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药源性血液病(一)
来源：药源性疾病信息网
药物所致血液学反应常见，约占药物不良反应(ADR)总数的10％。比例虽不高，但病情多严重，死亡率可高达32.5％，占药物引起相关死亡的40％。
1 药源性血液病(DHD)的类型
1.1 预期性反应
药物血液浓度过高或用药总量过大，对任何人均可引起剂量相关性反应，占药物不良反应总数的70％～80％，如治疗肿瘤的细胞毒药物。药物血液浓度过高可由用药量过大或药物在体内的代谢、排出障碍所至。少数药物在常规有效剂量下，也不可避免的出现某些反应。
1.2 非预期性反应
此类药物不良反应仅发生在少数敏感个体上.约占ADR总数的20％～30％。又分为：
1.2.1 超敏感性 与药物的药理作用及其剂量无关。由于既往已被该药致敏，再次用药，即使极小剂量如皮试剂量)也可诱发不良反应。其实质为一种抗原抗体反应。
1.2.2 遗传药理学反应 指由遗传因素所决定的代谢异常，通过特定药物的影响而表现出来的不良反应。此型常与已知的药理作用有关.开始给药后即可发病。如6一磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)缺乏所引起的药源性氧化溶血反应。
1.2.3 特应性ADR 是指一些与药理作用无关且不可预测的ADR，这可能与下述因素有关：
遗传因素 如类风湿因子阳性的女患者和同种白细胞B27抗原(HLA-B27)表现型患者服用左旋咪唑后，极易引起粒细胞缺乏。
药物分布与代谢每个药物在体内不同的组织器官中有选择性分布的倾向。同一剂量的药物在不同组织中浓度不同。某些药物或其代谢产物易在骨髓中达到中毒水平，从而引起粒细胞减少，如H2受体拮抗剂。另一些药物(如氯霉素)，化学物质(如苯)在骨髓中的含量约为肝脏和其他组织的20倍。骨髓也是一个参与药物生物转化的重要的单胺氧化酶代谢器官。如骨髓中此类酶系统有先天或获得性异常，则毒物在骨髓内的转化减少，蓄积增加，对处于不断增殖分裂中的造血干/祖细胞形成毒性作用，引起血细胞减少。
2 药源性血液病的一般规律与特征
2.1 给药时间及剂量
依据不良反应的类型不同，各种剂量与疗程均可引起DHD。给药时间与DHD发作时间不定，药源性粒细胞减少、血小板减少和一些溶血性贫血，常于给药后立即或数日后发病：而药源性再生障碍性贫血(DAA)常于用药后数周或数月发病，潜伏期很少超过半年。药源性自身免疫性溶血性贫血(AI- HA)起病隐匿，常于给药后数月甚至数年(平均18个月)才发病。
2.1.1 短期给药如超敏感型DHD。遗传药理学反应和特应性患者，首程治疗超过7日即可发生超敏感型DHD。
2.1.2 长期给药 如保泰松诱发的再生障碍性贫血(再障)。
2.1.3 大剂量给药大剂量(＞1000万U?d-1)青霉素静脉滴注＞7d，易诱发免疫性溶血性贫血。许多β-内酰胺类抗生素，使用大剂量长疗程后易引起粒细胞减少症。
2.2 给药途径
除常规口服、注射途径外，通过皮肤涂抹吸收，胸、腹膜腔内注射，直肠或阴道内给药，经由乳汁、胎盘进入婴儿体内，甚至眼、鼻、咽喉局部给药均可能诱发DHD。有报道氯霉素滴眼液引起再生障碍性贫血者。
2.3 DHD的反应特点
2.3.1 一种药物可通过不同机制引起不同类型的 DHD，见表1。
2.3.2 交叉反应性 指患者对某种药物发生变应性反应，同时可对其他化学结构相似的一种或多种药物也发生类似的变应性反应。引发致敏的第1种药物称为原发性变应原(primary allergen)，结构类似的其他药物称为继发性变应原(secondary allergen)。如青霉素诱发的粒细胞减少或粒细胞缺乏症恢复后，再给其他β-内酰胺类抗生素，如氨苄西林(或与酶抑制剂联用)，即可造成再攻击，使用极少剂量也可再次诱发粒细胞减少或缺乏，应予警惕。
表1 同一药物引起不同类型DHD
再生障碍性 粒细胞减 血小板减少 溶血 巨幼细胞性 嗜酸细胞增
致DHD药物 贫血 少/缺乏症 症 氧化性 免疫性 贫血 多症
保泰松 +++ - - + + ± -
吲哚美辛 ++ ++ ++ + + - -
金盐 ++ + ++ - - - +++
阿司匹林 ± + ++ + - ± +
对乙酰氨基酚 ± ± + - + - -
安乃近 ± ++ - - + - -
氨基比林 ± ++ + + + - -
非那西丁 - - - + ± - -
氯霉素 +++ ++ ++ + - - -
氨苄西林 + + ++ - ± - +
青霉素 + + + - ++ - +
链霉素 ± + + - ± -
头孢菌素 - + + + ++ - +
异烟肼 ± + + - + ± +
对氨基水杨酸钠 - + + + + + +
利福平 - + ++ - + - +
呋喃妥因 ± ± - ++ - + +
2.4 DHD各类型的发病率与死亡率
UMC(乌普拉萨监测中心)收集的主要DHD发病及死亡情况见表2。其中粒细胞减少/缺乏症、血小板减少症最常见，而再生障碍性贫血的死亡率最高(约占发病人数的47.9％，)近年由于免疫抑制剂的应用，死亡率已明显下降。
3 药源性血液病的诊断
3.1 临床诊断步骤
3.1.1 病史采集 临床症状与用药之间的关系，包括时间关系；既往用药及类似发作史；给药剂量及疗程，停药后的反应；发作时的症状以及种族、年龄和家族史。
表2 UMC收集的主要DHD及死亡例数
反应类型 例数 死亡数
再生障碍性贫血 257 123
粒细胞减少或缺乏症 1294 239
血小板减少症 948 107
新生儿血小板减少症 3 0
溶血性贫血 302 20
大细胞性贫血(包括巨幼112 5
细胞性贫血)
注：UMC即WHO国际药物监测合作中心
3.1.2 ADR的其他相关临床表现 除血液学反应(全血细胞减少、溶血性贫血、粒细胞减少、血小板减少等)外，其他尚包括严重过敏(喉水肿、低血压、支气管痉挛等)；皮肤反应(荨麻疹、血管性水肿、固定性药疹、瘙痒、斑丘疹样皮疹、多形红斑、结节性红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征、光敏感反应等)；肺脏反应(间质性或肺泡性肺炎、肺水肿、肺纤维化等)；肝脏反应(胆汁淤滞、肝细胞损伤等)；肾脏反应(间质性/肾小球肾炎、肾病综合征等)；其他尚有药物热、血清病样反应和淋巴结肿大等。
3.13 实验室检查 放射变应原吸附试验；补体激活的测定；嗜硷粒细胞组胺释放试验；白细胞凝集试验；淋巴细胞转化试验；血清溶菌酶测定；骨髓干细胞培养等。
3.1.4 临床停药试验 这既是治疗又利于诊断。如疑DHD，应立即停药。一般临床症状、体征及血细胞计数常于数日至2～3周内恢复。而涉及自身免疫的血细胞减少及再生障碍性贫血恢复较慢。对已确诊或高度怀疑的DHD，再攻击试验及皮试均属禁忌。
3.2 按反应发生时间进行的变态反应分类
其反应类型分为直接反应，加速反应和迟发反应，详见表3。
4 药源性血液病的预防
4.1 药物不良反应的倾向因素
给药前应注意了解患者药物不良反应的倾向因素，包括：
4.1.1 病史变应性疾病史；药物不良反应的既往史；肝。肾病史。
4.1.2 遗传与种族因素 药物不良反应的发生，既与年龄、性别、健康状况、环境因素有关，又与种族差异和遗传有关。如6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏，在黑人和地中海地区的人群中较为常见。
4.2 DHD初发的预防
4.2.1 药物及其剂量的选择 用药时应认真权衡利弊，尽量采用最短疗程的最低有效剂量。避免滥用药物，特别是抗生素和镇痛药，避免不必要的大剂量及长疗程用药。要充分考虑患者的耐受力，进行个体化治疗。特别是对老年人、体重低、营养不良、肝肾功能不全者更应慎重。超敏感型DHD发病常很突然，但较少见。
4.2.2 对药物可能发生的毒副反应要时刻提高警惕，密切观察病情变化，及早发现初期异常并及时处理。
4.2.3 应定期化验血常规，开始治疗前，特别是高危者，应查其血常规，确定患者各种血细胞的基础值，以决定可否用药，并作为以后治疗的参考。治疗中观察血象的动态变化较单次化验更有意义。
4.3 再发的预防
4.3.1 患者的预防 对可疑患者，必须告知，应避免使用某些对其可能有变应性或交叉变应性的药物。对确诊的患者，应在病历首页作出醒目标志，并给予患者警告卡(warning card).
