形状、边界、包膜、钙化、血供和与周围组织的关系等情况，同时评估颈部区域有无淋巴结和淋巴结的大小、形态和结构特点。

某些超声征象有助于甲状腺结节的良恶性鉴别。下述两种超声改变的甲状腺结节几乎全部为良性：①纯囊性结节；②由多个小囊泡占据50%以上结节体积、呈海绵状改变的结节，99.7%为良性。而以下超声征象提示甲状腺癌的可能性大①实性低回声结节；②结节内血供丰富（TSH正常情况下）；③结节形态和边缘不规则、晕圈缺如；④微小钙化、针尖样弥散分布或簇状分布的钙化；⑤同时伴有颈部淋巴结超声影像异常，如淋巴结呈圆形、边界不规则或模糊、内部回声不均、内部出现钙化、皮髓质分界不清、淋巴门消失或囊性变等。通过超声检查鉴别甲状腺结节良恶性的能力与超声医师的临床经验相关。

1.4甲状腺核素显像在甲状腺结节评估中的作用

受显像仪分辨率所限，甲状腺核素显像适用于评估直径>1cm的甲状腺结节。在单个（或多个）结节伴有血清TSH降低时，甲状腺¹³¹I或^99mTc核素显像可判断某个（或某些）结节是否有自主摄取功能（“热结节”）。“热结节”绝大部分为良性，一般不需细针穿刺抽吸活检（fine needle aspiration biopsy, FNAB）。

1.5细针穿刺抽吸活检（FNAB）在甲状腺结节评估中的作用

术前通过FNAB诊断甲状腺癌的敏感度为83%（65-98%），特异度为92%（72-100%），阳性预测率为75%（50-96%），假阴性率为5%（1-11%），假阳性率为5%（0-7%）。FNAB不能区分甲状腺滤泡状癌和滤泡细胞腺瘤。术前FNAB检查有助于减少不必要的甲状腺结节手术，并帮助确定恰当的手术方案。

凡直径>1cm的甲状腺结节，均可考虑FNAB检查。但在下述情况下，FNAB不作为常规：①经甲状腺核素显像证实为有自主摄取功能的“热结节”；②超声提示为纯囊性的结节；③根据超声影像已高度怀疑为恶性的结节。

直径<1cm的甲状腺结节，不推荐常规行FNAB。但如存在下述情况，可考虑超声引导下FNAB^[20]：①超声提示结节有恶性征象；②伴颈部淋巴结超声影像异常；③童年期有颈部放射线照射史或辐射污染接触史；④有甲状腺癌或甲状腺癌综合征的病史或家族史；⑤¹⁸F-FDG PET显像阳性；⑥伴血清Ct水平异常升高。

1.6甲状腺结节的随访

对甲状腺结节的最佳随访频度缺乏有力证据。对多数甲状腺良性结节，可每隔6-12个月进行随访。对暂未接受治疗的可疑恶性或恶性结节，随访间隔可缩短。每次随访必须进行病史采集和体格检查，并复查颈部超声。部分患者（初次评估中发现甲状腺功能异常者，接受手术、TSH抑制治疗或¹³¹I治疗者）还需随访甲状腺功能。

如随访中发现结节明显生长，要特别注意是否伴有提示结节恶变的症状、体征（如声音嘶哑、呼吸/吞咽困难、结节固定、颈部淋巴结肿大等）和超声征象。“明显生长”指结节体积增大50%以上，或至少有2条径线增加超过20%（并且超过2mm），这时有FNAB的适应证；对囊实性结节来说，根据实性部分的生长情况决定是否进行FNAB。

1.7良性甲状腺结节的治疗方法

多数良性甲状腺结节仅需定期随访，无需特殊治疗。少数情况下，可选择手术治疗、TSH抑制治疗、放射性碘（radioiodine, RAI）即¹³¹I治疗，或者其他治疗手段。

1.8良性甲状腺结节的手术治疗

下述情况下，可考虑手术治疗甲状腺结节^[4]：①出现与结节明显相关的局部压迫症状；②合并甲状腺功能亢进，内科治疗无效者；③肿物位于胸骨后或纵隔内；④结节进行性生长，临床考虑有恶变倾向或合并甲状腺癌高危因素。因外观或思想顾虑过重影响正常生活而强烈要求手术者，可作为手术的相对适应证。

