带状疱疹和带状疱疹后神经痛的治疗
2014-04-21 13:03:51
带状疱疹是潜伏在脊神经后根感觉神经节或颅神经节内的水痘疱疹病毒(vericella-zoster virus，VZV)再激活所致，水痘－带状疱疹病毒可以引起两种不同的疾病综合征：水痘和带状疱疹。初期感染表现为水痘(vericella 0r chickenpox)，通常发生在易感的儿童；潜伏在脊神经后根神经节内的病毒再激活，导致皮肤出疹和疼痛，称为带状疱疹(herpes zoster or shingles)。疱疹消退后仍长期遗留自发性疼痛，痛觉异常，痛觉敏感或感觉改变，称为带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)。带状疱疹和PHN仍然是难治性疼痛，尽管对其病理生理和临床表现等各个方面有了新的认识，但在很大程度上我们仍然不能预防和有效地治疗带状疱疹的疼痛，尤其是PHN，这也是今后我们要亟待解决的课题之一。
一、带状疱疹的诊疗
临床表现 带状疱疹的临床表现各异，但至少有两点相同：皮疹和疼痛。皮疹的特点为首先出现红色斑丘疹或丘疹，24-48小时逐渐发展成清晰的疱疹丛、疼痛性囊状小泡或大疱皮疹，3－5天后变为脓疱，进一步发展成脓疱疹和溃疡；疱疹1－2周结痂；2－4周愈合，多遗留疤痕和永久性色素沉着。疼痛是急性带状疱疹的最常见症状，事实上，所有带状疱疹的病人都有程度不同的疼痛，疼痛可发生在皮疹出现之前数天或数周，疼痛与疱疹也可同时出现。极少数病人为非典型性疱疹，偶见只有皮节疼痛，而无皮疹出现。疼痛的性质通常为“锐痛”或“刺痛”，灼痛为常见的疼痛性质，90％病人表现有痛觉异常[4]。感觉过敏（hyperthesia），感觉迟钝(hypothesia)，触物感痛(dysthesia)和异常疼痛 (allodynia)。
带状疱疹的诊断 临床诊断主要依据疼痛和疱疹，出现带状疱疹是特有的体征，一般可据此做出诊断。急性带状疱疹在皮疹出现之前，可能与许多疼痛性疾病混淆，需要仔细询问病史和全面临床检查，这些疼痛性疾病包括胸膜炎，胆囊炎，急腹痛，椎间盘源性疼痛，肌筋膜炎，以及冠心病，心包炎，神经疾病等。
带状疱疹的治疗
带状疱疹的治疗原则是促进疱疹的愈合，缩短病程，缓解疼痛，预防并发症；对于免疫功能异常的病人，还应当预防和减少病毒的扩散。急性带状疱疹需要综合治疗包括基础治疗，药物治疗，神经阻滞，物理治疗和特殊治疗等。
对症状治疗包括保持皮损区清洁和干燥，以防止表面细菌感染。皮损区可覆盖消毒透气的非粘连的覆料，预防与衣物的接触。此外，加强营养，注意休息。
药物治疗包括抗病毒，抗抑郁，糖皮质激素，阿片类药物和体表制剂，常用药物见表1。
目前常用的抗病毒药物有万乃洛韦（valacyclovir），泛昔洛韦（Famciclovir），阿昔洛韦（Acyclovir），疱疹出现后72小时内，应用抗病毒药物可特异性缓解带状疱疹的症状和体征，缩短病毒的传播期，加快疱疹的愈合，减轻疼痛的程度和疼痛期。临床上万乃洛韦和泛昔洛韦比阿昔洛韦更有效，免疫缺陷的病人更容易发生并发症，多需要静脉输注阿昔洛韦；对于带状疱疹性眼炎应当尽早应用抗病毒药物，以减少后期发生眼部并发症。万乃洛韦产生的血药浓度是口服阿昔洛韦的3－5倍。常用剂量每8小时1000mg。但延长万乃洛韦的服用期从7天到14天，并无增加任何疗效。泛昔洛韦常用剂量为每8小时500mg，临床上，万乃洛韦和泛昔洛韦疗效相当，故在治疗急性带状疱疹时首选。阿昔洛韦，万乃洛韦和泛昔洛韦临床应用都很安全，病人耐受性很好。几无禁忌症，对肾功能不全的病人需要调整剂量；妊娠妇女慎用。
肾上腺糖皮质激素应当与抗病毒药物联合应用，可缩短病期，加速疱疹的愈合，缓解疼痛，减少镇痛药物的应用，提高生活质量。除口服给药外，可加入阻滞用药中，进行皮下、神经干，神经根阻滞；也可加入PCA液体中。常用药物包括得宝松，曲安奈德和甲强龙等。肾上腺糖皮质激素禁用或慎用于糖尿病和溃疡病病人。