4.3.2 患者亲属的预防 对遗传性的DHD患者，必须对其亲属进行相应检查，一旦发现类似异常，应像对患者一样给于同样警告。
表3 按反应发生时间进行的变态反应分类
反应类型 发作时间(h) 临床表现
直接反应 0～1 过敏反应：低血压，喉水肿，荨麻疹，血管性水肿，哮喘
加速反应 1～72 荨麻疹/血管性水肿，喉水肿，哮喘，氧化性溶血
迟发反应 ＞72 麻疹样皮疹，间质性肾炎，免疫性溶血，再障，纯红再障，粒细胞减少/缺乏，嗜酸细
胞增多，血小板减少，血小板病，铁粒幼红细胞性贫血
药源性血液病(二)
1 药源性红细胞疾病
1.1 药源性再生障碍性贫血(DAA)
药物引起再生障碍性贫血的发生率较药源性粒细胞/血小板减少症为低。DAA占全部再生障碍性贫血患者的50％～70％。欧洲和美国DAA的发病率为每年百万分之2到5。我国武汉市对119例再生障碍性贫血发病原因的调查结果，继发性再生障碍性贫血98例(占82％)，其中DAA 72例，占继发性再生障碍性贫血的73％。DAA病情多严重，急性型病人约有1/3～1/2，可能在一年内因出血和感染而死亡。
1.2 药源性纯红细胞性再生障碍性贫血(纯红再障)
纯红细胞再生障碍性贫血是以骨髓中红细胞系统“选择性减少或缺如”为主要特征的一种特殊类型再生障碍性贫血。外周血红细胞及网织红细胞明显减少，红细胞59铁结合力明显降低。白细胞及血小板正常。其发病与自身免疫和胸腺肿瘤密切相关。分先天性和获得性两种。获得性纯红细胞再生障碍性贫血多见于中年人(20～57岁)。
1.2.1 致病药物：1984年，Strauss首先报道磺胺噻唑引起纯红细胞再生障碍性贫血1例，以后报道渐多。确认或可疑能诱发纯红细胞再生障碍性贫血的药物有苯妥英钠、氯霉素、青霉胺、青霉素、苯巴比妥、胂凡钠明、土荆芥、异烟肼、对氨基水杨酸钠、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、金盐、氨基比林、保泰松、复方新诺明、头孢噻吩及硫唑嘌呤等。此外尚报道有核黄素，维生素C，叶酸等引起纯红细胞再生障碍性贫血的个例。
1.2.2 发病机制：①药物直接抑制骨髓红系细胞 DNA的合成。除特异质个体外，此类病人的共同特点是多数用药剂量较大，疗程较长。红系定向干细胞接触致病药物的时间，在细胞增殖分化的抑制作用中有重要意义。说明特定药物对骨髓红系定向干细胞的选择性抑制有剂量相关性。②免疫机制：纯红细胞再生障碍性贫血的患者，可有多种免疫学异常。如苯妥英钠引起的纯红细胞再生障碍性贫血者，血清的IgG可抑制正常及患者骨髓CFU-E及 BFU-E的生长。
1.2.3 临床表现：多数患者经数周或数月的潜伏期后，出现红系细胞的生成减少。常因贫血而至面色苍白，头晕乏力。一般无肝脾肿大。
1.2.4 实验室检查：正细胞正色素性贫血。网织红细胞减少甚至消失。异型红细胞少见。多数患者白细胞及血小板正常，偶可轻度偏低。骨髓红系增生极度减低，粒/红比例增高。粒系与巨核系各阶段发育与形态正常，偶有嗜酸细胞增多。
1.2.5 治疗和病程：首先应停用或避免应用可能致病的药物。治疗用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素，环孢素A等，可加用男性激素。病程多有自限性，预后良好。
1.3 DAA的发病机制
1.3.1 对骨髓的直接毒性作用：这类药物，应用足够大的剂量和长疗程，对任何人都能产生骨髓造血功能损害，如各类抗癌药。又如氯霉素大量长期使用，可使所有人的骨髓线粒体蛋白合成受抑制，降低铁螯合酶的活性，影响血红蛋白及血细胞的生成。此类作用为可逆性，及时停药骨髓造血功能可以恢复。
1.3.2 特应性：如总论所述，这类反应与所用药物剂量无关，即使很小剂量也可诱发DAA。此种特殊的超敏感性可能与遗传因素，如个体组织相溶性抗原(HLA)类型或骨髓内某些涉及药物生物转化的单氧化酶缺陷有关。也可能与药物在体内的倾向性分布与特殊代谢途径有关。造成骨髓DNA合成障碍，造血干细胞增生分化受阻。如：特殊敏感者应用极小量氯霉素，也可于数月或数年后发生DAA，某些病例最终还可发展为白血病。推测为氯霉素分子上的硝基苯环被还原，形成对敏感个体有骨髓毒性的中间体，导致造血干细胞的损伤。现氯霉素应用日少，非甾体类解热镇痛药已成为引起DAA的更常见原因。
1.3.3 药物引起免疫反应： 再生障碍性贫血的发生，除造血干细胞、微环境损伤外，免疫介导也是重要环节之一。现发现再生障碍性贫血患者淋巴细胞 T8增加，T4/T8倒置，患者单个核细胞产生的抑制造血因子，如IFN、IL-2、TNF的增加等，也可能参与再生障碍性贫血的发生。总之，再生障碍性贫血患者细胞免疫、体液免疫功能均有异常，其与发病的关系也被免疫抑制剂治疗再生障碍性贫血的良好疗效所证实。药物在诱发再生障碍性贫血免疫异常中的作用肯定存在，具体机制尚需深入研究。
1.4 DAA的临床特点
1.4.1 可见于任何年龄。过去有类似服药史者并不少见。每种药物从服用到发生反应的时间不定。虽可发生在长期持续用药期间，但一般再生障碍性贫血的发生与末次用药均有一段间隔期，多为几周～几个月，极少有超过6个月以上者。
1.4.2 再生障碍性贫血发生时，常无其他药物过敏的表现。如有皮疹和其他变态反应，常发生于血象变化之前，待再生障碍性贫血发生时，早已消退。
1.4.3 临床表现与其他原发再生障碍性贫血大致相同。以贫血、出血、感染为主。也分急、慢两型。出血与感染是主要死亡原因。死亡常发生于起病15个月之内，最初3～6个月危险性最高。急性型再生障碍性贫血死亡率高。
1.4.4 药源性再生障碍性贫血及时停药后，经适当治疗多可缓慢恢复乃至痊愈。预后可能较一般原发性再生障碍性贫血好。所以对每一例新诊断的再生障碍性贫血均应仔细询问病史，尤其是服药史，以确定是否为药源性，并及时停药。血象的恢复较慢，需数月至数年，特别是白细胞和血小板，可在血红蛋白恢复正常数年之后，仍然持续偏低。
1.5 再生障碍性贫血的诊断标准
国内现行的仍为1987年第4届全国再生障碍性贫血学术会议修定的诊断标准：1.5.1再生障碍性贫血诊断标准：①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。②一般无肝脾肿大。③骨髓至少一个部位增生减低或重度减低(如增生活跃，须有巨核细胞明显减少)。骨髓小粒非造血细胞增多。骨髓活检造血组织减少，脂肪组织增加。④能除外引起全血细胞减少的其他疾病；如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDs)，急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。⑤一般抗贫血治疗无效。依椐上述标准诊断再生障碍性贫血后，再分急性或慢性型。
表1 可致DAA的药物和化学物
药物类别 确定可致DAA的药物 可能引起DAA的药物
抗生素 氯霉素、甲氧西林、磺胺类， 青霉素、链霉素、红霉素、土霉素、四环素、两性霉素
B、灰黄霉素、利福平
解热镇痛药 保泰松、羟基保泰松、氨基比林、安乃近、阿斯匹林、 吲哚美辛、甲芬那酸
对乙酰氨基酚、美撒痛、索米痛、安痛定
抗癌药 氮芥、阿糖胞苷、环磷酰胺、氨甲蝶呤、长春新/花
硷、白消安、卡巴砷、有机砷类、博来霉素等
抗癫痫药 苯妥英那、苯乙酰脲、美芬妥英、乙琥胺 扑米酮、三甲双酮
抗糖尿病药 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲硫咪唑
抗甲状腺药 卡比马唑、甲基/丙基硫氧嘧啶、过氯酸甲
抗疟疾药 氯喹
镇静安眠药 氯丙嗪、甲丙氨酯、氯氮、曲吡那敏、阿扑吗啡
金属类 金制剂 铋、汞
杀虫药 DDT、有机磷
其他 苯、甲苯、三硝基甲笨、粘合剂、其他溶剂 染发剂、吲哚美辛、肝素、干扰素、青霉胺、乙胺嘧啶、
齐多夫定、他克莫司、色氨酸、米安色林、柳氮磺吡啶
1.5.2 急性再生障碍性贫血(SAA-Ⅰ型)诊断：①临床表现：发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染和内脏出血。②血象：除血红蛋白下降较快外，须具备下列诸项中之两项：网织红细胞＜1％，绝对值＜15×109?L-1；白细胞明显减少；中性粒细胞绝对值＜0.5×109?L-1：血小板＜20×109?L-1。③骨髓象：多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多。骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。