良性甲状腺结节的手术原则为：在彻底切除甲状腺结节的同时，尽量保留正常甲状腺组织。建议慎重使用全/近全甲状腺切除术式。后者的适应证为：结节弥漫性分布于双侧甲状腺，导致术中难以保留较多正常甲状腺组织。术中应注意保护甲状旁腺和喉返神经。

内镜甲状腺手术因其良好的术后外观效果，可作为良性甲状腺结节的手术手段之一。手术径路包括胸骨切迹上径路、锁骨下径路、前胸壁径路、腋窝径路和其他径路。建议选择手术径路时，应尽量减少创伤，并且避免非I类切口入路。

手术治疗后，应观察手术并发症（如出血、感染、喉返神经损伤、甲状旁腺损伤等）的发生情况。如果术者有丰富的甲状腺手术经验（年甲状腺手术量超过100例），并发症的发生率会明显降低。由于切除了部分或全部甲状腺组织，患者术后有可能发生不同程度的甲状腺功能减退（甲减），伴有高滴度甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和/或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）者更易发生甲减。接受甲状腺全切术者，术后即应开始左甲状腺素（L-T₄）替代治疗，此后定期监测甲状腺功能，保持TSH水平在正常范围；保留部分甲状腺者，术后也应定期监测甲状腺功能（首次检测时间为术后1个月），如监测中发现甲减，要及时给予L-T₄替代治疗。良性甲状腺结节术后，不建议采用TSH抑制治疗来预防结节再发。

1.9良性甲状腺结节的非手术治疗

TSH抑制治疗的原理是：应用L-T₄将血清TSH水平抑制到正常低限甚至低限以下，以求通过抑制TSH对甲状腺细胞的促生长作用，达到缩小甲状腺结节的目的。疗效方面：在碘缺乏地区，TSH抑制治疗可能有助于缩小结节、预防新结节出现、缩小结节性甲状腺肿的体积；在非缺碘地区，TSH抑制治疗虽也可能缩小结节，但其长期疗效不确切，停药后可能出现结节再生长；TSH部分抑制方案（TSH控制于正常范围下限，即0.4-0.6mU/L）与TSH完全抑制方案（TSH控制于< 0.1mU/L）相比，减小结节体积的效能相似。副作用方面：长期抑制TSH可导致亚临床甲亢（TSH降低，FT₃和FT₄正常），引发不适症状和一些不良反应（如心率增快、心房颤动、左心室增大、心肌收缩性增加、舒张功能受损等），造成绝经后妇女的骨密度（BMD）降低。权衡利弊，不建议常规使用TSH抑制疗法治疗良性甲状腺结节；可在小结节性甲状腺肿的年轻患者中考虑采用；如要使用，目标为TSH部分抑制。

¹³¹I主要用于治疗有自主摄取功能并伴有甲亢的良性甲状腺结节。对虽有自主摄取功能但不伴甲亢的结节，¹³¹I可作为治疗选择之一。出现压迫症状或位于胸骨后的甲状腺结节，不推荐¹³¹I治疗。处于妊娠期或哺乳期是¹³¹I治疗的绝对禁忌证。疗效方面：¹³¹I治疗后2-3月，有自主功能的结节可逐渐缩小，甲状腺体积平均减少40%；伴有甲亢者在结节缩小的同时，甲亢症状、体征和相关并发症可逐渐改善，甲状腺功能指标可逐渐恢复正常。如¹³¹I治疗4-6个月后甲亢仍未缓解、结节无缩小，应结合患者的临床表现、相关实验室检查和甲状腺核素显像复查结果，考虑再次予¹³¹I治疗或采取其他治疗方法。¹³¹I治疗后，约10%的患者于5年内发生甲减，随时间延长甲减发生率逐渐增加。因此，建议治疗后每年至少检测一次甲状腺功能，如监测中发现甲减，要及时给予L-T₄替代治疗。

