糖尿病肾病
 (张德蕴主任中医师_新...2011-05-04 ）
糖尿病（DM）早就成为许多国家的常见疾病，在西方发达国家中发病率为2% ～5%，且有增加趋势。我国糖尿病的发病率因地而异，约为1% ～5%。潘长玉等（1995）在首都钢铁公司成人糖尿病患病率调查中，糖尿病及糖耐量减退者分别为3.63% 和4.19%。随着我国人民生活条件、劳动方式及饮食结构的改变、平均寿命的延长，糖尿病发病率必然还会增高。
糖尿病肾病（diabeti cnephropathy，DN）主要指毛细血管间肾小球硬化症，这是 DM 主要的微血管病变，是DM 的主要死亡原因之一。因心血管病死亡的DN病人为无蛋白尿DM 病人的4倍，为一般居民的37倍。在胰岛素依赖型DM 病人中，20岁以后死亡者，约50%是由 DN 所致。DN已成为西方国家慢性肾功能衰竭的主要原因。1996年 Friedman报道，1992年美国共有透析及移植的终末期肾脏病（ESRD）205798人，其中 DM 占27.2%，该年新生的 ESRD病人54586人，DM病人占 36.3%。1998年新生的 ESRD 中由 DM 所致者达 40%，居首位。在我国 ESRD 中仅占5%。因此，在DM 治疗过程中，如何防治DN是头等重要的事。
一、糖尿病（DM）的分型与糖尿病肾病（DN）的关系
1996年 WHO提出DM 新的诊断标准和分型。因为空腹血糖（FBG）≥7.0mmol/L时，DM 微血管并发症危险性显著增加。FBG≥7.8mmol/L者，其口服葡萄糖耐量试验（OGTT）或餐后2小时血糖都≥11.1mmol/L，而 OGTT或餐后2小时血糖≥11.1mmol/L者有25% FBG<7.8mmol/L，因此，新标准将FBG改为≥7.0mmol/L。并提出空腹血糖受损（imparired fasting glucose，IFG），即FBG≥6.1mmol/L（110mg/dl）而<7.0mmol/L（126mg/dl）（表18.1.1）。
新的DM 分型是从病因而不从临床表现来分的，分为四大类型：
1.Ⅰ型DM 胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏。又分为自身免疫性和特发性。
2.Ⅱ型DM 胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足或胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。最多见，占90%以上。
3.其他特异性DM 又分8类：①胰岛β细胞功能基因异常；②胰岛素受体基因异常；③内分泌疾病；④胰腺疾病；⑤药物或化学制剂所致；⑥感染；⑦非常见型免疫调节 DM；⑧其他遗传病伴DM。
4.妊娠DM。
以上是 WHO糖尿病咨询委员对DM 的诊断和分型做的初步建议。笔者认为修订的诊断标准确较原标准合理，且更符合临床实际。至于DM 的分型，基本上按病因来分，所谓特异性 DM 中既有原发性，又有继发性，在临床上似乎不很实用。
以往我们将 DM 分为两型，即胰岛素依赖型 DM（IDDM，相当于Ⅰ型 DM）和非胰岛素依赖型DM（NIDDM，相当于Ⅱ型DM）。
IDDM：胰岛病理改变明显，病情较重，三多一少（多尿、多饮、多食、体重减轻）症状明显，易发生酮症酸中毒。多数起病于青少年，5～10年即可出现肾脏病变，短期内进入尿毒症阶段（发展成ESRD者约为20% ～40%）。
NIDDM：胰岛病变较轻，病情轻而进展缓慢，酮症酸中毒少见。多数起病在 40岁以后，约经10～20年才出现肾脏病变，然后缓慢地进入尿毒症阶段（10% ～20%）。
