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黎介寿：谷氨酰胺与肠道疾病 http://www./1009-3079/5/528.asp 屠伟峰,黎介寿.谷氨酰胺与肠道疾病.新消化病学杂志, 1997;5(8):528-529
1 小肠移植
1.1 谷氨酰胺(Gln)与供体小肠的冷保存
供体小肠离体后保存的好坏是小肠移植成功与否的重要组成部分，其中供体小肠应选用什么样的保存液、什么是保存液的最佳配方迄今尚不清楚. Sasaki等［1］在UW(university of wisconsin，UW)液基础上，观察了加入不同浓度的Gln(以等氮量的非必需氨基酸(NEAA)为相应对照组)冷保存液对Lew鼠供体小肠功能(冷保存时间均为18h)的影响，结果显示正常Lew鼠葡萄糖吸收速率为(1.65μmol±0.29μmol)·cm2/h，明显高于所有冷保存组. 单纯UW液冷保存组葡萄糖吸收速率为0.47μmol±0.03μmol·cm2/h. UW+2% Gln或4% Gln冷保存组，葡萄糖吸收速率较其它冷保存组明显升高(P＜0.05)，但两组间无明显差别. UW+1% NAEE和UW+1% Gln与单纯UW组比较无明显差别. 此外，还发现UW+4% NEAA冷保存组的葡萄糖速率明显要高于单纯UW组(P＜0.05)，
认为保存液中增加Gln可直接为小肠细胞提供氧化燃料，减轻了因保存不当所致的小肠粘膜损伤和萎缩；同时，Gln使小肠粘膜中谷胱苷肽合成增加间接保护肠粘膜免受缺血/再灌注损伤，认为保存液中增加2% Gln浓度最为适宜. 此外，保存液中高渗透浓度可能也有利于保护肠粘膜损伤和增加葡萄糖吸收.
1.2 小肠移植受体围术期的营养支持
所有接受小肠移植(SBT)的受体无论在SBT前还是SBT后都必须依赖于静脉内营养支持(total parenteral nutrition, TPN). SBT前接受TPN的主要目的是替代已失去消化、吸收功能的胃肠道途径帮助患者提供足够的氮量和非蛋白质热卡，及有关特殊营养物质如维生素、电解质和微量元素，以维持生命、改善生活质量和身体健康状况，为SBT成功手术创造最佳的受体条件. SBT后TPN除了上述功能外，还必须注意对移植肠功能的影响. 业已证实，TPN可引起肠粘膜萎缩和屏障功能的损害［1-4］，并随时间延长而加重. 因此，如果SBT后继续应用TPN不仅对受体剩余肠道而且对移植小肠至少存在粘膜萎缩和屏障功能下降的危险. 而且这种危险性可因腹腔内供体肠异位移植(Thiry-Vella移植)、肠道连续性中断及禁止肠道内营养物质、缺乏食物、食糜、胃酸、胰液、胆汁和胃肠道激素刺激而增加. 虽然这种小肠移植术式在发生危及生命的排斥反应时便于快速切除供体的肠，而保留受体肠道的连续性，但这种异位移植及肠连续性中断的最大缺点是移植肠的粘膜萎缩和屏障功能的下降， 又可因TPN及TPN后肠道静息，及缺乏食物、胃肠道激素等的刺激而加重［5].
已知Gln是肠粘膜上皮细胞的最为重要的氧化燃料，静脉内或经肠道提供外源性Gln可明显改善TPN及大手术、严重创伤、烧伤、内毒素血症、脓毒素后肠粘膜萎缩和屏障功能损害，降低肠腔内细菌和内毒素易位［6-10]. Frankel等［5］
采用鼠Thiry_Vella小肠移植模型，观察了不同途径提供外源性Gln对移植肠粘膜结构和功能的影响，结果显示静脉内输注或经移植肠入口直接灌注Gln对移植肠粘膜生长和功能的促进作用无明显差别，提供外源性Gln可明显增加移植肠粘膜重量 、微绒毛高度和表面积，增加葡萄糖转运和吸收，维持正常的肠粘膜上皮细胞的超微结构，建议SBT围术期在实施TPN同时宜在静脉内补充Gln.
1.3 移植肠的结构和功能变化
经热缺血、冷缺血、移植肠系列手术及移植后血流再灌注损伤的供体肠植入受体后，除了受急、慢性排斥反应和宿主抗移植物病外，移植肠自身的粘膜结构和功能可发生明显变 化，主要表现为以下二个方面：
①吸收功能的明显下降，包括移植对葡萄糖、脂肪、D_木糖小分子物质及水、电解质、维生素等的吸收功能下降，以及对甘露醇、PEG-40的通透性增加［11-13］，其机制不很清楚，可能与移植肠失去神经支配［11-13］和缺血/再灌注损伤［13］有关.