其他治疗良性甲状腺结节的非手术方法包括^[3]：超声引导下经皮无水酒精注射（percutaneous ethanol injection, PEI）、经皮激光消融术（percutaneous laser ablation, PLA）和射频消融（radiofrequency ablation, RFA）等。其中，PEI对甲状腺良性囊肿和含有大量液体的甲状腺结节有效，不适用于单发实质性结节或多结节性甲状腺肿。采用这些方法治疗前，必须先排除恶性结节的可能性。

甲状腺结节的临床评估和处理流程

图1 成人甲状腺结节的临床评估和处理流程

第二节 分化型甲状腺癌（DTC）

超过90%的甲状腺癌为DTC。DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，主要包括PTC和甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma, FTC），少数为Hǔrthle细胞或嗜酸性细胞肿瘤。大部分DTC进展缓慢，近似良性病程，10年生存率很高，但某些组织学亚型（PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型和FTC的广泛浸润型等）的DTC容易发生甲状腺外侵犯、血管侵袭和远处转移，复发率高、预后相对较差。低分化型甲状腺癌（poorly differentiated thyroid cancer）也属于DTC范畴。此类肿瘤相对少见，有岛状、梁状或实性结构，但不具备典型PTC的细胞核特点，且至少有下列三个形态学特征之一：核扭曲、核分裂象≥3/10高倍镜视野、坏死。该类型肿瘤的临床生物学特点为高侵袭性、易转移、预后差，是目前DTC治疗的难点之一。DTC的治疗方法主要包括：手术治疗、术后¹³¹I治疗和TSH抑制治疗。其中，手术治疗最为重要，直接影响本病的后续治疗和随访，并与预后密切相关。DTC治疗的总体发展趋势是个体化的综合治疗。

2.1 DTC手术的甲状腺切除术式

确定DTC手术的甲状腺切除范围时，需要考虑以下因素：肿瘤大小；有无侵犯周围组织；有无淋巴结和远处转移；单灶或多灶；童年期有无放射线接触史；有无甲状腺癌或甲状腺癌综合征家族史；性别、病理亚型等其他危险因素。应根据临床TNM（cTNM）分期、肿瘤死亡/复发的危险度、各种术式的利弊和患者意愿，细化外科处理原则，不可一概而论。

DTC的甲状腺切除术式主要包括全/近全甲状腺切除术和甲状腺腺叶+峡部切除术。全甲状腺切除术即切除所有甲状腺组织，无肉眼可见的甲状腺组织残存；近全甲状腺切除术即切除几乎所有肉眼可见的甲状腺组织（保留<1g的非肿瘤性甲状腺组织，如喉返神经入喉处或甲状旁腺处的非肿瘤性甲状腺组织）。

全/近全甲状腺切除术可为DTC患者带来下述益处：①一次性治疗多灶性病变；②利于术后监控肿瘤的复发和转移；③利于术后¹³¹I治疗；④减少肿瘤复发和再次手术的几率（特别是对中、高危DTC患者），从而避免再次手术导致的严重并发症发生率增加；⑤准确评估患者的术后分期和危险度分层。另一方面，全/近全甲状腺切除术后，将不可避免地发生永久性甲减；并且，这种术式对外科医生专业技能的要求较高，术后甲状旁腺功能受损和/或喉返神经损伤的概率增大。

建议DTC的全/近全甲状腺切除术适应证包括：①童年期有头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史；②原发灶最大直径>4cm；③多癌灶，尤其是双侧癌灶；④不良的病理亚型，如：PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型，FTC的广泛浸润型，低分化型甲状腺癌；⑤已有远处转移，需行术后¹³¹I治疗；⑥伴有双侧颈部淋巴结转移；⑦伴有腺外侵犯（如气管、食管、颈动脉或纵隔侵犯等）。全/近全甲状腺切除术的相对适应证是：肿瘤最大直径介于1-4cm之间，伴有甲状腺癌高危因素或合并对侧甲状腺结节。

与全/近全甲状腺切除术相比，甲状腺腺叶+峡部切除术更有利于保护甲状旁腺功能、减少对侧喉返神经损伤，也利于保留部分甲状腺功能；但这种术式可能遗漏对侧甲状腺内的微小病灶，不利于术后通过血清Tg和¹³¹I全身显像监控病情，如果术后经评估还需要¹³¹I治疗，则要进行再次手术切除残留的甲状腺。

