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免疫与癌症治疗研究（综述四）
三、中医疗法与免疫
说过了手术和放化疗，不能不说现在越来越活跃的中医治癌现象了。
在我看，中医的强项是慢性病以及其他一些“疑难杂症”，而这些恰好是西医的弱项。这个不应该是巧合，更像是中医生存的夹缝。硬碰硬地来对比，西医在大多数疾病上有比中医更有效的治疗效果，所以大多数现代人选择西医。
不过，还有不少挺中医的“案例”，我不用一一例举，只是想指出来那些都是西医多次看不好的病。当然了，否则怎么证明中医“厉害”呢？但这个对比也不“公平”，因为我们也可以想象让病人先去看中医，效果不好的时候再看西医，结果可能一个小手术结解决问题。我们能因此证明西医就“厉害”吗？其实这个选择在过去的100年西医不断壮大，中医不断萎缩就已经完成了。
所以讨论中医西医最好不要用“某个病看了多少家大医院也没好，吃了两幅中药就好了”这一类论据。我只关心为什么西医治不好那些病，可是到了中医那里就治好了。比如说慢性病，为什么西医治不好？我的看法是西医没搞清楚是什么病，所以治不好。那中医就搞清楚了？有可能。因为等西医看不好的时候，中医已经排除了很多最有可能的可能，只需要去想那些不大可能的可能，所以“猜中”的可能性就大大地提高了。慢性病常常是西医最头疼的，比如说腰酸背痛。还有一些慢性内脏异常，拉肚子，咳嗽等西医很难定论，只能治标，不能治本。要说中医可以治百病我信，但百病的根本病因很可能就是一类：局部炎症。
（一）中医抗炎
中医常说“痛则不通”，然后就“通”一下，就不痛了。有的时候真的很管事。感冒都好了，可是咳嗽还是不止，有时甚至咳得脑袋疼。你就去刮痧，绝大多数时候第二天都没注意就好了，不咳了。西医有办法吗？也不能说没有，可以上激素。但值得吗？所以西医表示没治，自己慢慢恢复吧。你看看中医的止疼药物，是不是可以清热泻火？尤其是以牛黄麝香系列为君药的方子，肯定是抗炎症的。一个慢性局部疼痛与硬伤不同，往往是炎症造成（多重机理，但是离不开炎症）。中医说“不通”了，有点炎症（肿胀）堵住了的意思。但中医抗这个炎症的思路跟西医不同，多用疏导。
怎么疏导呢？举个例子，感冒造成上呼吸道受损，所以有炎症。炎症刺激咳嗽。咳嗽的后果是呼吸道上皮脱落，造成创伤。创伤呼唤炎症......也如此往复。西医一般不予理睬，希望早晚这个恶性循环会被打断，然后就自愈了。实在要治，那就只好抗炎（不是抗生素）。肯定可以凑效，但效果一般，因为用大剂量抗炎药不值当。
中医不是这样对着干，而是采取在身体的其他部位制造另一个急性炎症（但是可控），把在呼吸道的那个炎症“吸引”过去。在炎症离去的那一段时间（一夜），呼吸道上皮不再受到咳嗽的机械剥离，可以彻底愈合。一旦愈合，炎症就不会再回来，咳嗽也就结束了。对中医来说，他并没有在那个咳嗽的部位做任何治疗，而是在远端进行了“疏通”。你瞧，这就是典型的中医治疗思路。就这一招就可以缓解甚至终止病人体内诸多的陷在炎症循环当中不可自拔的状态，治疗诸多慢性病。至于说用什么办法来制造一个可控炎症就灵活多了，低等的有刮痧拔罐，高等的有针灸艾灸。当然了，看透了本质就明白这也不是中医的专利，人家欧洲贵族也有类似的办法：放血。不论哪一种，基本原理都是类似的，都是在远端制造一个临时的，可控的急性炎症中心。
（二）中医免疫调节原理分析
所以在我看来中医的强项是在对免疫，特别是对炎症的调节上。但恰恰是这个免疫的强项，也决定了中医在癌症治疗中有一定作为，但又不会超过西医的现状。为什么这样说呢？我前面讲过，抗肿瘤的过继免疫是决定癌症发生发展的关键制衡因素。但这个免疫应答面临敌我之分的困境且在无外力干预的情况下最终滑向衰竭及耐受。就我所知，目前还没有什么证据可以证明中医可以打破抗原特异的耐受（当然西医也不行）。而不解决这个问题，治疗就无从谈起。这就是中医与西医一样的无奈。但中医由于其特有的对炎症的调节手段，在晚期恶液质炎症高启的情况下，有着超过西医的治疗优势。这些手段（注：当然要正确判断和使用，不是一般的江湖中医能掌握的）包括对恶液质的下调，也包括减少由于炎症造成的身体基本面的失衡（比如说失阴）。即便是不能直接减少肿瘤负担，也可以减少炎症造成的疼痛和其他功能丧失，延长生存。这就是我说的中医在肿瘤治疗当中的有所作为。
