 这些部位与记忆有关 资料照片
■记者 王潇
阿瑜的母亲82岁，5年前被诊断为阿尔茨海默症，即老年痴呆症。 忙碌了半天的午饭，阿瑜和母亲一起吃。 吃着吃着，母亲突然说：“阿瑜啊，叫你妈妈来玩呀！这里也蛮好的。” 阿瑜愣了一下，说：“那你是谁的妈？” “我？我么……”她不说话了。 这5年，阿瑜眼见母亲记忆力日渐下降，但听到这样的问话仍有心碎的感觉。 可是为什么记忆就被偷走了？记忆到底是什么样的存在？ 昨天，是世界阿尔茨海默症日，就在中秋团圆时节。 本文记录了一些关于记忆的故事，并通过这些患者呈现记忆流逝的过程。 中山医院神经内科主任医师钟春玖一直致力于研究阿尔茨海默症的早期诊断、早期预防。他说：“事实上病变在十多年前就开始了，如果在早期，还有逆转的可能，但一旦发展到中期，就是一个不可逆转的过程。”
记忆的过程
81岁的婉英去年被诊断患阿尔茨海默症。 看照片，近几年的事情，她大多摇头表示不记得。但是一张在长城上的黑白照片却勾起了她的回忆，突然说了很多： “这是我第一次去，”她用手比划：“碗这么大，但是面条只有这么一点点，肉丝呢？只有两根！” 我向他的教授先生求证细节，他表示肯定，并哈哈大笑：“也许那次给她留下了很深的印象。” 记忆通常被描述为 “对过去事物的印象”。 在当年那个北京的面馆里，或许有走过的人流、马路上的声音、端上来的面碗……这些事都可以被记忆，某些一晃而过，某些则由于婉英的注意而被选择出来，进入到短期记忆里。大脑对这些短期记忆进行处理，比如婉英对面馆的不满使得这段情景进入到长期记忆里。 有心理学者提出过一个模型，来大致描述记忆的形成和被提取的过程—— 可以把大脑当作一个图书馆，记忆是书。 经过筛选的新书进入图书馆，登记书名、作者、编号等，这个过程叫做“录入”。把书放上对应的书架，叫做“储存”。最后提取记忆的过程叫做“提取”。 人们能够记起什么，很大程度上取决于当时是如何 “录入”那些事件的。人们更容易在与经历当时相似的物理场景和情绪状态中回忆往事。 尽管事情过去多年，但很可能，那少量的几根面条、两根肉丝、面碗，以及北京小店的场景，以及可能不满的情绪，构成了一组婉英对北京的回忆。 婉英能够理解上述心理学者提出的“图书馆模型”。 她描述自己想不起来某件事的时候，说：“我觉得那本书根本就不存在。它也许丢了……” 钟春玖认为，这正是阿尔茨海默症与正常记忆力减退主要的区别。“如果只是记性不好，往往经提醒，可以想起来，但是对阿尔茨海默症病人，你再提醒也没有用，他这段记忆就像没有了。”
走进神经元森林
虽然知道了记忆是怎么形成的，但是记忆到底是什么？婉英的记忆为什么被偷走了？或许我们要来一段简单的大脑探秘之旅。 在《追寻记忆的痕迹》一书里，研究记忆的神经科学大师、诺贝尔奖得主坎德尔对大脑做了栩栩如生的描绘：“如果将人的大脑皮质打开，就像一块餐巾纸那样大小，只是稍厚一些。” 在这块大脑皮层里，大约有1000亿个神经细胞（或称神经元），每个神经元又伸出成千的突触。神经细胞之间就靠那些叫做突触的“枝桠”互相接触，形成一片密集、充满分支和回路的“神经元森林”。 信号会从神经细胞穿过，从某个神经细胞的“树枝”末端离开，再从另一个神经细胞的“树枝”进入。 信号穿过单个神经细胞时会产生电流脉冲，是记忆、思想及情感的基础；而在“树枝”间穿行的过程，会释放出一些神经递质。 “神经元森林”并不是一成不变的，是可塑的。这片“森林”的长成也和人从小接受的教育、对脑的使用程度有关。在你读这篇文章时，若学习并记住了某些信息，你的森林里可能又多长出了几根“枝桠”。 神经细胞是阿尔茨海默症主要的破坏对象。和正常脑部相比，患者脑部的神经细胞以及细胞的“树枝”数目都锐减。而神经细胞不具备分裂能力，被破坏后，死掉一个就少一个。 科学家至今仍不能肯定到底是什么因素，导致了阿尔茨海默症患者的脑细胞死亡和脑组织流失。 但可以肯定的是，当患者的家人们感受到患者开始健忘、不太对劲时，病变实际上在十年、甚至二十年以前就开始了。 钟春玖现在所做的就是，希望当这片“森林”还没有“稀疏”得足够明显时，就可以找到检测的蛛丝马迹。 现在，他已找到了一种叫做 “硫胺素”的辅酶。“这可能是国际上发现的第一个符合‘理想标准’的血源性阿尔茨海默症诊断标志物，也可能是一个新的干预研究靶标。”之所以说是理想标准，是因为只需抽静脉血就可以判断，且可能具有超过80%的诊断敏感性和特异性。 记不住的原因 阿瑜拿起电水壶，说：“这已经不知是烧坏的第几个！” 她跟母亲说了很多遍这是插电加热的水壶，可是母亲拿起就往火上放。 有一天需要去医院检查，阿瑜叮嘱了母亲不要吃早饭，就下楼遛狗了。可是10分钟后她上楼，却发现母亲正在吃馒头、花卷！结果当天的检查就无法进行了。 在母亲的脑海里，阿瑜的叮嘱已经又被忘记了…… 在疾病初期，最典型的症状是“记不住”。一大部分原因在于缺乏将短时记忆转化为长时记忆的能力。 研究人员比较阿尔茨海默症患者与正常人的脑部发现，除了大脑皮质萎缩，海马体也出现了特别严重的萎缩。 而海马体，就是具备将短时记忆转化为长时记忆能力的关键部位。它在脑的中下部，在颞叶内侧，与学习和记忆紧密相关。各种人、事、物信息先被储存在前额叶（类似内存），进而在海马体转换为长时记忆，然后分区存储于负责其对应感觉加工的大脑皮层（类似硬盘）。 阿尔茨海默症对神经细胞的损害，就从负责学习记忆和思考策划的两个区域最先开始。 阿瑜发现母亲虽然记不得很多事，可是还会打麻将，会打牌，打着打着还会说：“哎！我这里就缺张牌，不然就和了！” 事实上，操作、规则方面的记忆属于内隐记忆。 科学家将记忆的内容大致分两种：一种是外显记忆，即通常的有意识记忆，看到的人、事、物，比如阿瑜叮嘱母亲“不要吃早饭”的事实；而另一种被称为内隐记忆，即程序性记忆，通常是无意识的，比如骑自行车、打球等技巧、习惯以及条件反射的记忆。这些记忆则存储于小脑、纹状体及杏仁核。 大部分阿尔茨海默症患者损失的是外显记忆，而内隐记忆受影响相对不大。 疾病的发生是进行性的 这段时间，阿瑜每天都在和母亲“斗智斗勇”。 这些年她觉得母亲越来越“懒”——不愿意动、往往一个人呆坐很久；不愿意洗漱、不愿意换衣服……但阿瑜认为，清洁必须要做，便在卫生间门口监督。 盆里倒好水，母亲就是不洗，拿着毛巾擦台盆。 “等一下洗完了还会弄湿的，我们先洗漱吧！”阿瑜劝。 还是不洗，继续擦……十分钟、一刻钟…… 结果阿瑜跑开一会儿，再回来一看，水都倒掉了。 钟春玖很无奈，进行性发展，是阿尔茨海默症的特点。也就是，病程一直在发展。从一开始的记忆力减退，到认知功能逐步下降，再到生活不能自理，再到出现精神症状…… 大脑皮层有诠释和处理体内外各种感觉的区域，包括视觉、听觉和嗅觉信息；有专门负责思考、解决问题、策划等的区域；有形成及储存记忆的区域；有控制自主活动的区域；也有储存语言记忆功能的区域。 