因此，建议甲状腺腺叶+峡部切除术的适应证为：局限于一侧腺叶内的单发DTC，并且肿瘤原发灶≤1cm、复发危险度低、无童年期头颈部放射线接触史、无颈部淋巴结转移和远处转移、对侧腺叶内无结节。甲状腺腺叶+峡部切除术的相对适应证为：局限于一侧腺叶内的单发DTC，并且肿瘤原发灶≤4cm、复发危险度低、对侧腺叶内无结节；微小浸润型FTC。

2.2 DTC术后¹³¹I治疗

¹³¹I 是DTC术后治疗的重要手段之一。¹³¹I治疗包含两个层次：一是采用¹³¹I清除DTC术后残留的甲状腺组织（¹³¹I ablation for thyroid remnant），简称¹³¹I清甲；二是采用¹³¹I清除手术不能切除的DTC转移灶，简称¹³¹I清灶。DTC术后¹³¹I清甲的意义包括：①利于通过血清Tg和¹³¹I全身显像（whole body scan, WBS）监测疾病进展。②是¹³¹I清灶治疗的基础。③清甲后的WBS、单光子发射计算机断层成像（SPECT）/CT融合显像等有助于对DTC进行再分期。④可能治疗潜在的DTC病灶。目前对术后¹³¹I清甲治疗的适应证尚存争议，主要问题集中于低危患者是否从中获益。结合ATA的推荐、国内的实际情况和临床经验，建议对DTC术后患者进行实时评估，根据TNM分期，选择性实施¹³¹I清甲治疗（表5）。总体来说，除所有癌灶均 <1cm且无腺外浸润、无淋巴结和远处转移的DTC外，均可考虑¹³¹I清甲治疗。妊娠期、哺乳期、计划短期（6个月）内妊娠者和无法依从辐射防护指导者，禁忌进行¹³¹I清甲治疗。

2.3 ¹³¹I清甲治疗前准备

如患者有清甲治疗的适应证，但在治疗前的评估中发现残留甲状腺组织过多，应建议患者先接受再次尽量切除残余甲状腺组织，否则清甲的效果较难保证^[60]。清甲治疗虽有可能清除残余甲状腺腺叶，但不推荐以此替代手术。如在清甲治疗前的评估中发现可采用手术方法切除的DTC转移灶，也应先行再次手术。仅在患者有再次手术的禁忌证或拒绝再次手术时，可考虑直接进行清甲治疗。一般状态差、伴随有其他严重疾病或其他高危恶性肿瘤者，优先纠正一般状态、治疗伴随疾病，之后再考虑清甲治疗。

正常甲状腺滤泡上皮细胞和DTC细胞的胞膜上表达钠碘协同转运体（sodium iodide symporter, NIS），在TSH刺激下可充分摄取¹³¹I。因此，清甲治疗前需要升高血清TSH水平。血清TSH >30mU/L后可显著增加DTC肿瘤组织对¹³¹I的摄取。升高TSH水平可通过两种方式实现——①升高内源性TSH水平：全/近全甲状腺切除术后4-6周内暂不服用L-T₄，或（已开始TSH抑制治疗者）停用L-T₄ 至少2-3周，使血清TSH水平升至30mU/L以上。②使用重组人TSH（rhTSH）：在清甲治疗前，每日肌肉注射rhTSH 0.9 mg，连续两日，同时无需停用L-T₄。rhTSH尤其适用于老年DTC患者、不能耐受甲减者和停用L-T₄后TSH升高无法达标者。目前，欧、美、亚多国及中国的香港和台湾地区等均已批准rhTSH用于辅助清甲治疗，但此药尚未在大陆地区注册上市^[65]。