阿片类药物对于带状疱疹性疼痛有一定的疗效，但效果不佳。抗惊厥药物对神经病理性疼痛有效，尤其是电击样疼痛和刺痛，目前认为咖巴喷叮效果较好。体表制剂辣椒素耗竭P物质达到镇痛。5％利多卡因贴剂或乳胶表面应用也可缓解疼痛，减轻异常疼痛，其作用机制与抑制神经末梢的钠通道有关。临床上，必须提供24小时的镇痛治疗，神经阻滞可有效地缓解疼痛，包括表面麻醉，局部浸润，神经干阻滞，交感神经阻滞和硬膜外阻滞[3]。剧烈疼痛病人可应用缓释阿片类药物，例如奥施康定，美施康定，美菲康和透皮芬太尼贴剂。
物理治疗主要是超激光和经皮电刺激。超激光散射皮疹区域和疼痛区域，点状照射神经根部位，可起到收敛、干燥皮疹，加速皮疹消退和镇痛作用。经皮电刺激主要是在受累的神经根和神经干部位进行电刺激以期达到镇痛目的。
二、带状疱疹后神经痛的诊疗
带状疱疹与带状疱疹后神经痛的时间界限是人为制定的，尚无统一的标准，可从4周，6周，8周到6个月不等。临床上，有人将疱疹出现后疼痛持续超过1个月定为带状疱疹后神经痛，其中大部分病人在随后的1－2个月内，疼痛逐渐减轻。疼痛超过4个月考虑为慢性带状疱疹后神经痛，一般来说，带状疱疹后神经痛的疼痛至少3－6个月。最近多将带状疱疹分为急性带状疱疹疼痛（疱疹出现后30天），亚急性带状疱疹疼痛（疱疹出现后30－120天）和带状疱疹后神经痛（疱疹出现后疼痛至少持续120天）。也有人将带状疱疹疼痛定义为“带状疱疹相关的疼痛”，包括从疼痛发生到疼痛消失。带状疱疹后神经痛也可在急性带状疱疹疼痛消失一段时间后再发生[6]。
临床表现 疼痛通常为持续性灼痛，少数病人为波动性疼痛或绞痛。疼痛的特点是从后中线沿着单一的皮肤节段向腹侧播散，一般来说疼痛以单一的神经节段为主，虽然有时累及上下的神经节段。在疼痛的区域可发生痛觉减退（hypalgesia），感觉异常（paresthesia）和感觉过敏（hyperesthesia）[1]。
PHN病人的疼痛，在临床上有两个明显不同的表现类型：（1）有些病人在疼痛区域仅有很轻微的感觉缺失，而异常疼痛非常严重，称为 “刺激性伤害感受器”（irritable nociceptor）型神经病理性疼痛；（2）有些病人有不同程度的异常疼痛，疼痛的最大区域超出了疤痕范围，并有明显的感觉缺失，属于“传入神经阻滞”（deafferentation）型神经病理性疼痛。此两种病人对在最疼痛区域内皮下注射局麻药物的反应明显不同，有异常性疼痛和保留有感觉的病人可获得明显镇痛效果；而有明显感觉缺失的病人则无镇痛效果。这两种感觉异常的类型可以在同一个病人的不同皮肤区域存在或同一部位重叠存在。
带状疱疹后神经痛的病理生理机制
至少有三种病理生理机制参与了PHN的疼痛：（1）初级传入感受器的解剖形态完整，但处于异常极度活跃的状态，在产生疼痛和维持异常性疼痛中起着重要作用；可用“刺激性伤害感受器”来描述这种功能异常，但解剖完整的初级传入感受器。（2）异常性疼痛和广泛性C纤维变性同时存在，此种异常性疼痛系皮肤内完整的、低阈值Aβ纤维的“芽突”进入到脊髓后角的表层，直接与二级疼痛传递神经元连接所致，即这些病人的动态机械性异常疼痛系因异常的中枢连接所致。（3）在明显感觉缺失，但无异常性疼痛的区域，表现有持续的疼痛，即感觉缺失性疼痛。这些病人系传入阻滞引发了中枢神经系统中疼痛传递神经元活性的状态的改变。尽管后两种机制是间接性的，主要来自动物实验，但可以肯定PHN有许多独立的病理生理机制参与。事实上，对于个体病人的疼痛都存在一个以上的机制，而且这些引发疼痛的机制在PHN的疾病过程中还可以发生变化。
诊断
带状疱疹后神经痛的临床诊断多不困难，因为大部分病人均可回忆在受损的皮肤出现过疼痛和疱疹，在受损部位遗留有疱疹愈合后的色素沉着和瘢痕也有助于诊断。诊断最困难的是具有带状疱疹后神经痛的疼痛特点，而无带状疱疹的病史，称为类似带状疱疹的疱疹或无疱疹的带状疱疹。带状疱疹后神经痛的临床诊断标准：1）有急性带状疱疹的病史；2）持续的灼痛，绞痛或酸胀痛（aching）；3）间断性锐痛；4）各种感觉异常，包括异样感觉；5）痛觉异常；6）疼痛持续时间超过120天。