随着这些区域的神经细胞或早或晚地受到损害，患者的各方面功能也在下降。 “100-7递减”是经常被用来检测患者计算、思考能力的方法。 阿瑜的母亲在此前还能做上几个，但现在——“100减7等于几？”“93。”“再减7呢？”“……不会了。” 随着病程发展，病变慢慢会蔓延到负责说话和理解言语的区域，以及判断自身与周遭事物相关性的区域。 阿瑜发现，一些事物的名词已经开始从母亲的话语体系里消失。 某一天，母亲要戴表，可是对扣怎么也搭不上，就开始哭哭啼啼起来。 “我这个、这个……”她已经表达不出“表”这个名词了。 当病程继续发展，患者也可能出现性格和行为上的改变，连辨认家人和朋友也出现困难。 在重度阿尔茨海默症阶段，大部分脑部皮层都已经被严重损坏，脑部由于脑细胞的大量死亡而出现明显萎缩。患者会失去沟通能力、辨认家人和至亲的能力、自我照顾能力等。 陪伴的感觉 他从来都觉得她很优秀，根本比不上她。但现在她必须依靠着他。 他和她都是82岁，都是上海人。 她是上世纪50年代的大学生，上学时一直刻苦、努力，每天只睡三四个小时。工作以后长期做干部，是高级工程师。即使是退休之后，她还被其它公司挖去，继续发挥余热。她还爱好乒乓，也打篮球。 但从大约6年前开始，他发现她，慢慢开始健忘了。 3年前，他带她去门诊检查，医生问排列苹果、香蕉、橘子的图片，翻过来，倒过去，她就记不得了。 这几年记忆力更是明显下降。“今天星期几？”一天要问近十遍；晚上吃过药了，过了一会儿又问“吃过药没有”……他说她，“你刚刚才问过，怎么又不记得啦”，但看到她愧疚，便又心疼，安慰她：“这没有什么了不起！” 他找来大大的日历本挂在家里，在上面标上什么时候干什么，做过就划掉。 长期与医生和患者接触，他还总结出治疗的3个原则： “一要积极治疗，认认真真按时吃药。医生的嘱咐我们都认真执行，吃药不马虎。” “二要适当多练习、多接触社会。”他没事就带着她逛超市，“不为买什么，哪怕就让她看看价格，做做计算也好”。 也因此走失过——火车站的厕所有两个门，她进去以后，搞不清方向，从另一个门出去……不过好在两次都不久就找到了。现在他给她身上备了姓名、电话的纸条，依然坚持带她出去走走。 她自己也知道要多练习，会主动读报。每天上午他做家务，她就读报，读着读着，就读破句了。“又读破句啦！”他指出来，她就再重读。 “三是家属一定要注意保护她、爱护她，尽量不要刺激她。”有时候旁人会说起她与撒切尔夫人患的是同一种病，他对她说，“你不要怕，你不一样，你只是脑萎缩。”他害怕说出“老年痴呆”的字眼。 “这个病很难治，基本上以控制为主，尽量地控制得好一点，延年益寿，这是我的愿望。”他说。 钟春玖肯定他的做法，她的病情也算是病人中稳定得较好的。“事实上，除了药物，陪伴很重要。”钟春玖说。 小元是神经内科的研究生，她患病的外婆在送到一位亲戚家生活3个月后，记忆和认知水平急剧下降，这才了解到，对方只管老人起居，很少和老人聊天。 阿瑜的母亲，也是在阿瑜父亲离开后，3年都独自生活。直到有一天她给阿瑜电话时说“在屋子里觉得害怕”，阿瑜才意识到这不再是从前那个胆子很大的母亲了。 但有时，对于陪伴的家人来说，这也是一种折磨。甚至有陪伴患者的家人患上抑郁症。 