清甲治疗前可进行诊断性全身核素显像（Dx-WBS），其作用包括：①协助了解是否存在摄碘性转移灶；②协助计算¹³¹I治疗剂量；③预估体内碘负荷对清甲治疗的影响。然而，也有观点认为无需在清甲治疗前进行Dx-WBS，因为Dx-WBS所用的低剂量¹³¹I几乎全部被残留甲状腺组织摄取，不能有效显示摄碘性转移灶，并且可能造成“顿抑”现象。“顿抑”是指诊断用途的低剂量¹³¹I使正常甲状腺组织和摄碘性转移灶减低了对随后用于治疗的高剂量¹³¹I的摄取。减少“顿抑”现象的方法包括：使用低剂量¹³¹I（<5mCi），且在诊断用药后72小时内实施清甲治疗；以¹²³I替代¹³¹I作为DxWBS的诊断用药，但¹²³I来源困难且价格昂贵。

¹³¹I的疗效有赖于进入残留甲状腺组织和DTC病灶内的¹³¹I剂量。人体内的稳定碘离子与¹³¹I竞争进入甲状腺组织和DTC病灶，所以¹³¹I清甲治疗前要求患者低碘饮食（<50μg/d）至少1-2周。治疗等待期内须避免应用含碘造影剂和药物（如胺碘酮等）。如清甲治疗前曾使用含碘造影剂或摄入含大剂量碘的食物或药物，治疗宜暂缓。有条件可监测尿碘含量。

实施清甲治疗前，育龄妇女需进行妊娠测试。此外，还应向患者介绍治疗目的、实施过程、治疗后可能出现的副作用等，并进行辐射安全防护指导。

2.4¹³¹I清甲治疗的¹³¹I剂量

目前首次清甲治疗多采用固定剂量，即3.7GBq (100mCi) 的¹³¹I。在部分患者中（尤其是低、中危患者），较低剂量（如30-75mCi）也能有效完成清甲治疗，但单次治疗成功率可能偏低。残留甲状腺组织多、合并肾功能异常者，首次清甲治疗剂量要酌减。儿童DTC患者需根据体重或体表面积来调整清甲治疗剂量。

下述情况可直接应用3.7-7.4GBq (100-200mCi)¹³¹I：残留较多手术不能切除的DTC病灶；伴发颈部淋巴结或远处转移，但无法手术或患者拒绝手术；不明原因的血清Tg水平明显升高。此时，清甲治疗同时兼顾清灶目的。

2.5 ¹³¹I清甲治疗的短期副作用

治疗剂量的¹³¹I对DTC病灶、残留甲状腺组织、邻近组织和其他可摄碘的正常组织器官形成直接辐射损伤，导致不同程度的放射性炎症反应。清甲治疗后短期（1-15天）内常见的副作用包括：乏力、颈部肿胀和咽部不适、口干甚至唾液腺肿痛、味觉改变、鼻泪管阻塞、上腹部不适甚至恶心、泌尿道损伤等。上述症状多出现于清甲治疗1-5天内，常自行缓解，无需特殊处置。有研究显示在¹³¹I治疗期采用服用酸性糖果、嚼无糖口香糖、按摩唾液腺或补液等措施，可减轻唾液腺的辐射损伤。但近期一项前瞻性、随机、双盲、对照研究报道：使用¹³¹I后不同时间含服维生素C未明显改变唾液腺的辐射吸收剂量。大量饮水、多排尿和服用缓泻剂等措施可有助于减轻腹腔和盆腔的辐射损伤，但需注意引发电解质紊乱的可能性。合并其他慢性疾病和/或高龄DTC患者，持续甲减加上清甲后¹³¹I的损伤，基础疾病病情可能在短期内加重，需密切观察、及时处理。另外，清甲治疗后短期内患者可能出现一些心理方面的改变，如无聊感、焦虑、失眠、恐惧等，这并非¹³¹I的直接损伤，而是源于治疗实施过程的一些因素（如辐射防护隔离、甲减逐渐加重和其他疾病影响等）。

2.6¹³¹I清甲治疗后的甲状腺激素治疗

通常清甲治疗后24-72h开始（或继续）口服甲状腺激素，常规用药为L-T₄。清甲前残留较多甲状腺组织者，因清甲所用的¹³¹I破坏甲状腺组织使甲状腺激素不同程度释放入血，故L-T₄治疗的起始时间可适当推迟，补充L-T₄的剂量也宜逐步增加。