1.5.3 慢性再生障碍性贫血诊断：①临床表现：发病缓慢，贫血、出血、感染均较轻。②血象：血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞、血小板常较急性型为高。③骨髓象：三系或两系减少，至少一个部位增生不良。如增生良好，红系中常有晚幼红(碳核状)比例升高，巨核细胞明显减少。骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。④病程中如病情恶化，临床、血象、骨髓象与急性再生障碍性贫血相似，则称为SAA-Ⅱ型。
1.6 DAA的治疗
最重要的是及时找出致病药物或可疑药物并立即停用。其他治疗措施与一般再生障碍性贫血相同。
1.7 DAA的预防
见总论DHD的预防。
药源性血液病(三)
药源性溶血性贫血(DHA)
在药物引起的血液学不良反应中，DHA相对少见。据WHO药物不良反应国际监督调查研究中心估计，DHA占主要药源性血液系统不良反应的10％。
1 总论
1.1 发病机制及分类(表1)
表1 DHA的发病学分类
注：DOHA药物氧化性溶血性贫血；DIHA药物免疫性溶血；GSH还原型谷胱甘肽；CNSHA(D)慢性非球形细胞性溶血性贫血；GSH-syn还原型谷胱甘肽合成酶；GSSG氧化犁谷胱甘肽；GSSG-R谷胱甘肽还原酶；GSH-Px还原型谷胱甘肽氧化酶；γ-CC-syn γ-谷氨酰-半胱氨酸合成酶；NADPH还原型辅酶Ⅱ；Met-Hb高铁血红蛋白血症
1.1.1 药物氧化性溶血 多为急性溶血。见于遗传性红细胞酶缺乏和某些血红蛋白分子病。患者红细胞对特定药物或其代谢产物的氧化性应激极为敏感，易至功能损伤，红细胞寿命缩短。人每天约有3％的血红蛋白转变为Met-Hb，持续产生少量活性氧。所以说红细胞是活性氧的最佳发源地，又是活性氧的最佳标靶。以下情况将导致红细胞损伤：
红细胞氧化应激之强度超过其正常的还原能力；
红细胞内还原能力缺陷，即使轻度氧化应激也无法抵御，如G-6PD缺乏；
红细胞血红蛋白的结构异常，尽管其还原潜力正常，对氧化应激也非常敏感，如不稳定血红蛋白病；
1.1.2 药物免疫性溶血 通过各种免疫机制，引起抗体介导的溶血。
凡进入机体后能产生特异免疫反应的物质称抗原。多数抗原的分子量＞5000。而一般药物是分子量＜1000以下的简单化合物，本身并无免疫原性，须与蛋白质等载体大分子结合，构成药物-蛋白质复合体，才能诱发相应药物之特异抗体生成。生理情况下，此种复合体将被机体溶解破坏。少数人可通过免疫反应引起溶血，称为药物诱发的免疫性溶血性贫血。
DIHA抗体按性质不同，可分为两大类：
抗体直接针对药物，除非有药物同时存在，否则不会引起溶血；
自身免疫性溶血性贫血，抗体作用于红细胞内在抗原，即使无药物存在，血清中的自身抗体也会引起溶血。
1.1.3 非免疫性溶血反应 为剂量相关性。达到一定剂量后，可引起大多数人的溶血。如：长期应用非那西丁引起的“止痛剂滥用综合征”(Analgesic-abuse syndrome)，查无免疫学及氧化性溶血的证据。患者有头痛、弥漫性胃肠道溃疡、肾病、精神障碍及轻度脾大。溶血与肾损害程度密切相关。外周血片显示球形红细胞及嗜碱性点彩红细胞增多，常伴红细胞碎片，不规则固缩，和咬损细胞(hitten outcell)。还可有高铁血红蛋白血症(Met-Hb)及变性珠蛋白小体(Heinz＇body)。
1.2 DHA的临床表现
不论哪种DHA，均应有与溶血相关的用药史或发病相关的家族史或既往史。
1.2.1 分型 与其他溶血病相同，依病程缓急临床可分为两型。①急性型：起病急，病情重，病程短。常伴有寒战、高热、胸闷烦躁、头痛背痛身痛、恶心呕吐、腹痛、腹泻等。贫血重，进展快，常伴有明显黄疸。可导致休克、心功能不全，神志模糊乃至昏迷。因急性型溶血部位多在血管内，常有血红蛋白尿和含铁血黄素尿，尿呈深棕色或棕褐色，重至肾功能衰竭。肝脾肿大常不明显。②慢性型：起病缓，病情轻，病程长。全身症状轻，仅有苍白、乏力、头晕、气短。病程中常可因某些诱因导致溶血加重-溶血危象(再生障碍危象)。慢性型溶血多为血管外溶血，有明显的肝脾肿大。常无血红蛋白尿和含铁血黄素尿，贫血和黄疸也不如急性型明显。因长期高胆红素血症，可导致胆汁淤滞性肝硬化，胆结石，顽固的下肢溃疡。
1.2.2 临床分期 ①急性溶血期：约7～12天。于用药后1～2日起病。出现头晕头痛，恶心呕吐，继之发热，黄疸，腰背痛，尿呈茶色至酱油色不等，同时出现进行性贫血，网织红细胞正常或增高。严重者出现少尿无尿，乃至肾功能衰竭而死亡。②恢复期：约10～40天。贫血逐渐恢复，网织红细胞明显增高，黄疸消退，尿色变浅，然后网织红细胞逐渐恢复正常。③平衡期或抵抗期：临床恢复至溶血前状态。部分DHA有自限性。衰老红细胞破坏后，由于新生红细胞的酶活性高，溶血终止，即使再用同样剂量的药物也不引起溶血。如果药物剂量增加，可再发溶血，但病情较第一次轻。
1.3 DHA的实验室检查确定有无溶血，须有两方面的证据
1.3.1 红细胞破坏增加的证据：①红细胞生存时间缩短：正常51Cr标记的红细胞生存时间，其t1/2为25～32天。②间接胆红素增高，尿胆原增加，尿胆红素阴性。③血浆游离血红蛋白增加(正常1～5mg?dl-1)。血清结合珠蛋白降低或消失(正常70～150mg?dl-1)。出现高铁血红蛋白血症。④血片出现异形红细胞：球形、破碎红细胞等。
1.3.2 红细胞代偿性增生的证据：①血象：不同程度的贫血，红细胞压积下降，但网织红细胞明显增加(正常值0.5％～1.5％，绝对值24～84×109?L-1)。②骨髓象：增生性贫血。红系明显增生，粒/红比例下降或倒置，出现红系增生群。红细胞有丝分裂多见。红系中以中/晚幼红细胞增生为主。
1.4 DHA的治疗
立即停用诱发溶血的药物。其他各型溶血的治疗措施与其它的溶血性贫血相同。
2 DHA各论
2.1 药物氧化性溶血性贫血(DOHA)
2.1.1 6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)缺乏症：由于红细胞G-6PD活性降低和/或酶性质改变，导致以氧化性溶血为主要表现的一组异质性疾病。是由于编码G-6PD氨基酸序列的G-6PD结构基因异常，导致G-6PD合成量减少，酶稳定性降低，或G-6PD对底物的亲和力减弱，导致酶功能不足，对还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的抑制过度敏感。目前已鉴定出400余种生化变异型，新的变异型还在不断发现，是遗传性酶缺乏性溶血中最常见者。属X性联不完全显性遗传，遍布于世界各民族，而东南亚、非洲、地中海沿岸为高发区。正常G-6PD一般为B型(B+)。中国人除B+外，也有G-6PD同工酶D变异型，如台湾4型，广东2型，客家2型，类Panay型等。
①溶血机制：正常G-6PD B型体内半衰期为62天，活性随细胞老化而减低。由于G-6PD缺乏，通过磷酸戊糖旁路生成的NADPH不足，GSSG和GSS-Hb不能被谷胱甘肽还原酶(CR)还原，导致GSH降低，红细胞的抗氧化能力(包括过氧化氢酶Cat/过氧化物酶GSHPx等)下降，易受氧化剂损害导致血红蛋白变性，红细胞可变形性降低而遭破坏。
②引起G-6PD缺乏症溶血的药物，(表2)。
表2 引起G-6PD缺乏症溶血的药物
③G-6PD缺乏症的临床特点：大部分G-6PD缺乏症患者平时无任何症状，只有在应激状态下发生溶血，所以贫血多为发作性，具有DHA共同的临床特点。某些G-6PD缺乏症的特殊变异型可导致先天性非球形细胞性溶血性贫血(CNSHA)。这是此类溶血性贫血的共同表现。其特点为红细胞形态正常，盐水渗透脆性正常，血红蛋白无异常，抗人球蛋白试验阴性，红细胞寿命缩短，一般脾切除治疗无效。
同一种药物如氯霉素，对G-6PD缺乏程度不同的患者，是否引起贫血以及导致贫血的程度可以不同。另外，同一G-6PD变异型的不同患者，用同一种药物的反应也不同：一些患者可导致DHA，而另一些患者则表现正常。
由于氧化应激的情况不同，G-6PD缺乏症患者通常分为五种类型：药物性溶血、感染性溶血、蚕豆病、先天性非球形细胞性溶血性贫血和G-6PD缺乏所致新生儿黄疸。
④G-6PD缺乏症的实验室检查：除能确定溶血的试验外，在氧化性损伤的早期(服药后1～2天)，红细胞内即可出现Heinz小体并逐渐增多，约7～12天后进入恢复期。G-6PD缺乏的特异性筛选试验有：高铁血红蛋白还原试验、抗坏血酸氰化物试验、硝基四氮唑蓝试验、萤光斑点试验、G-6PD活性定量测定以及细胞化学染色法。