阿瑜说原先自己心态还平和，“现在越来越心力交瘁了”。争吵时有发生，和母亲苦口婆心地讲道理，母亲几分钟就忘了，可是于她，却需要久久的时间平复心情。 更有不少严重的病人，出现精神症状，怀疑家人偷自己东西，吵闹不休。家人更是不堪其扰。 送去养老院，不收。有的家庭，干脆雇了阿姨照顾独居的老人。 钟春玖去过很多患者家家访。有一户，每两三个月就得换一位阿姨。因为老人总怀疑阿姨偷自己的东西，而阿姨也忍受不了老人，大小便不能控制，满屋子恶臭。 钟春玖觉得现在缺乏专业性的养老机构。大多数能够接收痴呆病人的，也只是把老人关在屋子里，缺乏针对疾病机理的养老。 正在探索的实验
2010年阿尔茨海默症全球医疗花费高达6040亿美元，占全球GDP的1%。目前尚缺乏阻止或延缓疾病发展的措施、药物，也缺乏简便的预测和早期诊断标志物。 诸多基于β-淀粉样蛋白假说研发的单一作用机制的新药，目前在临床研究都失败了。 新的方法也在被屡屡尝试。 复旦大学上海医学院博士刘妍最近的一篇论文得到不少瞩目。这篇发表在著名期刊《自然—生物技术》上的论文，其研究是将人类胚胎干细胞转化成特定的神经细胞，并将转化后的中间细胞注入到小鼠大脑中，使已丧失学习和记忆功能的小鼠恢复了学习和记忆能力。 她首先“蓄意破坏”了小鼠大脑中掌管“学习和记忆”、被称为“内侧隔核”的大脑区域的“线路”。这条线路就像内侧隔核与海马之间对话的电话线，被剪断了，小鼠就丧失了“学习和记忆”的能力。 同时她将人类胚胎干细胞——一种具有发育成身体任何组织和器官能力的细胞——转化成神经细胞，然后将这些转化后的中间细胞移植到小鼠的海马内。 在移植过程中，确保几乎所有的移植细胞都成为神经细胞，且必须是被指定能够完成特殊使命的细胞，如果 “转变”不佳，就可能“恶变”为肿瘤。 植入后的干细胞逐渐形成两种常见的、重要的神经元类型，分别与大脑中“指挥”那些负责行为、情感、学习、记忆、成瘾和许多其他精神问题的神经元进行有效沟通，并响应来自大脑的化学指令，开始特化并与海马中的适当细胞相连接。 测试证实，这些接受干细胞移植后“连接”成功的小鼠，常规学习和记忆能力得到了有效恢复。 她的研究被认为是 “第一次证明人类干细胞可以成功植入到大脑中，对治愈学习记忆缺陷疾病有重大意义”。 尽管实验取得的结果非常具有诱惑力，但刘妍认为，如果要用细胞疗法来治疗人还有一段路要走。她的小鼠模型只是在某种程度上模拟了痴呆，并不是根据阿尔茨海默症的发病机理。她说：“从治疗小鼠到应用到人，还有很多难关，起码，得先在猴子身上做实验。” 钟春玖的团队则更为直接地利用了老年性痴呆的小鼠模型研究新药。2010年，钟春玖的团队在治疗老年性痴呆方面获得很大突破。研究论文发表在国际权威学术期刊《Brain》上，并获得国家发明专利授权。 他的研究发现，硫胺素缺乏引起的相关病理改变与老年性痴呆的病理生理过程极为相似。但是补充大剂量硫胺素并不能治疗老年性痴呆。进一步研究后，他发现，硫胺素的衍生物苯磷硫胺对改善老年性痴呆模型小鼠空间记忆障碍有良好作用，可减少脑内老年斑和神经纤维缠结数量。 这些研究，实际上都以阻断记忆的流逝为目标。 而当我们理解这些过程，或许我们也能理解那些正在承受这个过程的人们。 |
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