乏力、纳差2年，记忆力减退、手颤抖1年
副标题：乏力纳差记忆力减退手颤抖
作者：上海全科医师沙龙特邀编委：上海中山医院 祝墡珠 教授 来源：中国医学论坛报 日期：2013-01-10
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病历摘要 主诉及现病史 患者男性，26岁，因乏力、纳差2年，记忆力减退、手颤抖1年入院。患者近两年来无明显诱因感觉乏力、纳差、厌油腻食物。B超检查示，肝脏光点增多、增强。实验室检查示，肝功能轻度异常。服用保护肝脏药物治疗。近1年来，睡眠不佳，出现记忆力减退，先右手、后双手稍颤抖，手指有僵直感，懒言。门诊诊断为植物神经功能紊乱，给予谷维素等治疗，症状未见改善。病程中无发热、头痛，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻。 既往史和家族史 否认头部外伤史，否认结核病史及结核病接触史。患者因工作关系经常饮酒，否认酗酒。否认家族遗传性疾病史。 查体 体温36.8 ℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压 126/80 mmHg。甲状腺Ⅰ度肿大，无压痛，无结节感。心律齐，心尖部闻及Ⅰ级收缩期杂音。腹部稍隆起，腹软，无压痛，未触及包块，肝肋缘下刚触及，剑突下3 cm，质地中等，边缘锐，无压痛，表面无明显结节感，脾脏未触及。四肢肌力正常，肌张力稍高，双侧膝反射（+），病理反射未引出。 辅助检查 血常规示，白细胞4.2×109/L，中性粒细胞68%，血红蛋白127 g/L，血小板90×109/L；尿、粪常规、心电图、胸片均正常；腹部B超示，肝硬化，门静脉内径8 mm ，脾脏稍大；空腹血糖5.8 mmol/L，血清钾3.8 mmol/L，钠143 mmol/L，氯化物96 mmol/L，二氧化碳结合力30 mmol/L，总蛋白81 g/L，白蛋白32 g/L，白蛋白与球蛋白比值（A/G）0.65，总胆红素27.1 μmol/L，直接胆红素7.84 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）70 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）38 U/L，碱性磷酸酶（ALP）135 U/L，r-谷氨酰转肽酶（r-GT）128 U/L，尿素6.8 mmol/L，肌酐100 μmol/L，尿酸430 μmo/L；血清Ⅲ型前胶原（PcⅢ）180 μg/L，透明质酸（HA）170 μg/L；甲胎蛋白（AFP）18.0 μg/L，癌胚抗原（CEA）1.7 μg/L，糖类抗原199 9 kU/L；脑脊液压力100 mmH2O，蛋白（+），葡萄糖2.5 mmol/L，氯化物130 mmol/L，细胞10×106/L；头部CT未见异常；乙型肝炎病毒（HBV）标志物检测示，HBV表面抗原（HBsAg）（+），HBV表面抗体（抗HBs）（-），HBV e抗原（HBeAg）（-），HBV e抗体（抗HBe）（-），抗HBV核心抗体（抗HBc）（+）。 诊断 乙型肝炎、肝炎后肝硬化、肝性脑病待排；慢性酒精中毒、酒精性肝病待排 病例特点 1. 患者男性，26岁，乏力、纳差、厌油2年；睡眠不佳、记忆力减退、手颤抖、手指有僵直感、懒言1年；时常饮酒，量不大。 2. 体检示，无慢性肝病病容，肝脏剑突下3 cm，脾脏未触及，肌张力稍高，双侧膝反射（+），病理反射未引出。 3. B超示，肝硬化，门静脉内径8 mm ，脾脏稍大，腹水（-）；肝功能轻度异常， PcⅢ、HA增高；脑脊液检查示，蛋白（+）、细胞10×106/L；头部CT未见异常；HBV标志物检测示，HBsAg（+）、抗HBc（+）。 初步分析：患者诊断思路 根据患者乏力、纳差、厌油腻食物，肝功能异常，HBV标志物阳性，PcⅢ、HA增高，B超表现等，乙型肝炎肝硬化诊断成立，考虑患者为肝硬化代偿期。 该患者虽时常饮酒，但饮酒量不大，且时间不长。国外学者认为，引起酒精性肝病的最低饮酒量及年限为每天160 g，连续5年，而引起酒精性肝硬化的饮酒量和年限是每天160 g，连续20年，故暂不考虑酒精性肝病。但饮酒可加重肝脏损伤，故必要时可行肝脏穿刺活检。 患者近1年来出现神经、精神症状，但给予保护肝脏药物、乙酰谷酰胺、精氨酸、大剂量维生素等治疗肝昏迷的药物，症状未见明显改善，提示该患者肝昏迷诊断依据不足。