2.1.2 其他遗传性酶缺乏疾病引起的氧化性溶血：如GSH缺乏、GSH-Px缺乏、GSH-syn缺乏等。可表现为慢性非球形细胞性溶血性贫血，临床表现与G-6PD缺乏类似。
2.1.3 不稳定血红蛋白病 ①不稳定血红蛋白是由于珠蛋白肽链氨基酸序列突变，导致血红蛋白分子结构不稳定，发生变性、沉淀的一种异常血红蛋白。属常染色体显遗传。
不稳定血红蛋白有百余种，所导致的临床表现差异很大，从重度贫血到全无症状。多数不稳定血红蛋白病由于骨髓红系代偿性增生而无贫血或仅有轻度贫血。当感染或用氧化剂类药物时，可诱发溶血急性发作，常因此而确诊。当诱因解除后，溶血即停止。少数患者不稳定血红蛋白试验阳性，而临床上并无溶血。
②不稳定血红蛋白的特殊试验室检查：异丙醇试验：除不稳定血红蛋白外，也可使血红蛋白F沉淀，应注意鉴别。热变性试验：易有假阳性，须作对照。乙酰苯肼试验：0.1％乙酰苯肼在37℃下温育2～4h，可诱发变性珠蛋白小体形成。高铁血红蛋白检查：几种不稳定血红蛋白的高铁血红蛋白浓度达5％，经37℃温育24～48h后，可增高到20％～30％，并可发生紫绀。
2.1.4 其他化学物质所致溶血性贫血(HA) 这些物质所导致的氧化物强度，超过了正常或病态红细胞(如G-6PD缺乏红细胞)的还原能力，所以引起氧化性溶血。
①本身具有氧化作用的化学物质引起HA：此类物质有数十种，以磺胺类、呋喃类、水杨酸类、芳香族化合物引起的HA为多见。氯净化水后产生氧化作用很强的氯胺，可使血液透析病人发生溶血。高压纯氧的吸入也可能导致溶血。
此类化学物质可通过自身的氧化作用或产生氧自由基、过氧化物等活性氧导致溶血。当氧化剂用量过大或因肾功能不全等原因使细胞内活性氧含量超过其最高还原能力时，血红蛋白产生变性，生成Heinz＇小体，红细胞膜损伤，导致氧化性溶血。此类溶血发生在血管外-肝脾等单核巨噬细胞系统，因而外周血的红细胞中不易见到Heinz＇小体，重症患者血片中可以见到。
临床及实验室检查除具有一般溶血的特点外，由于Heinz＇小体的生成和巨噬细胞的吞噬，外周血片中可见到咬损细胞(又称虫蚀细胞，Bite Cell)，半影细胞(hemighost)或偏心细胞(eccentrocyte)。这些细胞的出现提示严重的氧化损伤。
②其他化学物质引起与氧化机制有关的溶血
铜：如Wilson病、误服大量硫酸铜、透析液碱性太强，使管道中的铜溶入血液等因素，使血铜浓度过高并进入红细胞，通过氧化作用损伤红细胞。同时还能灭活糖代谢中的酶(如G-6PD，PK等)，使红细胞的还原能力下降。
砷：导致砷中毒的无色气体砷化氢(又名胂)，在红细胞中被血红蛋白固定生成氧化砷，与红细胞膜的巯基结合导致溶血。急性型接触胂后2～24h发病。主要有腹痛、恶心呕吐、贫血、黄疸、酱油尿等血管内溶血的表现，重者可发生急性肾功能衰竭。病死率可高达22.5％。可采用换血疗法治疗。慢性型砷中毒(如冶金工人)有严重的溶血性贫血，停止接触后溶血性贫血可迅速消失。
铅：铅中毒可导致卟啉代谢紊乱，推测其尚可抑制红细胞能量代谢，从而改变红细胞膜的可变形性，导致溶血。
其他：水：手术中用大量蒸溜水冲洗患者创面或淡水中的溺水者，由于大量水进入血循环可导致溶血。两性霉素B可与红细胞膜脂质结合，使膜通透性增加，钠离子进入细胞内，偶可引起溶血。低磷血症常由抗酸治疗、酗酒、长期营养不良、静脉或口服高营养而补磷不足引起。细胞内磷酸化减少，糖酵解重度受抑，红细胞内ATP及2，3-二磷酸甘油酸缺乏，氧与血红蛋白亲合力增加，可变形性降低而溶血。同时还可伴有乏力、厌食、感觉异常如口周或肢端刺痛等，重者可至昏迷。脑电图、肌电图也有相应改变。低磷血症纠正后溶血即可消失。
2.2 药源性免疫性溶血性贫血(DIHA)
2.2.1 能引起直接抗人球蛋白试验(DAT)阳性和DIHA的药物(表3)。
2.2.2 DIHA按免疫机制不同可分为四类，其溶血机制及临床表现不同：
①自身抗体型：血清中的抗体可与自身红细胞作用，与药物存在与否无关。代表药物为甲基多巴。Worlledge于1966年首先报道，1969年综合文献后又提出，用甲基多巴后发生无症状的DAT阳性者几乎达15％，多为IgG，少见C3。DAT的阳性与用药总剂量无关，但每日剂量超过2.25g时更易发生。其机制可能为药物改变了红细胞膜上Rh抗原的蛋白结构，使之产生能与其交叉反应的抗体。在体外，从患者血清和红细胞膜上得到的抗体，在无药物存在的情况下，与自身免疫性HA的特发性抗体相似，能直接与正常红细胞起反应。一般在甲基多巴用后3～6个月发生溶血，也有报道3年后才发现。停止用药后DAT转阴约须6～12个月(有报道1～24个月不等)，个别病例即使继续用药，DAT也可阴转。服用甲基多巴后发生溶血者仅1％。发病缓慢，贫血多为轻度至中度。少数病例尚可引起抗核抗体与LE细胞阳性。前者阳性率11％～15％，多为女性，后者5％，但患者多无SLE的临床表现。
诱发自身抗体型DIHA的药物还有左旋多巴，用药者约10％DAT阳性，少数可表现为DIHA。其中尚有部分患者同时有抗核抗体及类风湿因子阳性。甲芬那酸化学结构虽与甲基多巴无关联，但少数患者服用后也可引起DAT阳性及DIHA。普鲁卡因酰胺偶可引起DAT阳性及轻度溶血。其他还有布洛芬、西咪替丁、甲苯乙基丙酰脲、氟苯丙胺、氯丙嗪等。
表3 引起DAT阳性和DIHA的药物
②半抗原型(药物吸附型或青霉素型)：1958年首先由Ley报道，至今已有数十例。青霉素是一种原型药(Pdototype drug)，当使用大剂量(约1200-1500万U/d-1)并持续相当长时间(曾有1例报告持续用药28天)后可发生溶血。青霉素被覆于红细胞表面，类似于半抗原，与红细胞膜及血清蛋白质形成全抗原，所产生的抗体(主要为IgG)仅与吸附在红细胞膜上的药物发生反应，导致红细胞破坏，对正常红细胞无作用。氨苄西林、甲氧西林、头孢噻啶也可产生类似抗体，但效价很低。药物吸附机制见图1。
图1 药物吸附机制
临床有既往用药史，通常于用药7～10天后发病。也可发生于长期用药过程中。部分患者发生溶血前可能有发热、皮疹等药物过敏症状。一般溶血发生较快，为血管外溶血，所有患者DAT均呈强阳性。停药数日至数周后溶血停止，DAT也渐阴转。血象除溶血变化外，少数病人可有球形红细胞及嗜酸粒细胞增多。
③免疫复合物型：1954年，Harris首例报道用stibophin后突发血管内溶血。此后报道引起类似溶血的药物多达十余种，如对氨基水杨酸、异烟肼、利福平、奎尼丁、奎宁、非那西丁、氨基比林、氯丙嗪、胰岛素、柳氮磺吡啶等。
溶血的机制为：首次用药时，药物作为半抗原与血清蛋白结合成为完全抗原，刺激机体产生抗体(多为IgM，亦可为IgG)。再次应用该药时，此抗原一抗体形成免疫复合物吸附于红细胞膜上，并激活补体，导致红细胞在血管内溶血(图2)。由于药物与抗体结合的亲合力超过了与红细胞膜的结合力，药物-抗体复合物易脱落后再与其他红细胞结合。因此，只须少量药物即可引起大量红细胞破坏，使血管内溶血持续进行。鉴于免疫复合物与细胞结合松散，此型溶血又称为无辜旁立受害者型(Innobystander type)。停用药物，溶血可很快消失，血象2～3周内恢复正常。Dausset及Conta于1967年曾指出：引起免疫复合物型DIHA的一些药物如对氨基水杨酸、奎尼丁、奎宁、非那西丁、柳氮磺吡啶等，有时也可引起免疫性血小板或粒细胞减少，但同时引起免疫性HA和血小板减少者罕见。
临床表现多为急性发作的血管内溶血。患者有寒战、高热、呕吐、腰痛，重者可发生急性肾功能衰竭、休克、弥散性血管内凝血。
图2 免疫复合物型DIHA溶血机制
实验室检查：
重度贫血，可见较多球形红细胞、白细胞及血小板正常或增多。
血管内溶血的表现。
血清学检查；DAT C3阳性，但抗体阴性。如加入药物或服药后患者的血清抗体也可阳性。血清抗体与药物可使体外经酶处理的正常红细胞发生溶血。抗体多为IgM，常须结合补体。上述三种类型DIHA发病机制、临床表现见表4。
表4 三种类型DIHA发病机制、临床表现、实验室检查一览表
④非免疫性蛋白吸附型(也称头孢菌素型)：
头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林等均能与红细胞膜牢固地结合，使膜的抗原决定簇发生变化，从而能非免疫性地吸附蛋白质。在体外，被头孢菌素致敏的红细胞与正常血浆共同孵育，可见到此种红细胞吸附了大量血浆蛋白质：包括IgG，IgA，IgM，α1抗胰蛋白酶，α2巨球蛋白，C3，C4，和纤维蛋白原等。由于β与γ球蛋白被吸附，导致红细胞抗人球蛋白试验阳性(图3)。