2.7再次¹³¹I清甲治疗的指证

部分病人单次清甲治疗不能将残留甲状腺完全清除。多见于清甲治疗前残留甲状腺组织较多，或残留甲状腺组织和DTC病灶摄取¹³¹I不充分（多因体内存在较大量的稳定碘），或清甲所用¹³¹I剂量不足，或对¹³¹I辐射敏感性低等。清甲治疗4-6个月以后，可进行清甲是否完全的评估。如TSH刺激后的Dx-WBS图像中无甲状腺组织显影，甲状腺吸¹³¹I率<1%，提示¹³¹I清甲完全。血清Tg检测和甲状腺超声检查也可协助判别清甲是否完全。

首次清甲后仍有残留甲状腺组织者，为达到完全清甲的治疗目标，可进行再次清甲治疗。再次清甲的¹³¹I剂量确定原则与首次治疗相同。但也有研究者认为：若此类患者首次清甲后Rx-WBS未见甲状腺外异常¹³¹I摄取，动态监测血清Tg持续<1ng/mL，并且颈部超声无明显异常，则无需进行再次清甲。

2.8 ¹³¹I清灶治疗的适应证

¹³¹I清灶治疗适用于无法手术切除、但具备摄碘功能的DTC转移灶（包括局部淋巴结转移和远处转移）。治疗目的为清除病灶或部分缓解病情。清灶治疗的疗效与转移灶摄取¹³¹I的程度和¹³¹I在病灶中的滞留时间直接相关，还受到患者年龄、转移灶的大小和部位，以及病灶对¹³¹I的辐射敏感性等因素的影响。年轻患者获得治愈的可能性较大，软组织和肺部的微小转移灶易被清除；已形成实质性肿块的转移灶或合并骨质破坏的骨转移，即使病灶明显摄取¹³¹I，清灶治疗的效果也往往欠佳^[82]。高龄、伴随其他严重疾病或无法耐受治疗前甲减者，不宜采用¹³¹I清灶治疗。位于关键部位的转移灶（如颅内或脊髓旁、气道内、性腺旁转移等），如果无法手术，即使病灶显著摄取¹³¹I，也不适合¹³¹I清灶治疗，而应采用其他方法处理。

2.9¹³¹I清灶治疗的实施和随访

首次¹³¹I清灶治疗应在¹³¹I清甲至少3个月后进行。对单次清灶治疗的¹³¹I剂量尚有争议。经验剂量为3.7-7.4GBq（100-200mCi）。治疗剂量还有另外两种确定方法：根据血液和全身的辐射耐受上限计算剂量，根据肿瘤病灶所需的辐射量计算剂量^[83]。无前瞻性研究说明上述三种方法中，哪一种为最佳。围清灶治疗期的处理基本与清甲治疗相同。清灶治疗6个月后，可进行疗效评估。如治疗有效（血清Tg持续下降，影像学检查显示转移灶缩小、减少），可重复清灶治疗，两次清灶治疗间宜相隔4-8个月。若清灶治疗后血清Tg仍持续升高，或影像学检查显示转移灶增大、增多，或¹⁸F-FDG PET发现新增的高代谢病灶，则提示治疗无明显效果，应考虑终止¹³¹I治疗。

2.10手术后行¹³¹I治疗的DTC患者，如何评估肿瘤是否临床治愈

手术后行¹³¹I治疗的DTC患者，如满足下列标准，可被认定为“肿瘤临床治愈”：

①没有肿瘤存在的临床证据。

②没有肿瘤存在的影像学证据。

③清甲治疗后的Rx-WBS没有发现甲状腺床和床外组织摄取¹³¹I。

④TSH抑制状态下和TSH刺激后，在无TgAb干扰时，测不到血清Tg（一般为Tg<1ng/mL）。

2.11DTC术后TSH抑制治疗的作用和副作用

DTC术后TSH抑制治疗是指手术后应用甲状腺激素将TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，一方面补充DTC患者所缺乏的甲状腺激素，另一方面抑制DTC细胞生长。TSH抑制治疗用药首选L-T₄口服制剂。干甲状腺片中甲状腺激素的剂量和T₃/T₄的比例不稳定，可能带来TSH波动，因此不建议在长期抑制治疗中作为首选。

