肺癌新药赛可瑞的研发和上市过程极具代表性，标志着癌症的靶向治疗进入了一个新时代。
抗癌前传
你有没有想过，药店里琳琅满目的药品都是怎么来的？
中医会告诉你，它们都是神农尝百草后试出来的。那么西医呢？你认为西药都是“研究”出来的吗？错。事实上，目前已知的绝大多数西药也都是试出来的。
无论是从治愈病人的数量还是历史影响力来衡量，青霉素绝对可以称得上是史上第一神药。但青霉素的发现却是一个相当偶然的事件，如果1928年夏天英国没有经历一次罕见的冷夏，或者英国微生物学家亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）没有去度假，那么他随手丢在实验室里的一个细菌培养皿里就不会长出喜低温的青霉，青霉素就不会被发现了。如果没有青霉素，科学家们就不会知道这个世界上还有抗生素，无所不在的病菌仍将会是人类的第一杀手。
换句话说，你能活到今天，实属运气。
那么，青霉素之后的那几百种抗生素都是怎么来的呢？答案同样是运气，它们都是科学家从成百上千个菌株或者化合物中一个一个地筛选出来的。这一思路早在100年前就有了，全世界第一个抗菌特效药磺胺就是这么筛出来的。发现磺胺的是一个名叫格哈德·多马克（Gerhard Domagk）的德国医生，他从1927年开始，花了4年多时间从各种染料中筛选能够杀死细菌的化合物，终于发现一种商品名“百浪多息”（Prontosil）的红色染料能够杀死链球菌。这种染料原来是为了给皮革染色用的，谁也不会想到它居然有如此神奇的功效。
更有趣的是，多马克最终发现，百浪多息的药效并不是来自染料本身，而是染料分子的结合剂——磺胺。由此可见，磺胺的发现自始至终都有一种瞎猫碰上死耗子的味道，这就好比一个人随便在纸上瞎画，最终画出了一张蒙娜丽莎。
问题是，如果他真的画出了蒙娜丽莎，那只有一种可能的解释：他本人一定是一个训练有素的画家。换句话说，虽然西药大都是试出来的，但是试验过程的每一步都和科学的发展紧密相连。举例说，如果没有化学知识的进步，多马克就不可能得到那么多结构迥异的小分子化合物染料；如果没有采用随机对照的科学试验方法，多马克就不会发现最终起作用的其实是磺胺；最重要的是，如果没有19世纪末期化学家们的基础研究，多马克甚至不可能想到要去进行这项实验！简单说，多马克的实验基础就是“万物相生相克”的原理，化学中的“受体”和“药效团”理论在分子水平上为这个原理找到了科学的解释，并将这一原理应用到了新药开发领域，为人类找到了成百上千种药效明确的西药，拯救了成千上万人的生命。
但是，西医在对付癌症的时候遇到了大麻烦。“那些没有受过生化或者医学训练的人很难理解癌症为什么那么难以攻克，这就好比说要找到一种溶剂，只溶解左边的耳朵，而不损害右边的那只。”这是美国癌症专家威廉·沃格卢姆（William Woglom）1945年说的一段话，这个比喻形象地道出了抗癌之所以如此困难的真正原因，那就是敌我难辨。
具体说，癌症是自身细胞生长失去控制的结果，癌细胞就是典型的“内奸”。在基因分析技术尚未成熟的年代，除了生长速度不同外，癌细胞和健康细胞之间很难看出差别，这就是历史上第一个对付癌症的化疗药物完全是瞎猫碰上死耗子的产物的原因。那是在“二战”时期，美国军医在研究化学武器的时候意外地发现氮芥子气（Nitrogen Mustard）可以杀死白细胞，耶鲁大学的两位科学家知道了这件事后突发奇想，既然氮芥子气能破坏健康白细胞的繁殖能力，那么它会不会也能杀死癌变的白细胞呢？经过多次试验，科学家们终于发明出第一个化疗药物，开启了癌症治疗的化疗时代。
同样，放射疗法的诞生也是源于一次意外。广岛和长崎原子弹爆炸后，医护人员对幸存者进行了长期跟踪，发现他们的骨髓造血功能受到了很大破坏，放疗就是这样诞生的。
由此可知，无论是化疗还是放疗，都是针对癌细胞比健康细胞繁殖快的这个特点，采用化学药品和放射线来杀死正在繁殖的细胞。问题在于，科学家们不知道如何区分正常繁殖的细胞和癌变的细胞，便采用了“宁可错杀一千绝不放走一个”的策略，把人体内所有正在分裂的细胞统统杀死了。这就是为什么化疗和放疗会产生各种讨厌的副作用，比如食欲不振和掉头发等等，这些都和正常细胞的分裂过程被抑制有关。