图3 非免疫蛋白吸附型溶血机制
2.2.3 DIHA的治疗 DIHA最重要的治疗措施是立即停用诱发溶血的药物。除自身抗体型DIHA外，溶血可在停药后几天至几周内消失，预后多良好。肾上腺皮质激素仅对自身抗体型有效。
药源性血液病(四)
药源性巨幼细胞性贫血(DMA)
凡能直接或间接影响细胞DNA合成酶系统的药物，均有可能引起红细胞巨幼变：由于细胞DNA复制障碍，细胞核不能正常发育成熟，核分裂受阻，造成核发育晚于胞浆。此种异常不但影响红细胞，也影响粒细胞、巨核细胞及一切更新型细胞，包括消化道黏膜上皮细胞。巨幼细胞性贫血患者的骨髓增生明显活跃，幼稚细胞红系巨幼变，粒系巨型变，巨核细胞核分叶过多；外周血全血细胞减少，贫血为大细胞高色素性，中性粒细胞核分叶过多；常伴有消化道症状及黄疸。
巨幼细胞性贫血主要病因有：叶酸缺乏、维生素B12缺乏、药物性、酶缺陷等。
1 DMA的发病机理
1.1 缺乏维生素B12、叶酸的DMA
在DNA胸腺嘧啶的合成中，须叶酸还原辅酶-5，10-亚甲基四氢叶酸。而后者的合成中，维生素B12、叶酸和吡哆辛均有相互作用，其中任何一种缺乏，均可引起细胞DNA合成障碍。药物可影响叶酸、维生素B12的吸收或使其利用障碍。引起叶酸缺乏的药物，如抗癫痫药、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、柳氮磺吡啶、乙胺嘧啶、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、联脒化物、异烟肼、环丝氨酸、格鲁米特、口服避孕药、乙醇等。引起维生素B12缺乏的药物有新霉素、二甲双胍、苯乙双胍、秋水仙硷、对氨水杨酸、麻醉药氧化亚氮等。以上药物引起的巨幼细胞性贫血，用叶酸、维生素B12治疗有效。
1.2 细胞毒药物引起的巨幼细胞性贫血
此类患者血中的叶酸、维生素B12含量正常，用其治疗无效，只有停用诱发剂后方可缓慢恢复。细胞毒药物并不直接破坏叶酸、维生素B12，而是通过对叶酸、嘧啶、嘌呤的拮抗作用，抑制细胞DNA合成，导致巨幼细胞性贫血。如某些抗肿瘤药物、免疫抑制剂、抗病毒药可干扰核苷酸的生物合成及其间的生物转变，从而影响细胞DNA的合成。
与胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)生物合成有关的步骤及其药物抑制的关系见图1。
1.2.1 叶酸拮抗剂 以甲氨蝶呤(MTX)为代表，白消安亦属此类。其化学结构与叶酸相似，能和叶酸还原酶结合，阻止叶酸还原成四氢叶酸，使一碳基团的转移受阻，不能进一步合成嘌呤类核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸，而此二者都是组成DNA所必须的。
1.2.2 嘌呤拮抗剂 以6-巯基嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤(TG)为代表。6-MP的结构与次黄嘌呤相似。在细胞DNA和RNA的合成过程中，嘌呤前体需在四氢叶酸辅酶的参与下合成肌苷酸，进一步转变为腺苷酸和鸟苷酸并参与核酸合成。6-MP阻止前体形成肌苷酸及肌苷酸的转变，从而抑制细胞分裂增殖。
1.2.3 嘧啶拮抗剂 嘧啶拮抗剂阿糖胞苷的化学结构与胞嘧啶核苷相似，通过抑制细胞DNA聚合酶的活性、抑制二磷酸胞苷(CDP)还原为脱氧CDP以及使细胞DNA变性等环节，影响核酸代谢。环胞苷的代谢产物为阿糖胞苷。羟基脲则阻滞胞嘧啶酸还原为脱氧胞嘧啶酸，从而抑制DNA的合成。
2 可引起细胞巨幼变的药物(表1)
3 临床症状
贫血为大细胞高色素性，进展缓慢。头晕、乏力，皮肤黏膜苍白，活动时心悸气短。典型者有鲜牛肉舌(舌炎，舌面舌体呈鲜红色)，镜面舌(舌乳头萎缩而光滑)，舌面或边缘可有浅溃疡。胃肠道黏膜萎缩，导致恶心、腹胀、腹泻、消化不良，并有间接胆红素增高。Vit B12缺乏的病人可因丙酸分解代谢产物积聚产生神经后索、侧索的病变，导致感觉障碍等神经症状。
4 治疗
立即停用致病药物，辅以相应的叶酸或甲酰四氢叶酸钙、Vit B12治疗。
图1 与胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)生物合成有关的步骤及其药物抑制的关系
表1 可引起细胞巨幼变的药物
续表
药源性铁粒幼红细胞性贫血(DSA)
铁粒幼红细胞性贫血(SA)是由于各种不同原因导致血红素合成障碍，铁利用不良并伴有红细胞无效性生成的一种小细胞低色素性贫血。其共同特点为骨髓内铁粒幼红细胞增多并出现环形铁粒幼红细胞，血清铁增高，细胞外铁显著增多。
1 SA分类
依病因不同可分为
1.1 遗传性
1.2 获得性
1.2.1 特发性SA
1.2.2 继发性SA 并不少见。有报道70例SA，原发性与继发性者所占比例相同，而遗传性者只占10％。已知有多种原因：
①药物或毒物：毒物，如慢性乙醇中毒的贫血，其中约25～30％为SA。乙醇可直接抑制线粒体内的代谢，也可抑制血红素合成的多个环节。禁酒后数周贫血可消失。重金属铅可抑制血红素及卟啉代谢的多种酶类，因此慢性铅中毒病人可发生SA。完全胃/肠外营养而未补充铜可导致铜缺乏。体内铁的吸收、转运障碍，含铜酶的减少，导致红细胞线粒体内铁代谢障碍等因素也可导致SA。
②其他疾病：包括慢性炎症(某些风湿病、感染)、溶血性贫血或巨幼细胞性贫血、淋巴组织或骨髓增殖性疾病、恶性肿瘤(如前列腺癌)、甲状腺病、尿毒症、卟啉病、低体温(蛋白质进入线粒体减少，血红素合成和体内过量蓄积，形成粗大浓密的铁颗粒，围绕细胞核周排列，成为环状铁粒幼红细胞(铁颗粒需6个以上，绕核1/2周以上)。
2 可诱发SA的药物
抗结核药(异烟肼、环丝氨酸、吡嗪酰胺)连用4～6周后少数患者可发生SA，加用大剂量Vit B6后贫血逐渐缓解。氯霉素(可抑制线粒体内的蛋白质，包括细胞色素及其氧化酶的生成)、硫唑嘌呤、氮芥、苯丙酸氮芥等药在个别病人也可引起SA。大剂量长期补锌可由于肠道金属硫蛋白与铜结合的优势，阻止铜的吸收并促进铜排泄，导致铜缺乏而产生SA，补铜或停用锌后可渐恢复。
3 发病机制
转铁蛋白-铁复合物紧靠原红细胞的受体，通过不明机制引导铁至细胞浆内的不稳定池，一部分铁以铁蛋白形式储存，另一部分进入线粒体基质，经过一系列酶的作用形成原卟啉。卟啉合成的第一步为甘氨酸与琥珀酰辅酶结合成δ-氨基γ-酮戊酸(ALA)。吡哆醇(Vitamin B6)在体内转变为有生物活性的5-磷酸吡哆醛(PLP)，是ALA合成中不可缺少的辅酶。通过线粒体中的铁螯合酶，将亚铁离子嵌入原卟啉环形成血色素，与核糖体中产生的珠蛋白结合形成血红蛋白。
线粒体的主要功能是参与氧化过程，为许多化学反应与传递系统提供能源-ATP。线粒体在血红素合成中有重要作用，卟啉代谢和血红素合成中的一些酶的缺乏，将导致非血红蛋白铁在有核红细胞线粒体内过量蓄积，形成粗大浓密的铁颗粒，围绕细胞核周排列，成为环状铁粒幼红细胞(铁颗粒需6个以上，绕核1/2周以上)。
4 临床表现
药源性SA可出现贫血的多系统症状。临床可相当严重，甚至需要输血。停药或/和用Vit B6后，症状迅速缓解。
5 铁粒幼红细胞性贫血的诊断
5.1 贫血多明显，呈低色素性。平均红细胞体积大多降低，少数正常，个别升高。血涂片红细胞呈双向性(可有正常或不正常两类红细胞)，明显大小不等，形态异常。网织红细胞、白细胞、血小板正常。
5.2 骨髓中红系过度增生，铁染色示细胞外铁明显增多，铁粒幼红细胞占80％～90％，其中环状铁粒幼红细胞达15％以上。偶有红细胞巨幼变，可能系合并叶酸缺乏所致。
5.3 血清铁增高，转铁蛋白饱和度明显增加，血清铁转换率加快，铁利用率减低。
5.4 诊断DSA必须有服用特定药物或接触有关化学物的明确历史。
6 治疗
一旦确诊DSA，必须立即停用诱发药物或毒物，并给以Vit B6及叶酸等治疗，以帮助血色素恢复。
药源性高铁血红蛋白血症(D-MHb)
红细胞内有多种还原系统，如还原型辅酶Ⅰ/还原型辅酶Ⅱ(NADH/NADPH-MHb)还原酶，以及抗坏血酸、谷胱甘肽等还原性物质，可以使正常血氧分压下自动氧化成的高铁血红蛋白还原，恢复携氧功能。只有MHb的生成和还原速度相等，MHb的含量才能保持稳定。由于先天或获得性因素(主要为中毒或药物所至)导致MHb含量超过2％时称为高铁血红蛋白血症(MHb)。如MHb含量超过15％即可有紫绀等临床症状。