二、DN的分期及其主要表现
Mogensen根据Ⅰ型DM 病情进展，将其分为五期：
Ⅰ期：在DM 过程中，出现肾体积增大，肾小球滤过率增高，肾小球内出现高血浆流量、高静水压及高滤过的“三高现象”。无明显病理改变。肌酐清除率往往超过125ml/min。若得到满意的治疗，血糖及尿糖控制良好，这些肾内血液动力学改变即可恢复正常。
Ⅱ期：DM 多数超过5年，肾小球基膜增厚，系膜基质增加，系膜区稍扩大。尿白蛋白排泄率（UAE）正常（<20μg/min），运动后稍增加，>30μg/min；休息后又恢复正常。肌酐清除率在正常高值或仍增高。
Ⅲ期：即临床上早期DN。肾小球基膜显著增厚，系膜基质更加增多，在小叶血管襻中心区有透明状沉积物，形成结节状，或弥漫性肾小球病变。尿白蛋白排泄率持续在20～200μg/min（30～300mg/d）。肌酐清除率较原先有所降低，但仍在正常范围。血压正常或轻度增高。
Ⅳ期：临床上由间歇性蛋白尿演变为持续性蛋白尿，尿白蛋白排泄率>200μg/min。此即临床DN，肾小球基膜显著增厚，系膜基质增宽系膜区更加扩大，肾小球荒废明显增加，残余肾小球代偿性肥大。并出现典型的基-威（Kimmeistiel-Wilson）结节。肌酐清除率逐渐降低，血清肌酐尚可正常，并出现高血压。病情继续发展，出现大量蛋白尿、低白蛋白血症及水肿等肾病综合征的表现。
Ⅴ期：即慢性肾功能衰竭，血清肌酐及尿素氮增高，蛋白尿、水肿及高血压持续存在，贫血逐渐加重，最后出现尿毒症综合征。
在 Mogenson（1987）将DN分为五期之前，由于未检查尿白蛋白排泄率，通常将 DN 的临床分成四个阶段，即肾小球滤过率增高期、蛋白尿期、肾病综合征期及慢性肾功能衰竭期。总之，在 DN早期无肾病变症状，只有多饮、多尿、多食及消瘦等 DM 特征，故易被忽视。在初期出现蛋白尿，量少常呈间歇性，且为选择性蛋白尿。继之，出现持久性蛋白尿，此时蛋白尿转变为非选择性蛋白尿，病人可有高血压、水肿及高脂血症，但出现典型肾病综合征者不多，仅占10%。
总之，DM 病人出现持续性蛋白尿者多数在10年左右死于尿毒症，尿蛋白>3g/d者多在6年内死亡。
三、DN的发病机制
DM 的发病与遗传因素有关，近年的研究认为DN的发病亦然。在遗传因素的影响下，肾内血液动力学改变、蛋白非酶糖基化及山梨醇旁路代谢增强等作用，导致DN的发生和发展。逆转或抑制上述的理化异常，即可制止或延缓DN的病情进展。
1.高血糖导致的肾血流动力学改变 不论是 IDDM 或 NIDDM 病人，在早期肾小球滤过率（GFR）都增高，待血糖得到控制，则 GFR有所降低。健康人持续静脉滴注高渗葡萄糖，GFR就增高，表明高血糖直接可引起肾内血流高灌注、高血压及高滤过。但是在 DM 时除胰岛素绝对或相对不足外，常同时存在胰高血糖素、生长激素及胰岛素样生长因子（IGF-1）等分泌增多，这些物质均可使GFR增高。前两种激素均通过后者促使肾血流量和 GFR增加，并使肾小球肥大。强化胰岛素治疗可使 IGF-1降低及肾肥大退缩。使用生长激素释放抑制分子类似物〔生长抑素八肽（oc-trotide）〕能抑制肾 IGF-1和肾肥大。
此外，高血糖又可刺激细胞转化生长因子-β（TGF-β）mRNA表达，促使肾小球细胞外基质过度合成，与肾小球硬化有密切关系。胰岛素能抑制肾素释放，并减弱血管紧张素Ⅱ对肾血管的收缩作用。DM 早期肾内肾素血管紧张素活性增强，导致肾小球高血流动力学改变和系膜细胞增生、肥大等病理变化，应用血管紧张素转换酶抑制剂可延缓病情的发展，表明血管紧张素Ⅱ在DN的发病中起一定作用。