带状疱疹后神经痛的治疗
PHN是一个复杂的疾病状态，单一的药物治疗只能作用于疼痛的某一机制，效果多不佳；神经阻滞，包括局部浸润，神经干，神经节和椎管内阻滞，对于急性带状疱疹疼痛的治疗效果肯定，但对于PHN值得进一步探讨；因此，需要综合治疗，包括心理学和行为学治疗，尤其是对于顽固性疼痛以及长期遭受PHN折磨的病人。
目前PHN的治疗尚无确切和规范的治疗方法，许多方法用于PHN的治疗，但病人对各种方法的反应差异很大，效果不一。药物治疗主要集中在作用于精神的药物和抗惊厥药物（表2）。咖巴喷叮目前为PHN治疗的第一线药物，此药的副作用比抗抑郁药物小，短期应用有效，病人耐受性也好，最大剂量可用到3500mg/天；但长期应用和个体化用药仍然需要进一步的临床试验和探讨。阿密曲替林（amitriptyline）对灼痛有效，而抗惊厥药物对刺痛或针刺样疼痛有效，吩噻嗪类药物（羟哌氟丙嗪，fluphenapine）对触物感痛（dysesthesia）有效。局部或区域性神经阻滞，包括躯体和交感神经阻滞，尤其是持续硬膜外阻滞或交感神经阻滞对“刺激性伤害感受器”型神经病理性疼痛有一定效果；而对于“传入神经阻滞”型神经病理性疼痛效果不佳。各种体表制剂也可短期缓解PHN，包括利多卡因，辣椒素等。
其他治疗方法包括：物理治疗超激光和经皮电刺激如前所述；交感神经节毁损性阻滞；静脉或椎管内PCA；静脉或局部注射氯胺酮；非选择性NMDA受体拮抗剂等有不同的疗效。超声波，神经根切断术和交感神经切断术，脊神经后根进入区毁损术等治疗PHN效果不佳。今后需要我们进一步探讨那种药物对那种疼痛和病人最有效，那些治疗方法组合，在何种情况下可有效的缓解疼痛，如何组合药物，介入和心理学治疗方法。
三、带状疱疹后神经痛的预防
PHN最理想的治疗方法可能是预防其发生，但目前的临床治疗尚不能有效预防其发生。美国带状疱疹预防研究组对38546例60岁以上的病人进行了减毒的Oke/Merck VZV活疫苗预防试验。此种活疫苗可以减低60岁以上老年人带状疱疹发病率61.1%, 减少带状疱疹后神经痛的发病率66.5%；并明显减轻带状疱疹病人的疼痛和伴随症状。预防作用的可能机制为活疫苗促进了人体对VZV病毒的免疫力。儿童用的Oks系的减毒疫苗并不能明显增强老年人T细胞的反应，同时，临床上还应当确定疫苗的保护期，是否需要多次加强免疫。尽管VZV再激活引起的带状疱疹并非致命性疾病，但是带状疱疹和带状疱疹后神经痛可严重影响老年病人的生活质量，需要我们积极的预防和治疗。
表1. 治疗带状疱疹的常用药物
药物 常用剂量 最大剂量 次／天 用药天数
抗病毒药物
阿昔洛韦 200mg 800mg 5 7－10
万乃洛韦 500mg 1000mg 3 7
泛昔洛韦 250mg 500mg 3 7
类固醇激素
考的松 40－60mg/d 3周内逐渐减量
镇痛药物
非甾体
阿片类
奥施康定 30mg 2
抗抑郁药物
三环类
阿米替林 12.5-25mg 75-200mg 1
抗癫痫药物
加巴喷叮 100-300mg 1200mg 3 逐渐加量100-3g
卡马西平 100mg 300mg 3 逐渐加量100mg
局部制剂
阿昔洛韦软膏 5％利多卡因 3贴(700mg) 4-12h
表2. 用于PHN治疗的药物（12）
抗抑郁药
三环抗抑郁药
抗癫痫药物
加巴喷叮
局麻药抗心律失常药物
静脉利多卡因滴注
慢心律
阿片类
表面制剂
利多卡因
辣椒素
阿司匹林
氯压定
氯胺酮 0.075mg/kg ,iv
γ—氨基丁酸衍生物 巴氯芬
NMDA（N-methyl-D-aspartate）受体拮抗剂，右美沙芬(dextromethorphan)
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