高铁血红蛋白血症分为遗传性和中毒性两种。中毒性MHb血症可由药物及环境污染如：工业污染、农业杀虫剂、除草剂以及饮用受污染的水或进食不新鲜的水果蔬菜、腌制食品等引起(表2)。除此类诱因外，病人的年龄(婴幼儿易发生)、个体差异对发病均有影响。
表2 引起D-MHb的药物及化学品
1 中毒性MHb血症的临床表现
发病多急性，也可为慢性。有接触药物、化学品或饮用污染水等诱因，特别是集体发病者更易诊断。轻症者只表现为紫绀、头痛、乏力等，病程呈一过性，祛除诱因后常可自愈。当MHb超过40％时可有缺氧症状：心悸、气短、呼吸困难等。当MHb超过60％时可有意识障碍：嗜睡、木僵等。当MHb超过70％时可危及生命，病人有虚脱大汗、昏迷乃至死亡。
2 实验室检查
2.1 血常规 中毒性MHb病可有轻度贫血，药物诱发者偶可伴溶血，红细胞中出现Heinz小体。先天性MHb病一般无贫血，红细胞数可代偿性增加，血红蛋白总量增加。
2.2 MHb的鉴定
2.2.1 简易法 MHb为巧克力色，不能携带氧气，在空气中不能还原为Hb。取一滴外周血于白纸上，观察一分钟，如遇氧气血液由暗红或棕褐色变为鲜红色，说明发绀由还原Hb即缺氧所致。如不变色可能为其他异常Hb，其中MHb呈巧克力样棕褐色，硫化Hb为蓝褐色，先天性高铁血红蛋白血症伴异常血红蛋白M(Hb M)生成MHb也呈巧克力色，但Hb M为常染色体显性遗传性疾病，在血红蛋白电泳时可出现异常区带，而MHb病血红蛋白电泳正常。
2.2.2 分光镜下观察或分光光度计波长扫描 MHb的吸收峰在618～630 mm之间。而硫化血红蛋白(SHb)在607～620 mm之间。加入10％氰化钾(或氰化钠)或硫化铵后，MHb吸收光带消失。而SHb一旦生成则不能被还原，吸收光带不会消失。
2.2.3 MHb还原实验 血液中加少许入亚甲蓝，置37℃水浴中30～60 min，MHb被还原，血色变红。
3 诊断和鉴别诊断
3.1 诊断
药物/毒物接触史；临床无心、肺、血红蛋白异常等原因的发绀；上述实验室检查呈阳性。
3.2 鉴别诊断
3.2.1 缺氧性发绀 呼吸循环系统疾病的患者，当血液中的还原Hb达到50 g/L时，病人可有缺氧性发绀。此类缺氧血一旦遇到空气即可变为鲜红色。
3.2.2 硫化血红蛋白血症 SHb一旦形成即不可逆转，目前尚无特效治疗。一些药物/毒物既可引起MHb，也可引起SHb，实验室鉴别如上。
4 治疗
轻症脱离药物/毒物接触后可自愈，多在数小时或1～2日后恢复正常。可辅以维生素C 300～600mg/日；维生素B2 20～60 mg/日口服。
亚甲蓝(美蓝)为特效药。急性发作时，用1％亚甲蓝，成人1 mg/kg，婴儿2 mg/kg缓慢(超过5 min)静脉推注，若1小时内无明显好转可重复给药。亚甲蓝累积量超过7 mg/kg时可出现中毒症状：呼吸困难，心前区痛，烦躁不安，恐惧，压抑感，肌纤维震颤，持续性发绀甚至溶血发作。轻症也可口服亚甲蓝，每天100～300 mg，但对口腔及泌尿道黏膜有刺激症状。因亚甲蓝首先在NADPH作用下，还原为还原型亚甲蓝，才可进一步使MHb还原。所以对G-6PD缺乏的患者，亚甲蓝治疗不但无效，反可诱发急性溶血，应注意。病情严重而亚甲蓝治疗无效者，可考虑换血治疗。
5 预后
中毒性MHb血症的病程和预后与接触诱发剂的种类、剂量、持续时间及病人的年龄、健康状况有关。成年人若处理及时，一般预后良好，无后遗症。婴儿患者有一定危险。美国统计了2000例婴儿中毒性MHb血症，死亡率约为10％。老年人或有其他器质性疾病者，愈后可遗留某些智力或精神上的障碍。
药源性血液病(五)
药源性白细胞减少症(D-LP)和粒细胞缺乏症(D-AGC)
1 白细胞减少症和粒细胞缺乏症概念
外周血白细胞(WBC)低于4x109/L时称为白细胞减少症(Leucopenia)。白细胞以中性粒细胞为主，中性粒细胞绝对计数(ANC)成人低于2 x109/L，儿童低于1.5x109/L者称为粒细胞减少症(Neutropenia)。人的粒细胞数受多种因素影响，除遗传、环境因素外，尚可因病人的年龄、活动状态而不同。当ANC低于0.5x109/L时称为粒细胞缺乏症(Agranulocytosis)。引起粒细胞减少的病因很多，药源性粒细胞减少症是指特定药物通过不同机制引起ANC选择性减少或缺乏的病症。
2 病因
引起粒细胞减少的原因分为遗传性和获得性两种。前者少见，乃由造血干/祖细胞先天性的内在缺陷所至。后者为获得性的外在因素引起，如免疫性、感染后、药物介导、脾亢、营养不良等。
按照病因的作用部位不同，可分为：
2.1 作用于骨髓
导致骨髓造血干细胞损伤或成熟障碍
2.2 作用于外周血
如中性粒细胞由循环池转换到边缘池(假性减少)，严重细菌感染或恶性营养不良等。
2.3 作用于血管外
如各种病原体的感染导致中性粒细胞利用增多、脾功能亢进导致中性粒细胞破坏增多等。
3 发病机制
骨髓每天生成约1011个中性粒细胞，其分化成熟受多种因素调节，如造血生长因子、黏附分子、白介素等。根据细胞动力学，中性粒细胞在骨髓中可分为干细胞池(多能造血干细胞→粒系祖细胞)、分裂池(原粒细胞→中幼粒细胞)、成熟储存池(晚幼粒细胞→分叶核，其数量约为血液中的8～10倍)。外周血中约1/2在循环池、1/2在小血管壁的边缘池，互相交换。中性粒细胞在外周血仅生存6～7个小时即进入组织或炎症部位。
中性粒细胞减少症依其发病机制不同可分为：
中性粒细胞生成减少或缺陷：导致白细胞生成减少的药如细胞毒性抗癌药等；导致白细胞无效生成的药如苯妥英钠、乙胺嘧啶、扑米酮等。
中性粒细胞在血液或组织中破坏或消耗过多：如以保泰松为代表的某些解热止痛药、某些抗菌药等。
中性粒细胞分布异常：如假性白细胞减少症。药源性粒细胞减少症(D-NP)是粒细胞减少症常见的原因。
3.1 药物及其代谢产物的直接细胞毒作用
如抗肿瘤药。为非选择性、剂量相关性。可累及多能造血干细胞、髓系祖细胞和一切更新迅速的细胞，如胃肠道上皮细胞。也可损伤骨髓的微环境。同时接受多种药物治疗、肝肾功能障碍、年迈代谢缓慢等均是易感因素。
3.2 药物免疫性或过敏性粒细胞减少症
此类粒细胞减少症为选择性、非剂量依赖性。一般存在既往用药史，再次应用同一药物，早期即可发生。此类药物在多数病人不引起粒细胞减少，仅在少数特异体质的病人引起中性粒细胞减少，称为特异质药物反应(idiosyncratic drug reaction)。
药物过敏性粒细胞减少常伴有皮疹、哮喘、水肿等过敏表现。诱发药物如某些抗甲状腺药、抗癫痫药、抗结核药、抗高血压药、抗糖尿病药、利尿药及某些抗生素。
药物免疫性粒细胞减少的免疫介导有两种方式：一种以氨基比林为代表，半抗原药物与白细胞蛋白结合成全抗原，产生能引起粒细胞凝集的抗体IgG、IgM。对粒细胞的破坏常需药物的持续存在。另一种以奎宁为代表。免疫复合物一旦形成后，对粒细胞的破坏不再需要药物的持续存在。
表1 引起中性粒细胞减少的药物
4 临床表现
药源性粒细胞减少症常发生在用药后1～2周，有的可长至用药5～7周之后，但也可在用药后数小时发病。通常在停药数日后开始恢复。不同药物引起粒细胞减少的潜伏期不同：如治疗甲亢药常于持续给药4～8周后，而氨基比林可在用药数十分钟后引起免疫性粒细胞大量凝集破坏。氯霉素含有硝基苯基团，对骨髓造血有毒性作用，其损害程度与剂量、疗程密切相关。外周血中出现单核细胞和幼稚粒细胞是粒细胞数恢复的先兆。血象恢复时可出现反跳性白细胞增多，甚至出现粒细胞性类白血病反应。在外周血除WBC和 ANC减少或缺乏外，单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞增多。血红蛋白及血小板常正常。骨髓粒系减少或缺乏，红系、巨核系可正常，浆细胞等非造血细胞多见。临床依ANC减少程度不同表现也不同。
白细胞减少症：起病缓慢，部分病人可仅出现头晕、乏力、易疲劳等非特异症状。对感染的易感性有很大的个体差异。
粒细胞缺乏症：起病急，数日内几乎都有严重感染。可有寒战、高热、头痛、肌痛等。口咽部、直肠肛门可有坏死性溃疡，导致咽痛、颌下及颈淋巴结肿痛。肺炎、肝脾肿大、黄疸等。如治疗不及时或不当，可迅速发展为脓毒血症而危及病人生命。预后十分严重。
5 诊断
5.1 首先应确定白细胞减少的程度(间隔6～12 h后复查以确认之)。并查明有无感染合并症?感染的严重度?确定粒细胞减少是否为感染本身引起的暂时性反应?血片的白细胞分类甚为重要。如杆状核细胞比例达到20％以上，提示骨髓有足够的生成粒细胞能力。推测骨髓已经进入恢复期或粒细胞分布异常：移向边缘池、血管外池?