②移植肠粘膜屏障功能障碍，具体表现为粘液分泌减少、肠腔内sIgA分泌减少，以及肠道和肠道相关的淋巴细胞和炎性细胞功能受损.除此之外，与肠道内正常菌群和微生态环境紊乱密切相关. 已证实移植肠因外科系列手术的损伤、环孢素和免疫抑制剂应用，加上缺乏食物、胃肠液、胃肠道激素的刺激和缺血/再灌注损伤极易导致移植肠内细菌生长、菌群失调、粘膜屏障功能损害，而引起肠道内细菌向肠系膜淋巴结和远离脏器的易位［14，15］.
1.4 Gln对移植肠的影响
业已证实，Gln是肠道系统，尤其在应激状态下既是肠粘膜上皮细胞的条件必需氨基酸，又是该细胞的主要呼吸燃料，也是该细胞合成多种生物大分子如嘌呤、嘧啶、核酸、蛋白质的重要氮和碳供体. 尽管有关Gln对移植肠粘膜结构和屏障功能的研究较少，但近来有研究表明无论从静脉内输注还是从移植肠入口直接灌注Gln，Gln可明显增加移植肠葡萄糖的吸收［5,16］，亦可明显增加移植肠粘膜重量、厚度、绒毛高度和表面积、加深隐窝深度、降低肠道内细菌向肠系膜淋巴和远离脏器的易位和感染发生率［15,17］，其机理不清楚，可能与下列因素有关［17］：
①Gln直接为移植肠上皮细胞提供氧化燃料和合成各种生物大分子所需的氮和碳骨架；
②促进肠粘膜淋巴组织分泌sIgA，降低肠道细菌对肠粘膜的附着和定植；
③支持肠道及相关淋巴组织的免疫功能，杀灭或减少肠道内易位至肠壁和肠系膜淋巴结组织的细菌；
④影响肠道菌群的构成，抑制革兰阴性杆菌的过度生长、繁殖.
1.5 Gln与移植肠静脉回流术式
目前通常采用的移植肠静脉回流术式有两种：即移植肠肠系膜静脉-门静脉吻合术(PPD)和移植肠肠系膜-腔静脉吻合术(PCD). 两者术式优缺点比较(表1). Gln虽有利于改善移植肠吸收功能，提供移植肠细胞的氧化燃料，增强肠粘膜屏障功能，但由于移植肠静脉回流术式不同，移植肠和静脉血入体循环的途径也不同，尤其PCD受体者的移植肠静脉血不经肝脏解毒处理直接汇入体循环. 提供外源性Gln可使肠道内产NH3增加，正常生理情况下由肠系膜静脉血回流的血NH3入肝脏转化成尿素而解毒，但PCD患者移植肠内产生的NH3直接经腔静脉入体循环使血NH3升高. 后者不但可影响Gln的代谢和流动，而且还可直接影响移植肠功能的恢复. 这样直接关系着小肠移植的成功与否，因此PCD肠移植受体不宜提供大剂量外源性Gln. 但有人证实［18］以等氮量方式提供Gln，并不会额外增加血氨的浓度，这提示在采用PCD术式的小肠移植受体，提供适量的Gln是有益的.
2 短肠综合征
Allen等［19］对1例因先天性腹腔裂开发展成坏死性小肠结肠炎，后又因多次手术和肠切除而发展成短肠综合征(short bowel syndrome, SBS)男性患儿，观察了Gln的代谢和治疗效应，患者在11个月时剩余小肠35cm，末端回肠约10cm. 因反流性小肠梗阻无法实施唯一一段小肠的肠道内营养，一直依赖于TPN维持生命. 直至3.5岁时，才从鼻胃管饲以要素饮食，但几无消化吸收能力，每日水样便明显增加，多至3L以上，仍需每日给预TPN(含氮量0.24g/kg和非蛋白质热卡49.8KCal/kg)支持，否则就可引起体重迅速下降. 使用了各种常规方法均未能使大便量减少和体重增加. Allen等［19］在TPN中试加了Gln(5g/d，同时减去等量非必需氨基酸)，共5周. 结果发现血中Gln恢复至正常水平，患者体重由12.6kg增至13.1kg，肠微绒毛上皮细胞和粘膜深部组织中非特异性炎症反应明显减轻甚至消失，粘膜萎缩减轻，隐窝变深，双糖酶活性增加，大便中碳水化合物和脂肪量明显减少，但大便量无明显变化.
