益生菌联合三联疗法根除幽门螺杆菌的临床研究

雁鸣阁 2014-08-03

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幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）从发现至今已有 20 多年的历史，已被确认与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤和胃癌密切相关。根除 HP 可以减少 37% 人群胃癌的发生及阻止无癌前病变人群胃癌的发生。目前国内推荐的标准三联疗法 HP 根除率均在 80% 以下。如何避免和克服耐药，成功根除 HP 成为当前临床工作较为棘手的问题。微生态疗法为 HP 相关疾病的防治提供了新的思路。大量研究结果提示，益生菌对 HP 具有间接或直接的抑制作用。本研究的目的在于评价益生菌联合三联疗法 7d 或 10d 疗法对 HP 根除的疗效。

1 对象和方法

1.1 研究对象选择 2009 年 1 月 -2010 年 12 月在杭州市肿瘤医院消化科门诊和住院行胃镜检查，快速尿素酶试验阳性，且明确有 HP 感染的慢性胃炎或消化性溃疡（并发出血、穿孔除外）患者 400 例，其中男性 240 例，女性 160 例，男女比例为 1：0.67，年龄 18～79 岁，平均（44±10）岁，慢性胃炎 292 例，消化性溃疡 108 例。除外曾接受 HP 根除治疗者；最近 2 周内使用过抗菌药物、铋剂或质子泵抑制剂者；青霉素过敏者；最近 4 周内使用非甾体抗炎药者；曾行胃大部切除术者；合并其他严重疾病如肝硬化、尿毒症及妊娠或哺乳期妇女。

1.2HP 感染及根除的判定标准参照第三次全国 HP 感染若干问题共识报告中的标准。治疗前 1 周内镜下快速尿素酶试验结果阳性即判为 HP 感染。治疗结束后 4～8 周行¹⁴C- 尿素呼气试验检查，阴性者判为 HP 根除。

1.3 分组情况将患者随机分为 A、B、C、D 四组，各 100 例，埃索美拉唑（阿斯利康有限公司生产）、阿莫西林（珠海联邦制药有限公司生产）、克拉霉素（江苏恒瑞医药股份有限公司生产），以及复方嗜酸乳杆菌（通化金马药业有限公司生产）的剂量及用法见表 1。有活动性溃疡者，在接受根除治疗后，继续服用埃索美拉唑镁肠溶片 20mg，1 次 /d，疗程 6 周。

1.4 统计学方法应用 SPSS17.0 软件包进行统计学分析。HP 根除率分别以意向处理分析（ITT，即将失访者归为 HP 未根除）和方案分析（PP，仅统计获随访者）进行评估，临床资料和 HP 根除率行 X2 检验。HP 根除疗效相关影响因素行 Logistic 回归分析。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料分析 400 例患者中共有 370 例完成研究，其中 A 组失访 9 例，B 组失访 7 例，C 组失访 8 例，D 组失访 6 例。四组患者在年龄、性别、疾病诊断、吸烟、饮酒、喝茶等方面差异均无统计学意义（P 值均＞0.05）（表 2）。

2.2HP 根除率比较 ITT 分析显示，HP 总根除率为 81.5%（326/400），各组 HP 根除率分别为 71.0%（71/100）、84.0%（84/100）、79.0%（79/100）和 92.0%（92/100）。A 组与 B 组、C 组与 D 组间间比较差异有统计学意义（X²=4.85 和 6.82，P＜0.05）；B 组与 D 组间比较差异无统计学意义（X²=3.03，P＞0.05）。PP 分析显示，HP 总根除率为 88.11%（326/370），各组 HP 根除率为 78.02%（71/91）、90.32%（84/93）、85.87%（79/92）和 97.870/0（92/94）。A 组与 B 组、C 组与 D 组，以及 B 组与 D 组间比较差异均有统计学意义（X²=5.24、9.03 和 4.81，P＜0.05）。

2.3 影响疗效的相关因素分析单因素分析显示，年龄、性别、吸烟、饮酒、喝茶与 HP 根除疗效无关；消化性溃疡患者 HP 根除率高于慢性胃炎患者（表 3）。多因素 Logistic 回归分析显示，疾病类型中消化性溃疡是 HP 根除成功的独立影响因素，其优势比（OR 值）为 2.83（95%CI:2.52～3.03，P=0.01）；益生菌治疗后，其优势比（OR 值）为 5.52（95%CI:4.64～7.12,P=0.01）。

1.4 不良反应不良反应主要有腹胀、味觉紊乱（口苦、口腔异味）、腹泻、恶心、头痛／失眠、皮疹和便秘等。A 组和 C 组的不良反应发生率明显高于 B 组和 D 组，但 A 组与 C 组之间，B 组与 D 组之间比较差异无统计学意义（P 值均＞0.05）（表 4）。

表 1 各组治疗幽门螺杆菌感染的用药剂量及疗程

表 2 各组患者的基本资料（例）

表 3 影响幽门螺杆菌根除疗效的单因素 Logistic 回归分析

表 4 四组幽门螺杆菌感染患者治疗后不良反应发生率比较（例，%）

注：与 A 组比较，^ap＜0.01，^cp＜0.05；与 C 组比较，^bP＜0.01，^dP＜0.05

3 讨论

根据 Graham 提出的 HP 根除方案评定标准，HP 根除率＞95% 为优秀，根除率≤95% 但≥90% 为良好，根除率≤80% 为不可接受。目前推荐的各类根除 HP 治疗方案中，最常见的是以质子泵抑制剂为基础的三联或四联治疗方案，疗程 7～14d，HP 的根除率在 65%～90%。仍有 10%～35% 的患者不能根除。此外，在 HP 根除治疗过程中，常会出现抗菌药物相关胃肠道不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹胀、腹痛等。近年研究发现，益生菌具有广谱的抗菌活性，不仅能提高消化道内其他有益菌的数量和活性，而且也可抑制 HP 在胃黏膜上皮的定植和生长，抑制 HP 感染后的炎症及免疫反应，稳定胃黏膜屏障，起到保护胃黏膜的作用。

复方嗜酸乳杆菌片是由中国株嗜酸乳杆菌、日本株嗜酸乳杆菌、粪链球菌和枯草杆菌组成的复方片剂。本研究结果显示，加用复方嗜酸乳杆菌片治疗的患者 HP 根除率明显高于单用抗菌药物治疗的患者，与相关研究结果一致，提示益生菌制剂联合标准三联疗法可以提高 HP 的根除率。这其中可能的机制有：（1）抑制 HP 的定植：HP 在胃黏膜表面的粘附是其在胃内定植和感染的基础，如果能够通过合适的方法干扰或阻断 HP 粘附，从而使其在胃蠕动时随食物一起被排空，对于 HP 感染的预防以及辅助治疗都应该是有益途径；（2）抑制 HP 生长：乳酸杆菌分泌的乳酸对幽门螺杆菌有抑制作用；（3）抑制炎症及免疫调节作用：许多研究证实益生菌可以减轻 HP 感染后的胃部炎症反应，平衡胃黏膜血流的分布和胃酸的分泌之外，还可以逆转 HP 感染引起的胃黏膜中 COX-2 的升高、抑制 Bax 蛋白的表达，从而抑制胃上皮细胞的凋亡。此外，益生菌可以提高 HP 根除治疗的依从性，平衡胃肠道正常菌群，降低抗菌药物的不良反应。