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肺癌是目前发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤之一，同时也是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。根据相关的预测，到2025年，我们也将成为肺癌第一大国（按照现有的发展状况，可能会提前到来）。自然而然，对于肺癌的研究也就很自然的摆在药企和医学界面前。肺癌的靶向治疗已经被越来越多的人所接受，原因就在于，相比较传统的放化疗，靶向治疗不仅仅可以杀死癌细胞，同时对人体的正常细胞毒杀作用较小。自然，对于肺癌新药的研究也是各大药企比较关注的。那么目前各大药企对于肺癌新药的研发情况到底如何呢？ KRAS抑制剂安卓健是一种全新的靶向治疗药物。国鼎研发团队于2006年从牛樟芝中发现了安卓健（Antroquinonol）这个小分子，并在后续的实验研究中发现该小分子藉由抑制法尼基转移酶（FTase）的活性，间接地抑制主导癌细胞增生的重要讯息传递上游因子Ras，进而影响其下游讯息传递因子，包括抑制PI3K的表现量与降低Akt的磷酸化程度等等，最终导致癌细胞程序性凋亡及自噬的细胞毒杀作用。 在细胞的讯息传递路径上，Ras主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化。Ras基因的点突变通常导致癌细胞的过度活化，使得细胞不正常增生与转移；在多数的恶性肿瘤中均发现有Ras点突变的现象。Ras的活性取决于此蛋白是否能顺利的由细胞核生成并镶嵌至细胞膜上，该过程需要一系列的转译后修饰作用，包括：(1)在Ras蛋白质的羧基端高度保留的CAAX motif中的半胱氨酸进行蛋白质异戊二酰化；(2)以蛋白质酶移除CAAXmotif中的AAX胺基酸片段；(3)甲基化；(4)脂肪酸修饰作用等。而法尼基转移酶参与Ras活化的第一步，即蛋白质异戊二酰化，安卓健即为法尼基转移酶抑制剂，间接的抑制Ras的活性，达到抑制癌细胞生长与分化的目的。 在探讨安卓健诱导癌细胞死亡的讯号传递路径中，研究结果指出：安卓健通过抑制 Ras 的活性，进而影响其下游讯息传递因子，包括抑制PI3K 的表现量与降低 Akt 的磷酸化程度；以及活化 AMPK促使 TSC1/TSC2 结合更紧密，进而大大的降低 mTORC1 的活性，开启癌细胞的自噬作用机制；安卓健同时会活化 MEK1/ ERK1/2 的路径，促进癌细胞的自噬作用机制；另外，安卓健会使线粒体不稳定，降低 Bcl-2、Bcl-XL 与 MCl-1 的蛋白质量，使癌细胞程序性凋亡。 ALK抑制剂克唑替尼也是诸多的患者较为关注的。2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的NSCLC（非小细胞肺癌）患者一线治疗可选择克唑替尼。克唑替尼商品名为赛可瑞，英文名称为Crizotinib Capsules (Xalkori)，由美国着名制药企业辉瑞公司研发。其适应症是间变淋巴瘤激酶（ALK）突变的非小细胞肺癌。近年来，ALK已成为靶向治疗研究的新宠。在NSCLC患者中，ALK的阳性率大约为3%～5%，在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中，ALK 阳性的几率高，且与ALK阴性的NSCLC患者相比，ALK阳性患者年龄较轻，但预后较差。 克唑替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻断剂。两项多中心单臂临床试验显示，对于ALK阳性的NSCLC患者，克唑替尼具有显着的治疗活性。一项是PROFILE 1001研究第2部分扩展队列研究，共纳入119例患者，克唑替尼组的客观缓解率（ORR）为61%，中位缓解持续时间为48.1周。另一项研究是PROFILE 1005，来自12个国家的136例既往化疗失败的ALK阳性晚期NSCLC患者（93%的患者至少接受过2个以上化疗方案的治疗）接受克唑替尼治疗。结果显示，患者ORR为50%，中位缓解持续时间为41.9周。两项研究观察到的最常见的不良反应（≥25%）为视力障碍、恶心、腹泻、水肿和便秘。 基于以上两项研究结果，2011年8月，美国FDA批准克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性的NSCLC的一线治疗。克唑替尼是否可用于二线治疗？目前一项正在进行的随机Ⅲ期临床研究（PROFILE 1007）对克唑替尼与其他二线治疗方案进行了比较，我们也期待结果的发表。 当然肺癌新药还处在不断的研发当中，今后将会有更多的新药上市造福人类。针对基因突变点的不同，选择合适的靶向药物治疗是患者更加需要关注的。切记盲目试药，用药的时候及时做基因检测才是对患者本人的负责。  |
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