脑脊液检测示，蛋白（+）、细胞10×106/L（轻度升高），考虑可能与乙肝病毒感染引起脑部轻度炎症改变有关。此外，尚须排除神经官能症的可能。 肝豆状核变性（HLD）又称威尔逊（Wilson）病，临床上表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（K-F环）。儿童期多以肝脏疾病及肌张力障碍为主的神经症状为首发，青壮年期常以震颤为主的神经症状为首发，该患者具有符合HLD临床表现的神经症状和肝硬化表现。此外，尚须排除韦尼克（Wernicke）脑病及甲状腺功能亢进。 肝硬化的病因分析 肝硬化常见病因包括以下几种。① 病毒性肝炎：急性或亚急性肝炎，若有大量肝细胞坏死和纤维化时可直接演变为肝硬化，更重要的演变方式是经慢性肝炎阶段。② 慢性酒精中毒：酒精性肝硬化约占欧美国家全部肝硬化患者的50%～90%，但我国较少见。③ 遗传和代谢疾病：由遗传性和代谢性疾病导致的肝脏病逐渐发展为肝硬化，称代谢性肝硬化，主要包括血色病、肝豆状核变性、半乳糖血症、糖原贮积病等。④ 肝脏瘀血：慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄性心包炎及各种疾病引起的肝静脉阻塞综合征均可使肝内长期瘀血及缺氧，引发肝脏损害。⑤ 化学毒物或药物：长期服用某些药物（如甲基多巴、四环素等）或长期反复接触某些化学毒物（如磷、砷、四氯化碳等），均可引起中毒性肝炎，最后演变为肝硬化。⑥ 营养不良：营养失调与肝硬化的关系尚未明确。 进一步检查项目 为进一步明确诊断，建议该患者完善以下检查：① 行脑电图、血氨、头颅CT或MRI以明确肝性脑病的诊断；② 行肝脏穿刺活检以明确肝纤维化及肝硬化相关诊断；③ 行HBV DNA及其他病毒标志物检查以明确病毒感染相关诊断。此外，还须进行甲状腺功能检查、免疫指标检测、裂隙灯下角膜K-F环检查、血清铜蓝蛋白及24小时尿铜排泄检查等。 ■ 专家点评 了解肝豆状核变性 讲者：上海市浦东医院内科 胡蕴刚 诊疗经过及概述 该患者由社区医院转入上级医院神经内科诊治，后又因以肝硬化为主要表现转入消化内科，经眼科会诊发现角膜K-F环阳性，故考虑诊断肝豆状核变性、乙型肝炎病毒性肝炎、肝硬化。 肝豆状核变性又称Wilson病（WD），是一种常染色体隐性遗传病，其基因编码一个p型ATP酶，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。由于基因突变导致患者该酶的功能降低或丧失，导致铜代谢异常，肝合成铜蓝蛋白速度减慢，胆汁排铜明显减少，而铜可导致肝细胞坏死及肝纤维化，坏死的肝细胞释放大量铜亦可沉积于脑、角膜、骨关节、肾等部位引起相应症状。 该病最常侵犯儿童和青年，其主要病理改变为脑部豆状核变性和肝硬化，临床分为晚发型和少年型。晚发型多在20~30岁间起病，病程进展较慢。少年型多在7~15岁起病，病程进展迅速。患者可有震颤、肌张力增高，腱反射亢进等表现，亦可出现智力衰退、严重者痴呆等精神症状、角膜K-F环阳性、肝脏和脾体积增大及骨关节病等临床表现。 实验室检查可发现，血清铜蓝蛋白降低（小于200 mg/L）、尿铜排泄增高（大于100 μg/24小时）、肝铜含量大于250 μg/g。 临床注意事项 因该病是一种少见病，患病率仅0.5/10万～3/10万，且起病慢性隐匿，当肝损伤或神经系统病变单独出现时，常导致误诊或漏诊。 该病多发生于儿童，临床中遇到以下情况时，须提高警惕：① 不明原因的肝病，肝脾增大，特别是青少年肝硬化；② 不明原因出现吐字不清、步态不稳、共济失调等表现，特别是头颅CT或磁共振成像（MRI）提示基底节区改变；③ 有血尿、蛋白尿、骨折、骨痛、贫血、出血点及瘀斑等表现，特别是同时伴有肝损害者。 眼裂隙灯检查是否有角膜K-F环阳性，这是一个简易、有效、无创的诊断措施，其阳性率达89%，假阳性率低于5%，且最好应进行血铜蓝蛋白、尿铜排泄检查，必要时行肝铜含量检测以明确诊断，此外尚须重视家族史的调查。 该病的治疗包括促进铜的排泄（D-青酶胺、二巯基丙醇）、阻止肠道对铜的吸收及低铜饮食，还可采用中医治疗等。 疾病诊治须重视“关键词” 讲者：上海市浦东新区人民医院消化内科 沈洪亮 诊断分析 该病例中患者的肝硬化诊断依据较为充分。 引起肝硬化的病因较多，我国以乙型肝炎病毒感染导致的肝硬化最为常见，国外则以酒精中毒最多见，针对性地查找病因可获得诊断线索。 该病例中，对患者的肝炎史、饮酒史、服药史、血吸虫病史、输血史、家族遗传疾病史等提供不够充分，给病因诊断造成一定困难。 