那么如何解释一些西医已经判为晚期放弃治疗后转为中医治疗然后缓解甚至治愈的现象呢？
首先在承认这种现象的确存在的同时，也应该明白这不是普遍现象，只是个别案例，否则还有谁会去看西医呢？我能想到的解释有两个，一个是中药的“外源性”；另一个是对炎症的下调不仅可以恢复过继免疫的功能，还比没有炎症的时候要更容易启动过继免疫。什么是中药的“外源性”？中药，特别是对付肿瘤的中药，有许多外源物质（蝎子，蜈蚣，蟾蜍等动物毒素，还有一些植物毒素）。这些东西对免疫来说都可能是个刺激。中医说以毒攻毒，我觉得更像是强力启动一个抗外源物质的应答，捎带把抗肿瘤的免疫激活了。
从中医以毒攻毒的诸多尝试来判断，这个办法的成功率肯定很低。另一个更可能的解释是下调炎症后抗肿瘤过继免疫的“反弹”。我前面说过，炎症过高的结果是对淋巴细胞亚群的严重挤压（<10%），造成过继免疫全面萎缩。我们在试验模型中看到如果这时候抑制/下调炎症，过继免疫会反弹。由于炎症本身的原始功能是帮助过继免疫的启动，加上炎症时肿瘤的大量坏死，抗肿瘤过继免疫对肿瘤的攻击超过了没有恶液质时候的能力，如果配合上其他免疫因子，可以直接做到治愈的效果。
根据这个观察，我觉得如果某个晚期病人是由于恶液质过高（而不是由于抗肿瘤过继免疫已经耐受）造成表面上很绝望，在中药用的合适能够下调炎症之后有可能出现我说的那种过继免疫强力反弹，在最没有希望的时候出现生机。当然，中药不单纯是下调炎症，其扶正的效应也是很重要的。在这种一推一拉的作用下有可能促进抗肿瘤过继免疫的反弹。但是大家不要断章取义地理解为只要吃中药就行了。不是那么回事。我说的情况有个重要的先决条件，就是病人的抗肿瘤免疫没有耐受，只是受到恶液质的挤压暂时失效。还是那句话，如果耐受了，中药也没有办法。这也许就是很多中医都不愿收治屡次放化疗之后病情恶化的病人：长期的经验告诉他们，中医也没有办法逆转病情，顶多是延缓。
（三）西医的中医化倾向
说到这里，我觉得可以回过头来说说我一直想说的一句话：当西医上升到新的高度之后就会中医转化。在癌症的治疗上，我太多地体会到了这一点。具体地说，中医讲究个性化治疗，辩证治疗。原因在于中医大多数情况下是在和免疫打交道（帮着免疫工作），而免疫是一个非常个性化的组成，太多的因人而异，所以就决定了中医治疗的因人而异。
癌症虽然不是免疫系统疾病，但癌症的发生，发展，治疗以及死亡都与宿主的免疫系统有着很紧密的依靠和联系，因此造成了癌症一定是一个个性化的疾病。或者更准确地讲，癌症的治疗一定是个性化的，视其背后的免疫状态而定的东西。主流医学至今在这一点上是茫然的，认为癌症是同一个疾病（因此对治疗的应答也必然同等）。他们觉得胰腺癌和肺癌是可以不同的，但胰腺癌和胰腺癌应该是相同的，因此应当对某个治疗方案做出相同应答。但事实是对几乎任何癌症的治疗（手术，放化疗等），相同肿瘤病人之间应答就从来没有相同过。即便是在这样过硬的事实面前，主流医学仍然坚持为某一个癌症找一个共同的治疗这一思路。反映在临床研究上，就是一个药总是要在一个癌上来试验，暗示成功与否的标准是是否能够达到普效。从抗肿瘤免疫个性化的角度来看，这个出发点就错了：只要是疗效必须通过免疫来实现的情况下（比如说化疗），普效就是不可能的。当一个药获得批准的时候，你们看到的资料是什么呢？是对这个要有效率的描述。比如与对照组相比，可以推迟复发时间2个月，延长生存期3个月等等。你们问没问过：什么叫延长生存期3个月？是大多数受试者都多活了3个月？还是大多数受试者没有效果，少数受试者多活了3年？还是在这中间的什么位点？这种表达方式（统计学方法）本身就已经告诉你他们是从非个性化的角度来分析看待治疗效果的。中医不可能这样来表达，只能是个性化的。某个人，某个病，某个方子......