5.2 详细了解病史
既往有无类似发作史?家族史?有何基础疾病?尤其是免疫性疾病、变态反应性疾病或慢性感染的病史。
此次发作前有无接触放射性物质、化学物质及药物史?如怀疑药源性粒细胞减少，应注意用药与粒细胞减少的时间关系。
5.3 化验检查
血常规应注意是单纯白细胞减少，还是合并有红细胞或血小板减少?如有贫血应注意网状红细胞数。血片中白细胞分类及细胞形态、胞浆内中毒颗粒等也至关重要。骨髓片可了解全骨髓和粒细胞分裂增殖情况。必要时测定骨髓粒细胞储存池、外周血粒细胞边缘池(肾上腺素试验)等。免疫学及有关感染、影像学的检查。
6 治疗
最重要的是及时停用可疑药物。应用G-CSF或GM-CSF、抗感染、支持疗法等。
药源性嗜酸粒细胞增多症
1 概念
正常成人外周血嗜酸粒细胞占WBC的 O～4％，绝对值为0.05～9.45×109/L。(由于其计数有明显的昼夜生理差异，应以8 am的检测为准)。如嗜酸粒细胞绝对值＞0.45×109/L，比值＞4％时称为嗜酸粒细胞增多症。可由多种原因引起。依增多的程度不同可分为轻度(比值＜15％，绝对值＜1.5×109/L)、中度(比值15％～49％，绝对值1.5～5×109/L)和重度(比值50％～90％，绝对值＞5×109/L)。
嗜酸粒细胞产生、释放的调控在于T细胞产生的细胞因子。Th1细胞产生的IL-2、γ-IFN， Th2细胞产生的IL-4、IL-5，二者均可产生GMCSF和IL-3，加速骨髓嗜酸粒细胞造血祖细胞的增殖，活化其功能，动员其局部迁移。
嗜酸粒细胞增多有双重意义：①.保护作用：杀伤寄生虫。②.调控超敏反应，抗炎症介质，防止其扩散。③.持续的嗜酸粒细胞增多可导致组织损伤。
2 嗜酸粒细胞增多的病因
2.1 感染性
寄生虫感染，其他如真菌、衣原体、链球菌、猫抓病等。
2.2 过敏性疾病
哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎、急性药物过敏性反应等。
2.3 自身免疫性疾病、血液及实体肿瘤、胃肠道/呼吸道疾病、内分泌疾病
如垂体功能减退、Addison病、慢性活动性肝炎、胰腺炎、细胞因子治疗反应、中毒反应等。
2.4 特发性高嗜酸粒细胞增多综合征
3 引起嗜酸粒细胞增多的药物
3.1 抗菌药
头孢菌素类：青霉素类；红霉素；四环素；磺胺类；对氨基水杨酸；异烟肼；利福平等；呋喃坦啶。
3.2 抗真菌药
两性霉素；氟胞嘧啶。
3.3 抗精神病药
吩噻嗪类；氯丙咪嗪。
3.4 抗癫痫药
苯妥英钠；卡马西平；巴比妥类。
3.5 降糖药
氯磺丙脲；甲苯磺丁脲。
3.6 细胞毒药
博来霉素；甲基苄肼；甲氨蝶呤。
3.7 其他
别嘌呤醇；阿司匹林；右旋糖酐铁；甲基多巴；金盐；青霉胺；硫唑嘌呤；色甘酸钠；喷他佐辛等。
4 临床表现
如肝肾功能正常，停用致病药物数周后，嗜酸粒细胞数即可逐渐恢复正常。临床按发病机制的不同，可出现与脏器超敏反应相关的症状。
4.1 发热
青霉素类、巴比妥类、乙内酰脲类等引起的变态反应常伴有发热。
4.2 皮肤病变
包括弥漫性或变形性红斑、麻疹样斑疹、大疱性或剥脱性皮炎等。早期重要的表现是皮肤搔痒。抗生素、抗真菌药及金盐等常引起皮肤病变。别嘌呤醇易引起剥脱性皮炎。
4.3 心肺症状
呋喃坦啶、青霉素类、磺胺类、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、甲氨蝶呤、博来霉素、硫唑嘌呤等可导致超敏性肺炎。在用呋喃坦啶引起的超敏性嗜酸粒细胞增多症时，常伴发热、咳嗽、急性弥漫性或慢性散在性肺浸润。部分患者还可能胸膜渗出、肺门淋巴结肿大、支气管哮喘或皮疹。若仍持续用药，最后转为慢性，可进入肺纤维变性期。应用色甘酸钠可引起全心炎。
4.4 泌尿系症状
在应用青霉素类、两性霉素B、磺胺药时较常见嗜酸粒细胞增多性肾小球病变。甲氧西林、氨苄西林可能导致嗜酸粒细胞增多性间质性肾炎。一旦发生，嗜酸粒细胞增多显著，即使停药后，亦可持续增高数周之久。苯妥英钠、头孢菌素类、柳氮磺吡啶、别嘌呤醇等偶而也可能导致嗜酸粒细胞增多性间质性肾炎。
4.5 肝脏症状
较少见(吩噻嗪类例外)。乙酰水杨酸可能诱发嗜酸粒细胞增多性肝炎。甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、别嘌呤醇偶可诱发嗜酸粒细胞增多并发肝肾同时损害。
5 治疗
药源性嗜酸粒细胞增多症最主要的处理是及时停用诱发药物。一般无须特殊治疗。
治疗相关白血病(therapy-related leukemia，TRL)
1 概念
TRL又称继发性白血病，主要是急性非淋巴细胞性白血病。在国外报道的TRL中有少数急性淋巴细胞性白血病和慢性粒细胞白血病。
2 TRL的特点
在应用烷化剂等化疗药物、免疫抑制剂或放疗后，经过较长的潜伏期，进入短暂的继发性骨髓增生异常综合征(MDS)状态，粒、红、巨核细胞的核发育障碍，呈现病态造血。而后，原始细胞比例不断增高，逐渐变为典型的急性白血病。以急性粒细胞性白血病最常见。但有报道可见非淋巴细胞白血病的各种类型，包括FAB分类的M1～7型、组织细胞型、干细胞型、嗜酸粒细胞型和分类不明型。TRL对白血病治疗的反应差，较一般白血病愈后恶劣，生存期更短。
3 诱发TRL的细胞毒药物的发病率(表2)
诱发TRL的其他药物尚有：氯丙嗪、去痛片、氨基比林、砷剂等。
4 合并TRL的原发病
4.1 血液肿瘤
多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、其他副蛋白血症、淋巴瘤、淋巴细胞白血病等。
4.2 实体瘤
乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、结/直肠癌、头颈部癌、神经系统肿瘤等。
4.3 非恶性病
类风湿性关节炎、肾病、肾移植、多发性硬化症、牛皮癣、Wegener＇s肉芽肿等。
表2 诱发TRL的药物及发病率
药源性血液病(六)
药源性出血性疾病
1 药物相关性血管性紫癜
许多药物可通过几种途径改变血管壁的通透性引起紫癜。如通过免疫机制，产生特异性抗血管抗体或免疫复合物，或通过对血管壁的直接损伤等。表现为四肢瘀点或瘀斑，罕见其他部位出血。停药后，紫癜大多很快消退，但应避免再用此种药物。
可引起血管性紫癜的相关药物有：①解热镇痛药：水杨酸钠，阿司匹林，吲哚美辛，非那西丁等；②催眠镇静药：巴比妥类，水合氯醛，甲丙氨酯，氯丙嗪等；③抗感染药：青霉素，氯霉素，磺胺类，对氨水杨酸钠，异烟肼，奎宁，枸橼酸哌嗪；④利尿剂：氯噻嗪类，呋塞米；⑤内分泌系统药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲，丙硫氧嘧啶等；⑥其他：阿托品，颠茄，利血平，甲基多巴，硝酸甘油，地高辛，奎尼丁，蛇毒，金、汞、砷、碘、铋盐，香豆素类，雌激素，别嘌呤醇等。
2 药源性血小板减少性紫癜
2.1 病因及发病机制
2.1.1 抑制血小板生成 其机制为：①全面抑制骨髓造血：有些药物达到一定剂量时对所有人均可引起骨髓红、粒、巨核系造血功能低下或障碍。如各种抗癌药、有机砷、苯、二甲苯等。另外一些药对某些人可引起骨髓造血功能障碍，详见药源性再障一节。②选择性抑制巨核细胞的药物：可造成获得性、巨核细胞再生障碍性血小板减少性紫癜。如氯噻嗪、乙醇、雌激素、甲苯磺丁脲、利托菌素等。也有报道用速效感冒胶囊、安乃近、氨基比林、APC引起本病者。
2.1.2 直接破坏血小板 此类药物可促进血小板聚集，引起血小板轻度减少。如瑞斯特霉素、肝素可引起短暂性或持久性血小板减少症。