不可否认，在没有别的好办法的情况下，这个策略起到了一定的效果，延长了部分癌症患者的生命。但是科学家们并不满足，他们决心找出癌症细胞和健康细胞之间的独特区别，然后对症下药，开启癌症靶向治疗的新时代。
作为靶点的蛋白激酶
众所周知，人体是由器官组成的，器官是由组织组成的，组织又是由细胞组成的，细胞是所有生命体的基本单位，人体每个细胞内都有全部23对染色体，携带有这个人的全部遗传信息，理论上可以从任何一个细胞开始，复制出一个完整的人。人体内的细胞之所以会有那么大的不同，原因就在于每个细胞内的基因状态不一样，哪些基因被打开，打开的程度是多少，决定了这个细胞到底会变成什么样子，以及是否会继续生长。
上述这段文字描述了多细胞生物体的基本运作规律，科学家们很早就已知晓。随着DNA测序技术的不断进步，以及人们对遗传信息解读能力的提高，科学家们又发现了一些新东西。今天的生物学家们不再把生命体看作一个僵化的细胞机器，而是一个动态的平衡体。人体内每天都有旧的细胞死亡，同时又有新细胞再生，年轻的时候前者少于后者，随着年龄的增大，前者逐渐多于后者，人便逐渐萎缩，直至死亡。
这个动态平衡过程相当复杂，需要一套精密的机制来控制，这就是生物学家们常说的“信号传导通路”（Signal Transduction Pathway）。换个通俗说法，人体就好比是一支部队，班是最小的作战单元。要想让这支部队统一行动，必须保证信息通畅。于是指挥部为每个班配备了一部电话机和一名通信兵，司令员通过电话分派任务。万一电话线被切断，或者通信兵叛变投敌，那肯定会出乱子。
这根电话线和这些通信兵组成了这支部队的信号传导通路。
但是，上面这个例子只是一种比喻，实际情况要复杂得多。首先，人体内没有电线，也没有无线信号，人体内的信息传递是通过专门的信号传导分子来实现的。这些信号分子通过循环系统走遍全身，遇到合适的细胞就停下来，把信息通过化学反应的方式传导到细胞内部。其次，军队里的一个班通常只需要一名通信兵就够了，但细胞不一样，这个工作是由位于细胞表面的无数个受体分子一起来完成的，这些分子就是生物学家常常提到的“跨膜分子”。顾名思义，这些分子一端露在细胞膜的外面，另一端藏在细胞内，细胞外面的部分负责接受信号，也就是和信号传导分子发生特异性结合。这种结合一旦发生，受体分子的空间结构便发生变化，细胞内的部分随之改变，信号就是这样被传递进了细胞内。
细胞的这种信号传导方式是非常“固执”的，和“通信兵”的模式很不一样。一名通信兵可以传递各种信息，但在大部分情况下，一种受体只能传递一种信息。比如，某一类受体只负责控制细胞分裂，另一类受体只负责命令细胞分泌某种物质等等。这样的模式就给人工干预创造了条件，医生们只要搞清楚每一类受体都是干什么的，然后专门针对它的结构设计出人工干涉的方式就可以了。
那么，负责控制细胞信息传递的受体到底是怎样的呢？科学家们经过多年的研究终于知道，绝大部分这类受体都是蛋白激酶（Protein Kinase），它们的基本功能就是催化蛋白质的磷酸化，也就是给蛋白质添加一个磷酸，从而改变这个蛋白质的性质。
大部分跨膜蛋白都是酪氨酸蛋白激酶，位于细胞外的一端可以和不同的信号分子（术语称之为配体）相结合，从而改变这个蛋白激酶的活性。细胞内的部分是催化位点，负责将细胞内的某个蛋白质磷酸化，从而改变该蛋白质的性质，细胞功能也就跟着被改变了。
已知人体内大约有500多种蛋白激酶，大部分生理活动都和它们有关，这就是为什么蛋白激酶是分子生物学最热门的领域之一，几乎每一期《科学》或者《自然》杂志都会刊登来自蛋白激酶领域的最新论文。与此同时，蛋白激酶也是制药行业最为关注的大分子之一，尤其是抗癌领域。已知的大部分癌症都和蛋白激酶失控有关，因为癌症本身就是细胞分裂失控造成的。