详细询问病史，仔细而系统的体检是作出初步诊断的首要条件。 此外，作为创伤性检查手段，该患者是否应行脑脊液穿刺亦值得商榷。 “关键词”的重要性 该患者出现明显的神经和精神症状，就肝硬化而言是可以解释的，但无论从病程，还是乙型肝炎病毒感染的严重程度，均与常见的肝炎后肝硬化及肝性脑病的临床表现存在一定的差异。这种情况下，须使主观服从客观，积极寻找可能的潜在致病因素。 该患者的诊断经过了一个较长的时间，这虽然与肝豆状核变性本身较少见有关，但与临床思维方法亦相关。在诊断疾病过程中，有时是从1个症状、体征或1项辅助检查结果入手，但有时须从纷繁的资料中寻找关键词。 该患者诊治的关键词是“26岁青年”、患“肝硬化”、有明显的“精神神经系统症状”。 因此，临床诊治中就应怀疑肝豆状核变性的可能，须针对该病作进一步排查，以明确诊断。
（上海市浦东新区宣桥社区卫生服务中心提供病例） 相关链接： 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）由Wilson在1912年首先描述，故又称为Wilson病（Wilson Disease,WD）。是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病为特点，对肝豆状核变性发病机制的认识已深入到分子水平。WD的世界范围发病率为1/30 000～1/100 000，致病基因携带者约为1/90。本病在中国较多见。WD好发于青少年，男性比女性稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早发现、早诊断、早治疗。
疾病分类根据中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，临床分型如下：肝型①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。脑型①帕金森综合征?；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。其他类型以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。混合型以上各型的组合。发病原因肝豆状核变性? 为常染色体隐性遗传性疾病。绝大多数限于同胞一代发病或隔代遗传，罕见连续两代发病。致病基因ATP7B定位于染色体13q14．3，编码一种1411个氨基酸组成的铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或消失，引致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积在体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser- Fleischerring，K．F环)等。ATP7B基因的变异位点繁多，人类基因组是数据库中记载达300多个位点。基因突变位点具有种族特异性，因此基因检测位点的选择要有针对性。我国WD患者的ATP7B基因有3个突变热点，即R778L,P992L和T935M，占所有突变的60%左右。近年来有研究发现除ATP7B以外其他基因如COMMD1,XIAP,Atox1等也与该病相关。[1]发病机制正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松结合，在肝细胞中铜与α2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。铜在各脏器中形成各种特异的铜-蛋白组合体，剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。病理生理病理改变主要累及肝脑肾角膜等。肝脏表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶，逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。脑的损害以壳核最明显，苍白球、尾状核、大脑皮质、小脑齿状核也可受累，显示软化、萎缩、色素沉着甚至腔洞形成。光镜下可见神经元脱失和星形胶质细胞增生。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内有棕黄色的细小铜颗粒沉积。[2]临床表现本病通常发生于儿童和青少年期，少数成年期发病。