2.1.3 免疫性药源性血小板减少 其发生机制有3种：①半抗原型：特异性抗体IgG/IgM吸附于药物-血小板复合物上，破坏血小板。对正常血小板无作用，也不激活补体。临床常呈亚急性过程。②免疫复合物型：药物-抗体复合物附着在血小板膜上，激活补体，小量药物即可引起大量血小板在血管内破坏。③自身抗体型：药物刺激机体产生的IgG抗体与血小板膜蛋白(如GP Ⅰ b/Ⅸ、GPⅡ b/Ⅲa)结合，诱发血小板自身抗体的产生，破坏血小板。一般在服药数月至1年左右才发病，停药后多在1～2周内明显好转。
2.2 临床表现
本病可见于任何年龄，以50岁以上中老年人多见，具有人白细胞DRW3抗原(HLA-DRW3)者易发。潜伏期可短至数小时(如再次用奎尼丁可在12 h内，而肝素可在数分钟或数小时后发病)，长至数年。有报道头孢菌素需数天，洋地黄毒苷需2周，氯噻嗪类、金盐、硝酸甘油、利福平等约需数月。
其前驱症状可能有过敏的表现，寒战、发热、头痛、全身酸痛、恶心、呕吐、腹痛、皮肤瘙痒、皮疹等。血小板减少导致的出血，多起病急骤，数小时内突发出血，依血小板减少程度不同，可仅为皮肤黏膜出血，也可能有内脏出血。极少数严重者，还可能有DIC或溶血-尿毒综合征。除金盐外，停用诱发药物后出血症状均可很快好转，血小板上升。预后良好。
2.3 诱发血小板减少性紫癜的药物
①抗凝剂：肝素；②抗风湿及解热镇痛药：保泰松、阿司匹林、水杨酸钠、吲哚美辛、氨基比林、金盐、青霉胺、氯喹等；③催眠、镇静、抗惊厥药：苯巴比妥类、苯妥英钠、甲丙氨酯、三甲双酮、卡马西平等；④抗感染药：青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、链/氯/红霉素、新生霉素、对氨水杨酸钠、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、奎宁等；⑤抗高血压药及利尿剂：氯噻嗪类、呋塞米、乙酰唑胺、汞利尿剂、利血平、甲基多巴等；⑥内分泌系统药：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、丙/甲基硫氧嘧啶、雌激素等；⑦其他：硝酸甘油、地高辛、奎尼丁、铋盐、有机砷、百日咳疫苗、破伤风类毒素、乙醇等。
2.4 诊断
①有血小板减少性紫癜的临床、血象、骨髓象表现；②有病前服药史。停药后血小板在1～2周内很快恢复。若再次用药，又可引起血小板减少；③免疫学检查：阳性有助于诊断，阴性者不能排除诊断。
2.5 治疗
立即停用可疑的诱发药物及影响血小板功能的药物。停药后一般3～7天后血小板开始上升，2周内可望恢复正常。其他治疗同特发性血小板减少性紫癜。
2.6 特殊类型的药源性血小板减少性紫癜
2.6.1 肝素相关性血小板减少性紫癜(HAT)1962年首例报道。不同类型肝素制剂发病率不同，牛型高于猪型。用小剂量、皮下注射发生率相对较低，但药量及给药途径与病情严重程度无关。其发病机制与免疫有关。肝素可能改变血小板膜，促进抗肝素抗体与血小板抗原结合、抗原-抗体复合物与血小板的FC受体结合，导致严重的血小板减少。
临床分两型：①Ⅰ型HAT 是在肝素治疗的最初几天发生，无症状，血小板轻度减少。继续用药血小板减少也不加重，停药后血小板可恢复正常。部分患者仅减少肝素用量，血小板数也可恢复至正常。本型病例血小板若＞50×109/L，停用肝素时应权衡利弊。无须特殊治疗。②Ⅱ型HAT 一般发生在用药5～14天之后，病情危重。血小板呈进行性减少，血小板数＜50×109/L者，应立即停用肝素(需警惕肝素诱发的DIC)。此类HAT是由于肝素-抗体复合物引起血小板聚集、活化所致。可发生动静脉血栓，但出血少见，表现为肢体末端缺血、肿胀、皮肤坏死、腹痛、呼吸困难、心肌梗死、乃至心脏骤停。如有肾上腺血栓、出血坏死，可导致严重的低血压。死亡率可达30％，约20％的患者需截肢。检测肝素依赖性抗体有助于诊断。停用肝素6～12小时后，血小板数即可回升，停用数日后血小板可望恢复正常。Ⅱ型HAT治疗除停用肝素外，应积极抗血栓，可换用低分子肝素或类肝素药物(需警惕交叉过敏反应)，并用维生素K拮抗剂、纤溶药治疗。
2.6.2 药源性血栓性血小板减少性紫癜(TTP) 环孢素、他克莫司(FK 506)、奎宁、噻氯吡啶及某些抗癌药可引起血栓性微血管病(TMA)。常表现为溶血-尿毒综合征。
3 药源性血小板增多症
属于继发性(反应性)血小板增多症。可由多种原因引起，如：炎症、肿瘤、手术、抗贫血药物以及生理性因素如分娩、体力活动等。
肾上腺素、长春新碱、白介素-1 β等药物可引起反应性血小板增多症。此类患者与原发性血小板增多症不同，血小板计数大多＜1000×109/L，血小板的形态、功能和生存时间，白细胞、血色素一般正常。骨髓巨核细胞轻度增多。常无脾大。少见血栓或出血。病程呈暂时性，停药后血小板数很快恢复，一般无须治疗。
4 药源性血小板功能障碍
药物是继发性血小板功能障碍中最常见的诱因。在常规剂量下，患者若无血小板减少、无凝血机制异常、无纤溶亢进及血管内皮细胞的损伤，一般不会引起出血。不同药物引起的血小板功能障碍发病机制不同(表1)。
5 药源性凝血功能障碍
5.1 抗生素导致凝血功能障碍
β-内酰胺类抗生素抗菌活性强，毒副作用低，使用广泛。但此类抗生素应用后可导致凝血机制障碍，应予重视。β-内酰胺类抗生素除可引起血小板功能异常外，还可能导致低凝血酶原血症而引起出血。文献报道较多的诱发药有拉氧头孢、头孢哌酮、头孢孟多、头孢噻吩、头孢唑林、青霉素、替卡西林、羧苄西林、甲氧西林、阿莫西林等。
导致低凝血酶原血症的机制：①抑制肠道内产生维生素K的细菌，造成维生素K来源不足，肝细胞微粒体中的谷氨酸-γ-羧化酶辅因子不足而活性差，导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ生成障碍，凝血酶原时间延长。②某些头孢菌素的化学结构中含有与谷氨酸相似的噻甲四唑基团，在肝细胞微粒体中与维生素K竞争性地结合谷氨酸-γ-羧化酶，使羧化酶缺乏辅因子而活性不足，导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ生成障碍，凝血酶原时间延长。
5.2 获得性凝血因子抑制物
分为两种即输注凝血因子后产生的特异性抗体和某些免疫性疾病患者产生的自身抗体(如抗磷脂抗体)。获得性凝血因子抑制物引起的出血程度不同。某些药物如青霉素、氯霉素、磺胺类、苯妥英钠也可因变态反应或免疫因素导致获得性凝血因子Ⅷ抑制物的产生。获得性凝血因子Ⅴ抑制物较少见，除手术患者外，常由于应用抗生素(如氨基糖苷类的链霉素、庆大霉素)所致。药源性者最主要的处理是停用可疑抗生素。
表1 影响血小板功能的药物分类
5.3 肝素样抗凝物
肝素样抗凝物质多为获得性，主要是抑制凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ，因而对全凝血系统均有影响。可见于严重肝病、白血病、DIC、SLE、肿瘤、过敏性紫癜、流行性出血热、放射病、抗癌药等。导致皮肤黏膜出血、轻微损伤(注射部位或小手术伤口)后出血不止，消化道和泌尿生殖道出血，严重者可因脑出血而威胁患者生命。
最主要的治疗是停药。其次是用鱼精蛋白50～100 mg加25％葡萄糖注射液20～40 mL静脉缓慢推注以中和肝素样抗凝物。也可输注血浆、血小板悬液(血小板抗肝素因子)，危重病人也可行血浆置换。
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