氯沙坦的多效性特色及其临床意义

    抗高血压药经过50多年的发展,相继有利尿剂、交感神经抑制剂、α和β肾上腺素能受体阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等不同种类药物问世,分别作用于高血压的不同致病环节,为目前临床实施长期降压治疗、减少并发症提供了有效手段。

    未来抗高血压药的发展方向,从高血压发病机制的角度和多种心血管危险因素综合控制的策略出发,重点将研制和开发具有多效性作用的新型抗高血压药或拓展已有抗高血压药的多效性作用。

    本文通过分析氯沙坦的药理和临床研究资料,探讨氯沙坦多效性的临床意义。

     氯沙坦具有多种心血管及代谢方面药理作用

    药物多效性(pleiotropic)是指一种药物具有一种以上不同的药理和临床效应,或同一药理作用在特定病理生理情况下派生出新的临床效应。例如临床上发现抗阴道滴虫的甲硝唑具有抗厌氧菌的作用,被应用于治疗牙龈炎。噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪既具有利尿和降压作用,在尿崩症特定病理生理情况下又能治疗多尿。

    降压药的多效性近年来颇受关注,如ARB替米沙坦具有部分激动过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)的作用,二氢吡啶类L-型CCB兼有拮抗醛固酮受体的药理作用。正在研发中的新型降压药,不少具有两种以上降压机制,如双重阻断血管紧张素Ⅱ受体1(AT1)与内皮素受体,既抑制血管紧张素转换酶(ACE)又激活ACE2(ACE同工酶)。相对于正在研发中的新型降压药,在临床上已广泛使用的降压药中拓展多效性作用,具有更重要的临床意义,因为这些降压药已经有了临床硬终点的循证证据和长期治疗良好的安全性考验。

    高效液相分析显示,氯沙坦口服后在血液中可检测到3种主要活性产物:氯沙坦、EXP3174与 EXP3179,分别占25％、50％与25％,EXP3174和 EXP3179是氯沙坦在肝脏代谢的活性产物。现已知,氯沙坦及其代谢产物在体内的主要药理作用并不相同。EXP3174阻断AT1受体的能力最强;氯沙坦通过抑制肾单位近曲小管阴离子交换而减少尿酸重吸收,增加20％尿酸排泄,降低血尿酸水平;EXP3179则具有抑制血小板聚集和抗非特异性炎症的作用。

    试验证实,EXP3179能够促进血管内皮型一氧化氮合酶(eNOS)产生, 抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导的血管内皮细胞凋亡,抑制脂质过氧化物诱导的血管内皮细胞黏附分子(ICAM-1)和环氧合酶2(COX-2)上调,抑制血栓素(TXA2)诱导的血小板聚集,提示其可能具有抗动脉粥样硬化作用。近年来试验研究发现,EXP3179也具有部分激动PPARγ核受体的作用(Hypertension 2006,47:586-589)。临床研究中,40例高血压患者使用氯沙坦(50 mg/d~100 mg/d)治疗6个月,反映PPARγ核受体激动作用的血清总脂联素(adiponectin)水平显著升高,从治疗前的(8.0±4.7)μg/ml升高到治疗后的(9.2±5.3)μg/ml(P<0.001,Metab Clin Exp 2008, 57: 1278-1285)。

    上述资料证明氯沙坦不仅是AT1拮抗剂,而且还具有多种心血管和代谢方面的药理作用。更为重要的是,氯沙坦的这种多效性药理作用已经转化为临床效应。氯沙坦的临床效应既来自ARB共有的AT1阻滞,还来自氯沙坦特有的药理作用。氯沙坦的大量临床研究和硬终点临床试验已经充分显示其多效性作用的价值和临床意义。

    独立于降压作用的特殊效应

    在特定病理生理情况下,氯沙坦可显示独立于降压作用的特殊效应,如减少糖尿病肾病患者尿蛋白和改善肾小球滤过率(GFR)下降速率,治疗马凡综合征(Marfan Syndrome)等。

    在糖尿病肾病患者中进行的RENAAL研究(ARB氯沙坦减少非胰岛素依赖型糖尿病患者终点研究)中,观察血压控制与在此基础上氯沙坦对尿蛋白、GFR下降速率和主要终点(血肌酐加倍、终末期肾病与死亡)的影响,显示控制血压能使糖尿病肾病患者的GFR下降速率减慢56％,而在此基础上氯沙坦又能显著减少尿蛋白35％(P=0.0001),使GFR下降速率再改善6％,减少主要终点事件16％(P=0.02)。这显然与氯沙坦的AT1阻滞作用有关,并在糖尿病肾病特定病理生理情况下派生出减少尿蛋白等新的临床效应。其他有AT1阻滞作用的ARB都有这种临床效应,例如在IDNT研究(厄贝沙坦在糖尿病肾病患者中的研究)中,厄贝沙坦也显著减少糖尿病肾病患者尿蛋白。