在我们的动物模型中，基因完全相同的一组小鼠都会在接种了同一个肿瘤之后出现不同的免疫识别，造成对后期化疗应答的不同，何况不同的人！所以在我的眼里，一个病人不是什么癌，而是他的预存/共存免疫在什么位置。一个一般来说很容易治愈的鼻咽癌可能由于个体化的过继免疫不启动而死于扩散。同样，一个一般来说很难治的胰腺癌可能会由于个体化的过继免疫强大而顽强地活下去。西医对此会感到莫名其妙而中医却不会，因为这是事物的本质，就该这么回事。再多说一句：在我看来，中医的发展方向不该是“弃医保药”。我宁愿弃药保医（当然不必要），把中医的真髓（不是那个八卦的阴阳五行学说）保住。而中医的真髓之一就是个性化治疗，辩证治疗。在癌症的治疗上，什么时候主流医学承认了个性化，什么时候病人才有希望。
四、“危险信号”与内毒素
在论述技法过继免疫问题时，我曾经多次提到“危险信号”，那么，这个危险信号到底是什么？如何实现的？
（一）历史上的Coley
疗法
大家都听说过历史上有些癌症病人因为其他感染而肿瘤消退的传说。真正意识到这个现象的重要性并对此进入实质性探讨的，是100多年前的一位名叫Coley的美国年轻外科医生。Coley
刚刚从医学院毕业不久在纽约医院外科做住院医就碰到一个不到18岁的叫Dashiell的年轻女孩子来看手伤。Dashiell在几个月前出游时手被火车座椅挤了一下，从此就一直肿胀难消。Coley
无法理解ashiell的手伤为什么不能消肿。最后在老医生的帮助下，Coley
确诊Dashiell患的是手部软组织癌。当时唯一的办法就是截肢，于是Coley
很快为Dashiell做了截肢手术。但是术后不久就看到Dashiell的癌细胞已经扩散到全身，并出现了迅速衰竭。最终Dashiell在度过了18岁生日不到两个月就死于癌症。
Dashielll的死震撼了Coley ：一个如此年轻的女孩子怎么就这么快死于一个软组织癌？Coley
于是专门去查了纽约医学院所有软组织癌病例。其中一个6年前的病例吸引了他的注意。一个叫Stein
的病人患有颈部软组织癌，三次手术后都复发了，最后一次手术无法全部切除，并造成术后感染。但奇怪的是Stein
的颈部肿瘤随着感染的发作开始崩溃，数周后出院时他的肿瘤完全消失了。Coley 的好奇心促使他找到Stein
，证实他的肿瘤的确没有了。这个案例使Coley 想到感染可能促成了机体对肿瘤的攻击。于是他决定尝试一下这个疗法。
第二年5月，Coley 开始了美国历史上第一次的免疫治疗。他选择了一个濒临绝境（小于3个月的预计生存期）的颈部软组织癌患者。Coley
给他皮下接种了细菌，最终造成了感染和高烧。但是随着感染，病人脖子上的肿瘤开始崩溃。两周后病人痊愈出院。后来这个病人在美国一直活了8年直到离开回意大利失去联系。这个成功鼓励了Coley
继续这个尝试。但是后来的刻意在病人身上制造感染也造成了伤害。于是Coley
转而追求不会造成感染但仍然可以得到抗肿瘤疗效的细菌培养液，后人称之为“Coley 毒素”。后来Coley
追求这个免疫治疗40多年直到死去。他的一些治疗效果就是拿今天的标准来衡量也是超群的。
但是Coley 治疗有很成功的时候，也有很失败的时候。为什么有的很成功有的很失败？这个是Coley ，也是后来相信Coley
疗法（免疫疗法）的很多人想知道的，但是一直没有答案。就连Coley
毒素到底是什么也没有定论。上世纪40年代曾经向答案迈进了一步，证明了Coley
毒素的最关键因子是细胞壁上的一个脂多糖，后人称之为内毒素。但内毒素本身对肿瘤细胞没有任何作用，是通过机体复杂的免疫系统发挥抗肿瘤效果的。但是怎样调动免疫系统的还是不清楚。70年代曾以为找到了答案，就是发现了内毒素可以诱导所谓的肿瘤坏死因子（TNF-a）。但实际上大多数情况下纯肿瘤坏死因子不能替代内毒素或者Coley