2.蛋白非酶糖基化蛋白质中的氨基酸基团能与还原糖的醛基互相作用生成一种稳定的醛胺结合物，称为阿马多里（amadori）产物。此即蛋白非酶糖基化产物。后者在体内自发进行缓慢而复杂过程缩合成不可逆的糖基化终末产物（advanced glycosylation end products，AGEs）。近年认为amadori产物通过内皮源性舒张因子，导致肾小球血管扩张而产生高滤过。糖基化白蛋白经肾小球滤过时被系膜细胞及上皮细胞的受体结合，使胞内 TGF-β1-基因表达增强，导致系膜细胞发生一系列病理效应，促使基膜增厚及系膜基质增多。肾内的组织蛋白同样形成 AGEs，失去其原有的理化特性，如肾小球基膜的硫酸乙酰肝素多糖蛋白形成 AGEs，则电荷屏障功能丧失。基质蛋白形成AGEs，且堆积愈来愈多，势必造成基膜增厚及系膜区扩大，加重了增生性病变。此外，AGEs具有单核细胞趋化性，并促使IL-1、TNF、PFGF、IGF及TGF等合成和分泌。在AGEs长期作用下，最后发展成肾小球硬化。
3.山梨醇代谢途径亢进葡萄糖进入细胞内，在胰岛素激活的己糖激酶作用下进行糖代谢。由于体内胰岛素不足，己糖激酶活性降低，细胞内葡萄糖超负荷，醛糖还原酶活性增强，则进入山梨醇代谢途径，使葡萄糖经醛糖还原酶形成山梨醇，再经山梨醇脱氢酶变为果糖。这些多元醇不易透过细胞膜，导致细胞内高渗性，致使细胞变性。多元醇在系膜细胞内积聚，导致系膜细胞功能障碍，细胞外基质增多，最后发生肾小球硬化。
近年的一些研究认为细胞内多元醇积聚，抑制细胞膜的肌醇转运系统，胞内肌醇含量降低，使K+-Na+-ATP酶活性降低，细胞功能损害。
4.葡萄糖转运体功能亢进葡萄糖从胞外进入胞内，依赖胞膜上的葡萄糖转运体。肾小球系膜细胞此转动体功能亢进，系膜在高糖情况下，TGF-β1-PDGF及 IGF-1表达增强，使系膜细胞增生肥大，ECM 增多。
5.血管紧张素转换酶基因插入（insertion，I）/缺失（deletion，D）多态性近年被认为与DN的发病有密切关系，EUCLID研究组（1997）报道赖诺普利（lisinopril）治疗DN的各基因表型病人的结果，尿白蛋白排泄率在II型降低57%，ID型降低19%，而DD型增多19%。目前已公认纯合子DD型为DM 肾损害的危险因子，且可减弱ACEI保护肾脏的有益效应。邵咏红等（1999）对此做了研究，认为ACE基因多态性与糖尿病发病无关，而与其肾脏并发症显著相关，DD 型是DN的易患基因，II型基因则为其保护基因。
四、DN的诊断
既往多数临床医师都以DM 患者出现持续蛋白尿才诊断 DN。从治疗观点来看，已为时过晚，以持续蛋白尿的出现为界线，提示肾脏已经过了Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期变化的悠悠岁月，肾脏病变已由功能性、可逆性演变成器质性和不可逆性。此后数年即进入终末期肾病。
为了对DN做出早期诊断，对每个DM 病人必须做肌酐清除率及微白蛋白尿（microalbuminuria）测定，必要时行肾活检病理学检查。尿微白蛋白测定又称尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion，UAE），在安静休息状态下，正常人应<20μg/min（30mg/d）。在20～200μg/min称为微白蛋白尿，即可认为DN Ⅲ期。有人认为取晨尿做微白蛋白测定，以每克尿肌酐为基数，30～300mg/g即为Ⅲ期DN。此外，笔者认为尿β2-微球蛋白在 DN 早期（尿蛋白常规阳性之前）已明显增高，也可作为辅助诊断方法之一。但多数学者认为其正确性不如 UAE。DM 视网膜病变与肾病变同属微血管病变，常同时发生。因此，病人已有DM 视网膜病变，必须考虑到DN。