比如人体内有一种名叫c-MET的受体酪氨酸激酶，与之相应的配体是肝细胞生长因子（HGF），一旦两者发生结合，c-MET就被激活并发出信号，刺激细胞生长。胚胎时期细胞分裂速度很快，因此这一时期c-MET经常处于激活状态。成年后细胞不需要频繁分裂，c-MET的活性便相应地降下来了。健康人体内的c-MET都处于这样一种动态平衡的状态，但是如果因为某种基因突变导致c-MET的结构发生变化，使得它永远处于一种“结构性激活状态”（Constitutive Kinase Activity），该细胞便很容易发生癌变。
从上面这个案例中我们可以得出两个重要结论：第一，绝大部分癌症都是基因突变引起的。也许单独一个突变不足以导致癌症，但如果多个致癌突变不断累积，总有一天会演变成癌症。第二，癌症和病菌感染很不一样，癌细胞所使用的信号传导通路和健康细胞本质上是一样的，只是在某些微小的地方稍有不同而已，人体的免疫系统很难像识别病菌感染一样有效地攻击癌细胞。这就是为什么癌症那么难治，而且目前所有的治疗方案都有很严重的副作用。
拿蛋白激酶来说，人体内绝大部分蛋白激酶的三维结构都很类似，很难找到一种蛋白激酶抑制剂，只抑制“坏激酶”的活性而不影响到其他“好激酶”的活性，所以直到20年前人们还认为蛋白激酶家族不是一个实际可行的抗癌药物靶点。
不过，随着人们对蛋白激酶的了解程度逐渐加深，尤其是蛋白质三维结构研究的精细度越来越高，科学家们找出了不同蛋白激酶三维结构之间的微小差异，从而可以设计出具有高度选择性的蛋白激酶抑制剂，蛋白激酶终于成为抗癌药的新靶点。
从被动筛选到主动设计
2001年，瑞士诺华制药厂研制的用于治疗慢性粒细胞白血病的“甲磺酸伊马替尼”（Imatinib Mesylate，商品名“格列卫”Glivec）被美国FDA批准上市，成为第一个以蛋白激酶为标靶的抗癌药物。2004年，FDA又批准了一种治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物吉非替尼（Gefitinib），此药商品名为易瑞沙（Iressa），其靶点是表皮生长因子受体（EGFR）。这个受体和前文所说的c-MET一样，本质上也是一种跨膜酪氨酸激酶，只是因为配体的不同而有不同的信号传递作用而已。c-MET的配体是肝细胞生长因子（HGF），所以c-MET又被叫作肝细胞生长因子受体（HGFR）。
这两种药物都是从无数小分子化合物当中筛选出来的，这也是当时的标准做法。事实上，早在上世纪90年代，位于旧金山的苏根（Sugen）生物技术公司便开始通过筛选的方式寻找蛋白激酶抑制剂。当时他们选定的靶子就是c-MET，希望能找到一种c-MET激酶抑制剂，用于治疗所有由于c-MET突变而导致的癌症。
“抑制生物活性并不是一件特别难的事情，所以我们很快就找到了一个化合物，代号为SU11274，这就是我们的起点。”当时负责这项工作的崔景荣博士回忆说，“这个化合物的生物活性不是很高，于是我们对它进行了改造，拿到了活性非常高的化合物，代号为PHA-665752，这是当时全世界第一个公开发表的高生物活性c-MET激酶抑制剂。”
但是，抑制剂和药并不是一回事，抑制剂只是一个实验室里的概念，而药则是要被病人吃下去的，因此一种药不光要有生物活性，同时还要满足很多其他条件，比如要能够在体内存活一定的时间，以及恰到好处的分布（到达病灶）等等。作为蛋白激酶抑制剂，PHA-665752的活性虽然很高，但它的个头太大了，成药性非常差，于是崔景荣博士立即着手对它进行改造，试图将其改造成为合格的抗癌药。
崔景荣毕业于中国科学技术大学应用化学系，后在美国俄亥俄州立大学（Ohio State University）获得有机化学博士学位。毕业后，崔博士在美国加利福尼亚州伯克利大学的劳伦斯伯克利国家实验室（Lawrence Berkeley National Laboratory）进行了一段博士后研究，之后便进入了制药行业，迄今为止已经在这个行业里工作了17年。