毒素的抗肿瘤疗效，而且毒副作用极高，临床上根本无法大规模使用。所以Coley 毒素的工作机理仍然是个迷。
【在离开历史回到危险信号这个话题之前，插一句题外话。当年守护在Dashiell临终床前的还有一位历史上的名人，就是后来成为美国工业大王的小洛克菲勒。他后来出资建立了纽约的洛克菲勒医学院就是他对医学研究渴望和期望的体现。】
（二）免疫识别难为人知的秘密
免疫到底是怎么识别敌我的？这个问题很早好像就解决了，所以一直没有人重视。
很早就知道的敌我识别机制是所谓的“胸腺再教育”。T细胞是免疫的抗原识别细胞，T细胞都是从胸腺成熟后再进入循环。在胸腺内的时候未成熟的T细胞可以接触到各种自身抗原。凡是这个时候看到了抗原变得激活的细胞统统自杀——这就是免疫淘汰识别自身抗原T细胞的主要途径。认识这个过程之后，很长一段时间大家就不再关心免疫区分敌我的问题了。
直到后来发现了还存在所谓的“外周耐受机制”来区分敌我。原来并不是所有的自身抗原都能在胸腺内表达。比如说有些只在个别器官表达的蛋白质，有些只在机体发育当中某个时期表达的蛋白质等等。这些都是潜在的抗原来源，都有可能被T细胞识别，但这些也确实是自身抗原，不可以允许攻击的。所以免疫一定还有一套解决识别和保护这些外周（相对于胸腺而言）自身抗原的机制。
早期有些工作认为与抗原的“强度”有关。的确这些外周的自身抗原强度往往不高，也许可以用来作为一个识别标准。但这个假说解释不了有些著名的强抗原的外周耐受。比如说乙肝病毒是含有很多强抗原的病毒，非常容易被正常成年人的免疫识别并且歼灭。但是在免疫建立之前进入体内的病毒（母婴传播）就不但不被清除，还会自然产生免疫耐受。那么是什么机制使得机体能分清外周的敌我呢？于是就有了所谓的“危险信号”的假说。
最早的危险信号假说认为抗原呈递细胞的激活程度在外源入侵与自身抗原之间有差别，造成刺激T细胞的时候有差别：外源入侵会使得抗原呈递细胞表达一个共刺激因子，增加了对T细胞的信号输入。但接下来还是发现这个机制不够，增加了共刺激因子也可能会耐受。最近一些年发现了另一个外源入侵物专用的识别系统，称之为“陀样受体”。陀样受体在树突细胞（抗原呈递细胞的主角）表面表达，专门识别一些细菌和病毒特有的物质，比如说内毒素。在受到这些物质刺激的时候，树突细胞会分泌出一些免疫调节因子，用来修饰T细胞，告诉T细胞这些被识别的抗原来自入侵。
相对于外源和危险信号，如果T细胞受到抗原刺激激活后没有接受到某些调节因子的刺激，那么就认为这些被识别的抗原是自身。这套机制现与以前发现的胸腺再教育以及共刺激因子表达等结合在一起在似乎可以解释免疫分清敌我的机制了。实际上仔细来看一下的话，这一套机制也还是不可能完全涵盖各种情况。就拿乙肝病毒的感染来说，儿童特别是婴儿感染很多造成免疫不完全识别，最后沦为慢性长期感染。但当成年人感染时，98%以上能够识别病毒并做到临床治愈。到底是什么让成年人，但不是婴儿，能够识别乙肝病毒为外源入侵？如果说乙肝病毒本身成分或者它的感染可以释放危险信号，那么为什么在婴儿感染就造成了耐受？如果说婴儿本身的危险信号机制不健全，那么为什么乙肝疫苗（有佐剂，就是危险信号）可以在婴儿体内启动抗乙肝病毒应答，达到临床治愈？这些问题目前似乎没有答案。总之，我们目前对免疫是如何决定到底对一个抗原是攻击还是保护这一过程还不是完全了解。（未完待续）
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