作者认为短肠综合症患者给予外源性Gln有利于小肠粘膜结构的恢复、粘膜屏障和吸收功能的恢复，有利于剩余小肠功能发生适应性变化. 有关Gln在短肠综合征患者中的应用还处于临床摸索阶段，大量实验和临床工作有待于进行深入的探索和研究.
3 放射性肠损伤
已证实腹部或盆腔或全身放疗可导致机体免疫功能和胃肠道功能损伤［20］，两者均可导致肠道细菌和内毒素移位而并发内毒素血症、脓毒症甚至MODS［21].
离子性放射治疗可使组织直接产生自由基、损伤机体清除自由基的防御体系如SOD、触酶、谷胱苷肽过氧化酶活性下降和内源性抗氧化物如抗坏血酸、谷胱苷肽减少，导致体内自由基蓄积、使组织细胞膜和质膜发生脂质过氧化而损伤. 有人发现要素饮食可有效地保护或减轻放射性肠损伤［22］，可能与要素饮食维持肠组织中SOD、触酶和谷胱苷肽过氧化酶活性和增加肠粘膜细胞中谷胱苷肽水平有关.
Klimberg等［23］观察了预防性Gln支持对放射性肠粘膜损伤的保护作用，发现经肠道提供外源性Gln使鼠体重和空肠重量增加、肠粘膜绒毛数增多、绒毛高度和隐窝内有丝分裂细胞增殖率升高、粘膜溃疡发生率下降，但对空肠粘膜蛋白质和DNA无明显影响. Gln组肠系膜淋巴结细菌培养阳性率降低(37%与71%)，但尚无统计学意义.
作者认为预防性经肠道提供外源性Gln可有效地减轻小肠粘膜放射性损伤，并可促进受伤组织愈合. Karatzas等和Souba等［9］也证实给放疗患者提供外源性Gln可有效地减轻肠粘膜放射性损伤、预防肠粘膜萎缩、绒毛变性、脱落，以维持肠粘膜完整性和降低肠道细菌和内毒素易位发生率.
McArdle等［20］在原有实验基础上，进一步观察了肠道内普通要素饮食和富有Gln要素饮食对防治放射性肠粘膜损伤的影响，发现二种要素饮食都可改善放射性肠粘膜的损伤，增加肠粘膜绒毛高度.两组间肠粘膜DNA和蛋白质含量也无明显差别. 生理状态下，普通要素饮食或富有Gln要素饮食均不影响黄嘌呤氧化酶、SOD、触酶或谷胱苷肽氧化酶活性，但前者在腹部接受放射性照射后使上述四种酶升高(P＜0.002)， Gln支持并不影响这4种酶. 因此，作者认为如果这些酶在预防放射性肠粘膜损伤中起着重要作用的话，则未能发现经肠道提供外源性Gln有多大益处，与其它文献报道不相一致［9,20,24］，这可能与要素饮食中所含成分如蛋白质水解程度和碳水化合物/脂肪比例和渗透浓度不同有关，有待于作更广泛的实验和临床研究.
4 炎症性肠道病变
完整的肠粘膜上皮细胞和有关淋巴组织是机体防御肠道内细菌和内毒素的重要屏障. 在炎症 性肠道疾病状态如溃疡性结肠炎、Crohn's病，这种屏障功能明显降低，而引起肠粘膜通透性增加，随之导致肠腔内细菌和内毒素向血液、淋巴、邻近组织及远离脏器易位、内毒素血症、脓毒血症.。
Aoki等［25］发现溃疡性结肠炎和Crohn's病患者中，循环内毒素的水平明显升高，并与炎症性疾病的严重程度密切相关.
业已证实Gln是快速分化细胞如肠道细胞、淋巴细胞的主要能量底物，缺乏Gln的营养支持可引起肠粘膜萎缩和屏障功能的损害，导致肠道内细菌和内毒素易位［25]. Fujita等［26］
以1.5%降解的λ-爱兰苔胶(degrated λ-caarageenan)诱导溃疡性结肠炎的豚鼠(guinapig)模型中，观察了口服Gln对肠粘膜鸟苷酸脱羧酶(ornithine decarboxylase)活性和门静脉血内毒素水平的影响，发现Gln可明显降低门静脉血内毒素水平(71.2ng/L与25.3ng/L，P＜0.01)，提示Gln对炎症性结肠病变可能有一定的保护作用. |
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