TSH抑制水平与DTC的复发、转移和癌症相关死亡的关系密切，特别对高危DTC者，这种关联性更加明确。TSH>2 mU/L时癌症相关死亡和复发增加。高危DTC患者术后TSH抑制至<0.1 mU/L时，肿瘤复发、转移显著降低。低危DTC患者术后TSH抑制于0.1-0.5mU/L即可使总体预后显著改善，而将TSH进一步抑制到<0.1mU/L时，并无额外收益。某些低分化DTC的生长、增殖并非依赖于TSH的作用，对此类患者，即便将TSH 抑制到很低的水平，仍难以减缓病情进展。

长期使用超生理剂量甲状腺激素，会造成亚临床甲亢。特别是TSH需长期维持在很低水平（<0.1mU/L）时，可能影响DTC患者的QOL，加重心脏负荷和心肌缺血（老年者尤甚），引发或加重心律紊乱（特别是心房颤动），引起静息心动过速、心肌重量增加、平均动脉压增大、舒张和/或收缩功能失调等，甚至导致患者心血管病相关事件住院和死亡风险增高。减少甲状腺素剂量后则上述诸多受损情况可逆转。TSH长期抑制带来的另一副作用是增加绝经后妇女骨质疏松症（OP）的发生率，并可能导致其骨折风险增加。

2.12TSH抑制治疗的目标

TSH抑制治疗最佳目标值应满足：既能降低DTC的复发、转移率和相关死亡率，又能减少外源性亚临床甲亢导致的副作用、提高QOL。迄今为止，对这一最佳目标值尚无一致意见。

近年来，TSH抑制治疗的理念发生了转变，提倡兼顾DTC患者的肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作用风险，制定个体化治疗目标，摒弃单一标准。本指南借鉴这一理念，根据双风险评估结果，建议在DTC患者的初治期（术后1年内）和随访期中，设立相应TSH抑制治疗目标。

2.13TSH抑制治疗的L-T₄剂量和调整

对患者个体而言，抑制治疗的L-T₄剂量就是达到其TSH抑制目标所需的剂量。对已清除全部甲状腺的DTC患者，抑制治疗的L-T₄剂量通常高于单纯替代剂量，平均约为1.5-2.5μg/kg/d；老年（尤其80岁以上）患者中，达到TSH抑制的L-T₄剂量较年轻人低20%-30%，原因在于老年人甲状腺激素外周降解率的降低大于口服吸收率的下降。

L-T₄的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。以甲状腺已完全清除者为例：年轻患者直接启用目标剂量；50岁以上的患者，如无心脏病及其倾向，初始剂量50μg/d；如患者有冠心病或其它高危因素，初始剂量为12.5- 25μg/d，甚至更少，增量更缓、调整间期更长，并严密监测心脏状况。L-T₄最终剂量的确定有赖于血清TSH的监测。L-T₄剂量调整阶段，每4周左右测定TSH，达标后1年内每2-3个月、2年内每3-6个月、5年内每6-12个月复查甲状腺功能，以确定TSH维持于目标范围。

早餐前空腹顿服L-T₄最利于维持稳定的TSH水平。如有漏服，应服用双倍剂量，直至补足全部漏服剂量。部分病人需要根据冬夏季节TSH水平的变化调整L-T₄用量（冬增夏减）。应在间隔足够时间后服用某些特殊药物或食物：与维生素、滋补品间隔1小时；与含铁、钙食物或药物间隔2小时；与奶、豆类食品间隔4小时；与消胆胺或降脂树脂间隔12小时。每次调整L-T₄剂量后4周左右（年长者较久），TSH可渐达稳态。妊娠期间切不可盲目停药（参见《妊娠与产后甲状腺疾病诊治指南》）。