    近年来在基因突变小鼠马凡综合征模型中的研究提示,氯沙坦能有效预防和阻止主动脉腔径扩大和主动脉瘤形成(Science 2006, 312:117-121)。临床回顾性研究也显示氯沙坦具有治疗马凡综合征的疗效。最近启动了一项大规模随机临床试验,前瞻性观察氯沙坦治疗马凡综合征对患者预后的影响(Am Heart J 2007,154:624-631)。氯沙坦治疗马凡综合征的临床应用已经完全脱离了其降压作用,这种特定病理生理情况下派生出来的新临床效应通过AT1阻滞减少转化生长因子(TGF-β)产生,可针对马凡综合征TGF-β的负反馈升高。

    多效性协同作用

    多效性协同作用有利于降压治疗中多种心血管危险因素的综合控制,通过干预多个病理生理环节,在特定对照情况下,更大程度地降低心血管危险。

    LIFE研究(高血压患者生存研究)入选了9193例心电图左心室肥厚的高血压患者(平均年龄67岁),随机分组采用氯沙坦或β1肾上腺素能受体阻滞剂阿替洛尔为主的联合方案治疗4年,氯沙坦组主要复合终点事件(脑卒中、心肌梗死和心脑血管病死亡)显著少于阿替洛尔组(每1000患者年分别为23.8与27.9),相对危险降低13％(P=0.021),在糖尿病患者中氯沙坦的治疗益处更明显,相对危险降低24.5％(P=0.031)。LIFE研究获得了ARB氯沙坦治疗高血压、减少心脑血管病发生的临床试验证据,证实了其一线降压药地位,并且首次显示不同类型降压药对心、脑血管病总体事件发生有不同影响,氯沙坦具有更好的治疗益处和更佳的耐受性。

    然而,LIFE研究也引发了一些值得思考和深入探讨的问题,究竟两组之间的差异和治疗益处来自哪里?这在相当长一段时间里成为一个未知的谜。笼统地归因为降压以外作用或者肾素血管紧张素系统(RAS)的阻断作用缺乏依据和说服力,无助于学术进步,不利于充分合理地利用循证证据。近几年,随着一系列LIFE分支研究的公布,这个问题逐渐清晰起来,研究提示,氯沙坦与阿替洛尔头对头比较的差异和优势主要来自其多效性协同作用。

    LIFE-BP研究(Curr Med Res Opin 2007, 23:259-270)显示,氯沙坦与阿替洛尔两组的诊所血压在治疗的绝大部分时间内完全相同,治疗最初1~2个月阿替洛尔组的血压水平甚至还低于氯沙坦组。LIFE-ABPM研究(Blood Press 2007, 16:392-397)观察丹麦110例患者基线和治疗1年后的动态血压水平,发现无论24小时平均血压值还是清晨血压,在氯沙坦与阿替洛尔两组之间均无显著差异。因此,从诊所血压和动态血压角度都不能解释两组主要终点的差异。

    然而,一些重要的LIFE分支研究(JAMA 2004,292:2350-2356;Hypertension 2005,45:198-202;Kidney Int 2004,65:1041-1049)发现了影响主要终点差异的可能机制:

    1. 心电图、超声心动图或血脑钠肽水平检测都显示,氯沙坦能更有效地逆转左心室肥厚,并证实逆转左心室肥厚与主要终点减少相关。

    2. 氯沙坦显著减少尿蛋白(7％ 对13％,P< 0.02),并证实治疗过程中尿蛋白含量与主要终点相关。

    3. 氯沙坦组血尿酸升高幅度显著小于阿替洛尔组[(17.0±69.8) μmol/L对(44.4±72.5) μmol/L,P< 0.0001],并证实治疗过程中血尿酸水平与主要终点显著相关(P<0.0001)。

    经多因素回归分析,上述不同机制的作用影响了心血管复合终点13％的差异,其中,逆转左心室肥厚占29％,尿蛋白减少占20％,血尿酸水平降低占29％。在这些机制中,尿蛋白减少显然与氯沙坦的AT1阻滞作用有关,而逆转左心室肥厚的差异可能主要与阿替洛尔未能有效降低中心动脉压有关。另外尚有22％的差异还未能解释,可能归因于氯沙坦与阿替洛尔对脂代谢(LDL-C, HDL-C)等的不同影响。

    因此,单独任何一种机制都不能解释LIFE研究中氯沙坦与阿替洛尔在主要终点上的显著差异,氯沙坦更好的治疗益处来自其多效性协同作用,而不仅仅只是RAS阻滞作用,这在阿替洛尔对照下充分显示出来了。

     临床优化选择降压药物的重要依据和亮点

    降压药的多效性在循证证据的基础上将可能成为临床优化选择降压药物的重要依据和亮点。

    目前,在主要作用环节相同的同一类降压药物中,如不同ARB之间,已发现存在明显的多效性差异。替米沙坦兼有部分PPARγ激动作用;依普沙坦兼有较强的交感神经抑制作用;氯沙坦同时兼有增加尿酸排泄、抗炎、抗血小板和部分PPARγ激动作用,多效性作用十分突出。

    当然,多效性差异能否转化为临床效应和心血管或代谢终点的优势,可能取决于特定的治疗人群、治疗剂量和时程等多种因素,这些都有待于循证证据的获得。