严格意义上说，崔博士不是生物学家，更不是医生，而是一名化学家。她最擅长的工作就是根据有机分子以及蛋白靶点的三维结构，按照药物动力学原理，设计出具有针对性的药物。于是，她根据c-MET蛋白的晶体结构重新设计了一个抑制剂骨架来提高成药性。她和她的团队花了一年半时间优化了新抑制剂的化学系列，找到了理想的临床候选化合物。
“最初时候我天天在想这件事，开车的时候想，做饭的时候想，带小孩的时候也想，可琢磨了半年也没有结果。”崔博士回忆道，“后来我拿到了它的三维晶体结构，立刻有一种豁然开朗的感觉。当时我正在家里看我女儿，就一边看孩子一边把设计草图画出来了。”
崔博士画在纸上的这个化合物骨架，就是本文的主角克唑替尼（Crizotinib）的主体结构。这是第一个完全被设计出来的，而不是通过大通量筛选得来的抗癌药。“我没有用‘发现’（Discover），而是用‘发明’（Invent）这个词来描述这个药的诞生过程，因为这是一个自然界没有的东西，完全是设计出来的。”崔博士说，“和‘筛选’相比，‘发明’是一个有着明确目标的过程，因此比过去的筛选方式更有针对性，时间也被大大缩短了。比如我们只用了一年半的时间就发明出了这个药，这将是新药研发的新方向。”
值得一提的是，就在崔博士苦思冥想的时候，苏根公司被收购了，此后又经过一番辗转，最终被辉瑞制药公司买了下来。崔博士不愿意放弃这项研究，便举家搬到了位于加州圣地亚哥的辉瑞研发中心继续工作，终于发明出了克唑替尼。
但是，事情还远未结束。崔博士必须知道克唑替尼的选择性到底有多强，因为人体内大多数蛋白激酶的结构都非常相似，如果克唑替尼的选择性不好的话，一定会有太多的副作用。于是她和同事们测试了200多种蛋白激酶，发现克唑替尼除了c-MET之外，对ALK和ROS这两种蛋白激酶也有抑制作用。其中ALK的全称是间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase），从这个名字就可以知道，这是一种致癌基因，能够导致携带者患上间变性淋巴瘤，显然是一个很好的药物靶点。问题在于，得这种癌症的病人非常少，全美国大概也就每年几百名新病人，不但临床试验不好做，而且即使成功了也没有很多病人能够从中受益。于是辉瑞公司一边做临床试验，一边努力寻找潜在的癌症病人适用群。
且慢！读到这里肯定有读者会问，难道还有先发明出一种药再来找病人的吗？没错，在癌症领域这个做法并不奇怪，因为癌症的定义已经发生了变化，我们必须学会用新的定义来理解癌症。
赛可瑞的诞生
自古以来，癌症一直是以病灶的位置来定义的，比如肺癌就是首先发生在肺部的癌症。但是，随着基因研究手段的进步，科学家们意识到，癌症的病因是基因突变，应该用基因型来定义不同类型的癌症。有些癌症，虽然原发部位不同，但致癌基因是相同的，应该被划分到一个类别中。这个新的定义法虽然不够直观，而且肯定会比原来的定义法更加复杂，但基因是癌症的病因，按照病因来分类，有助于帮助医生们找到最佳治疗方案。
比如这个ALK虽然最初是在间变性淋巴瘤中被发现的，但这是一个强致癌基因，很可能会在其他癌症中出现。果然，2007年8月份出版的《自然》杂志刊登了一位日本学者撰写的论文，他的研究小组在一名日本吸烟非小细胞肺癌病人肿瘤样品中发现了一个新的致癌基因EML4-ALK。这是一个融合基因，患者染色体发生异位，导致EML4基因和ALK基因结合到一起，生产出一种具有很强致癌性的EML4-ALK融合蛋白，最终导致了非小细胞肺癌。