发病年龄多在5~35岁，男性稍多于女性。病情缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者。神经和精神症状神经症状以锥体外系损害为突出表现，以舞蹈样动作、手足徐动和肌张力障碍为主，并有面部怪容、张口流涎、吞咽困难、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等。震颤可以表现为静止或姿势性的，但不像帕金森病的震颤那样缓慢而有节律性。疾病进展还可有广泛的神经系统损害，出现小脑性共济失调、病理征、腱反射亢进、假性球麻痹、癫痫发作，以及大脑皮质、下丘脑损害体征。精神症状表现为注意力和记忆力减退、智能障碍、反应迟钝、情绪不稳，常伴有强笑、傻笑，也可伴有冲动行为或人格改变。肝脏异常肝脏受累时一部分病例发生急性、亚急性或慢性肝炎，大部分病例肝脏损害症状隐匿、进展缓慢，就诊时才发现肝硬化、脾肿大甚至腹水。重症肝损害可发生急性肝功能衰竭，死亡率高。脾肿大可引起溶血性贫血和血小板减少。角膜K-F环角膜色素环是本病的重要体征，出现率达95%以上。K-F环位于巩膜与角膜交界处，呈绿褐色或暗棕色，宽约1.3mm，是铜在后弹力膜沉积而成。其他肾脏受损时可出现肾功能改变如肾性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。钙、磷代谢异常易引起骨折、骨质疏松。铜在皮下的沉积可致皮肤色素沉着、变黑。诊断及鉴别诊断辅助检查(1)铜代谢相关的生化检查：①血清铜蓝蛋白降低：正常为200—500mg/L，患者<200mg/L，<80mg/L是诊断WD的强烈证据。②尿铜增加：24h尿铜排泄量正常<100μg，患者≥100μg；③肝铜量：正常<40一55μg/g(肝干重)，患者>250μg/g(肝干重)。诊断根据青少年起病、典型的锥体外系症状、肝病体征、角膜K-F环和阳性家族史等诊断不难。如果CT及MRI有双侧豆状核区对称性影像改变，血清铜蓝蛋白显著降低和尿铜排出量增高则更支持本病。对于诊断困难者，应争取肝脏穿刺做肝铜检测。鉴别诊断本病临床表现复杂，应注意和小舞蹈病?、青少年性Huntingtou舞蹈病、肌张力障碍、原发性震荡、帕金森病和精神病等鉴别；此外，还应与急、慢性肝炎和肝硬化、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿性关节炎、肾炎及甲状腺功能亢进等相鉴别。疾病治疗饮食治疗避免进食含铜高的食物如小米、荞麦面、糙米、豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝脏和血、巧克力、可可。某些中药，如龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎等。药物治疗以驱铜药物为主，驱铜及阻止铜吸收的药物主要有两大类药物，一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、三乙烯-羟化四甲胺、二巯丁二酸等；二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。对症治疗有震颤和肌强直时可用苯海索口服，对粗大震颤者首选氯硝西泮。肌张力障碍可用苯海索、复方左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂，还可服用氯硝西泮、硝西泮、巴氯芬，局限性肌张力障碍药物治疗。无效者可试用局部注射A型肉毒毒素。有舞蹈样动作和手足徐动症时，可选用氯硝西泮、硝西泮、氟哌啶醇，合用苯海索。对于精神症状明显者可服用抗精神病药奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平，抑郁患者可用抗抑郁药物。护肝治疗药物也应长期应用。手术治疗对于有严重脾功能亢进者可行脾切除术，严重肝功能障碍时也可以考虑肝移植治疗。[3]疾病预后本病若早发现早诊断早治疗，一般较少影响生活质量和生存期。晚期治疗基本无效，少数病情进展迅速或未经治疗出现严重肝脏和神经系统损害者预后不良，会致残甚至死亡。。肝豆状核变性患者的主要死因是肝衰竭、自杀和肿瘤。尽管20年来早期诊断和治疗水平有了较大的进步，但肝豆状核变性患者的死亡率还是较高，预后不佳。 |
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