2.14 TSH抑制治疗期间心血管系统副作用的防治

对需要将TSH抑制到低于TSH正常参考范围下限的DTC患者，评估治疗前基础心脏情况；定期监测心电图，必要时行动态心电图和超声心动图检查；定期进行血压、血糖和血脂水平监测，必要时可测定颈动脉内膜中层厚度以协助评估动脉粥样硬化的危险性。使用肾上腺素受体阻滞剂（β受体阻滞剂）3-4月后，外源性亚临床甲亢带来的心脏舒张功能和运动耐力受损可以得到显著改善，并能控制心血管事件（尤其是心房颤动）的相关死亡率。因此，TSH抑制治疗期间，如无β受体阻滞剂禁忌证，应考虑给予该类药物预防心血管系统副作用。TSH抑制前或治疗期间发生心房颤动者，应给予规范化治疗。有心脏基础疾病或心血管事件高危因素者，应针对性地给予地高辛、血管紧张素转换酶抑制剂或其他心血管药物治疗，并适当放宽TSH抑制治疗的目标。

2.15 对已清除全部甲状腺的DTC患者，血清Tg在长期随访中的应用

对已清除全部甲状腺（手术和¹³¹I清甲后）的DTC患者而言，体内应当不再有Tg的来源；如果在血清中检测到Tg，往往提示DTC病灶残留或复发。基于这个原理，对已清除全部甲状腺的DTC患者，应定期检测血清Tg水平。这是判别患者是否存在肿瘤残留或复发的重要手段。

DTC随访中的血清Tg测定包括基础Tg测定（TSH抑制状态下）和TSH刺激后（TSH >30mU/L）的Tg测定。TSH是正常甲状腺细胞或DTC细胞产生和释放Tg的最重要的刺激因子。TSH抑制状态下，肿瘤细胞分泌Tg的能力也会受到抑制。为更准确地反映病情，可通过停用L-T₄或应用rhTSH的方法，使血清TSH水平升高至>30mU/L，之后再行Tg检测，即TSH刺激后的Tg测定。停用L-T₄和使用rhTSH后测得的Tg水平具有高度的一致性。

TgAb存在时，会降低血清Tg的化学发光免疫分析方法检测值，影响通过Tg监测病情的准确性。如果DTC细胞的分化程度低，不能合成和分泌Tg或产生的Tg有缺陷，则也无法用Tg进行随访。Tg检测结果应采用CRM-457国际标准来校准。不同种Tg检测试剂的测定结果可能存在较大差异，随访中应使用同一种Tg检测试剂^[109]。

对血清Tg的长期随访宜从¹³¹I清甲治疗后6个月起始，此时应检测基础Tg（TSH抑制状态下）或TSH刺激后（TSH >30mU/L）的Tg。¹³¹I治疗后12个月，宜测定TSH刺激后的Tg。随后，每6-12个月复查基础Tg。如无肿瘤残留或复发迹象，低危DTC患者在随访过程中复查TSH刺激后的Tg的时机和必要性不确定，而复发危险度中、高危者可在清甲治疗后3年内复查TSH刺激后的Tg。

2.16 发现DTC复发或转移后的处理

随访期间发现的复发或转移，可能是原先治疗后仍然残留的DTC病灶，也可能是曾治愈的DTC再次出现了病情的进展。局部复发或转移可发生于甲状腺残留组织、颈部软组织和淋巴结，远处转移可发生于肺、骨、脑和骨髓等。针对复发或转移病灶，可选择的治疗方案依次为：手术切除（可能通过手术治愈者）、¹³¹I治疗（病灶可以摄碘者）、外放射治疗、TSH抑制治疗情况下观察（肿瘤无进展或进展较慢，并且无症状、无重要区域如中枢神经系统等受累者）、化学治疗和新型靶向药物治疗（疾病迅速进展的难治性DTC患者）。特殊情况下，新型靶向药物治疗可在外放射治疗之前。最终采取的治疗方案必须考虑患者的一般状态、合并疾病和既往对治疗的反应。

部分甲状腺已完全清除的DTC患者，在随访中血清Tg水平持续增高（>10ng/mL），但影像学检查未发现病灶。对这类患者，可经验性给予3.7-7.4GBq（100-200mCi）¹³¹I治疗；如治疗后Rx-WBS发现DTC病灶或血清Tg水平减低，可重复¹³¹I治疗，否则应停止¹³¹I治疗，以TSH抑制治疗为主。