非小细胞肺癌和间变性淋巴瘤很不一样。顾名思义，这是小细胞肺癌之外的所有肺癌的统称，约占肺癌总数的80%～85%。它主要包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞未分化癌这三类，对于传统放化疗敏感性较差。非小细胞肺癌的致癌基因可以有很多种，前文提到过的EGFR只是其中的一种而已，科学家们已经研制出了吉非替尼来对付它。EML4-ALK融合基因是又一种致癌基因，进一步研究发现，肺癌病人中大约有5%～7%的人带有这一突变，虽然看上去比例不高，但肺癌的发病率很高，每年全世界都有上百万新的肺癌患者。这样算下来，仅仅在美国每年就会新增近万名由EML4-ALK融合基因驱动的非小细胞肺癌，这个数量足够多了，不但可以满足临床试验的需要，而且将来一旦成药后市场也会很好。于是辉瑞公司立刻把注意力从间变性淋巴瘤转到了非小细胞肺癌上，并迅速找到一名符合条件的病人，于2007年底在他身上进行了临床试验，效果出奇的好，治疗前他已不能自己走路，但用药几天后他就可以下地行走了，连护士都认不出他来了。
事情发展到这一步，辉瑞终于意识到他们手里掌握着一种能够为很多癌症病人带来好处的新药。于是公司迅速组织人马进行临床试验，找来了80多名非小细胞肺癌患者参加，他们都带有EML4-ALK融合基因，而且以前都接受过化疗，但效果不佳。服用了克唑替尼后，将近90%的患者对药物产生了应答反应，有的表现为肿瘤体积缩小，有的表现为肿瘤停止扩散，临床总有效率达到了60%以上。
基于如此优异的表现，辉瑞公司于2011年上半年向美国FDA提交了克唑替尼的上市申请，所针对的疾病为“局部晚期或转移的ALK阳性非小细胞肺癌”。值得一提的是，这种药绝对不是针对所有非小细胞肺癌的，而是只对其中具有EML4-ALK融合基因的病人有疗效，否则的话等于白吃。于是辉瑞和擅长做分子诊断试剂盒的雅培公司合作，由后者专门为克唑替尼开发出一款荧光原位杂交探针试剂盒，能够准确而又快速地鉴别出EML4-ALK融合基因的存在。
因为临床试验的结果太过显著，美国FDA破天荒地走快速通道，于2011年8月26日批准了辉瑞的申请，克唑替尼成为美国6年以来批准的第一个治疗肺癌的新药，商品名“赛可瑞”（XALKORI）。雅培的试剂盒也同时获得批准，这是抗肿瘤药物和与之对应的诊断测试方案首次同时开发并获批，标志着抗癌靶向治疗迈上了一个新的台阶。
作为克唑替尼的主要研发者，崔景荣博士获得了一系列殊荣。其中克唑替尼专利（US patent 7858643）荣获第38届美国国家发明者年度奖，这是美国知识产权所有人联合会（Intellectual Property Owners Association）为奖励重大发明创造所设立的年度奖，每年全美国所有行业中只有一个专利可获此殊荣。
中国也在今年2月份批准了赛可瑞，中国病人很快就能用上这种药了。值得一提的是，具备EML4-ALK融合基因的非小细胞肺癌患者大都是无吸烟史的年轻人，这类人约占病例总数的70%～75%，其中无吸烟史年轻女性的比例尤其高。
事情发展到此还远未结束。辉瑞一边同时补充并完善针对非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，一边开始探索其他可能的适用症。比如初步研究显示，克唑替尼对于具备EML4-ALK融合基因的炎性肌纤维母细胞瘤也有非常显著的疗效。
为什么一种号称具备极强专一性的靶向药物却能同时对付多种疾病呢？答案很简单：克唑替尼针对的是蛋白激酶，同一种蛋白激酶突变很可能会导致不同的组织和器官发生癌变。事实上，一药多能现象正是癌症靶向药物的另一个显著特征，两者并不矛盾。
有两点需要特别指出：第一，任何药都有副作用，克唑替尼也不例外，服药前一定做好准备。第二，大部分药物的药效都有一个明确的期限，克唑替尼同样也不例外。已经有癌症病人体内癌细胞产生抗性的案例出现，病情反复很可能是无法避免的。崔景荣博士认为，这一点正好说明此前关于癌细胞的进化理论是正确的。简单地说，该理论认为，癌细胞互相之间存在竞争关系，一种抗癌药杀死了最旺盛的癌细胞，这就给原本被抑制的弱势癌细胞提供了新的生存空间。所以崔景荣博士认为，我们应该提倡带癌生存，不把恶性癌细胞全部杀死，而是想办法控制它们的繁殖速度就可以了，这样就可以借助它们的力量，不让其他相对弱势的癌细胞出头，最终达到一种新的动态平衡。
当然了，这个观点目前只是一种假说，尚未得到医学界的普遍承认。不过这很可能将是癌症领域新的热点，让我们拭目以待吧。
主笔 袁越