五、DN的防治
首先，必须明确和肯定，高血糖是DN 发生和发展的根本因素，积极治疗早期 DM 能防止 DN的发生，对早期DN使血糖得到良好的控制，可使肾病变逆转或减轻。早年国外曾有人报道，将意外死亡的 DN 病人的肾脏（活检时为弥漫性肾小球硬化）移植给慢性肾衰竭的非 DM 病人，术后7个月移植肾肾小球形态得以恢复。这就说明血糖持续正常，可使DN肾病变逆转。因此，对 DN的防治最重要的是积极控制高血糖。理想的目标是 HbA1c<7%，FBG<6.0mmol/L，餐后2小时血糖<7.8mmol/L。
近年有人提出，DM 防治最好从糖耐量减退时开始，Ⅱ型DM 空腹血糖增高前2～5年（出现症状前6～10年）已存在餐后高血糖，HbAlc与空腹血糖分离，而与餐后血糖呈正相关。据国内一些报道，糖耐量减退者，1年后约21%发展为 DM，6年后发展为 DM 者达67.7%。糖耐量减低者高血压和冠心病的患病率较正常人高2.1倍。因此，许多学者提出防患于未然，在糖耐量减退时即开始防治。
由于控制血糖（空腹和餐后）是防治DM 发展及发生各种并发症的最重要措施，目前许多学者将DN的血糖控制分为3级预防：①一级预防。即正常白蛋白尿至微白蛋白尿期的防治，正常白蛋白尿期间应分两个阶段，a：糖耐量减退期即应控制餐后血糖，b：DM 诊断已成立，严格控制血糖可延缓或制止发生微白蛋白尿。②二级预防。是指 DN Ⅲ期发展到 DN Ⅳ期的防治，控制血糖仍可延缓微白蛋白尿向显著蛋白尿发展。③三级预防。是指 DN Ⅳ期发展至 DN Ⅴ期的防治，此期即使血糖得到良好控制，蛋白尿仍然有增无减，肾病变继续进展。DN有明显蛋白尿，使用ACEI能有效控制肾小球毛细血管内“三高”现象及局灶节段性肾小球损害。高血压并存时虽然系统降压治疗也可减慢DN发展，但长期保护作用以ACEI为佳。
（一）饮食治疗
饮食治疗是最基本的措施，严格控制饮食，可使血糖降低，有利于血脂和血压的控制，限制蛋白质摄入量，改善肾功能和蛋白尿。
笔者认为，肾功能正常者每日蛋白质摄入量为0.8g/kg（血清肌酐≥176μg/min），应减至0.6g/kg为宜，其中优质蛋白应占1/3以上。高蛋白膳食能使肾小球内“三高现象”加重，可加速肾功能减退和加重蛋白尿。实验证明，限制蛋白质饮食可减轻 ECM 扩张和肾小球 TGF-β-mRNA表达。低蛋白膳食能降低肾小球高血液动力学状态，可改善或延缓肾功能减退，并减轻蛋白尿。
经饮食治疗2～3周后，空腹血糖降至< 6.0mmol/L或餐后2小时血糖降到7.8mmol/L为满意；空腹血糖低于7.8mmol/L或餐后2小时血糖低于11mmol/L为可接受。如血糖未能降至可接受水平，或糖基化血红蛋白超过8%，糖基化白蛋白超过2.8mmol/L，应加用降血糖药物治疗。
1988年南通医学院附属医院、苏州医学院附属医院、南通县医院及中医院协作，对 78例 DM以苦荞麦面条饮食治疗，初步观察到DM 症状改善，血糖及血脂明显降低。1992年作者等又对57例DM（IDDM 25例，NIDDM 32例）做进一步探讨。疗程3个月，治疗前后对比结果，血胰岛素、血糖、糖化血红蛋白、糖化血清蛋白、甘油三酯及胆固醇均见显著改善（P≥0.01）（表18.1.2）。
（二）口服降血糖药物治疗
用以治疗DN的降血糖药，主要是磺脲类药物，它作用于胰岛β细胞表面受体，促其释放胰岛素，并能改善胰岛素受体，增强靶细胞对胰岛素的敏感性。目前使用的为第二代磺脲类，如格列喹酮（gliquidone），适用于 NIDDM 及 DN，对老年人和肾功能减退者均可选用。低血糖反应发生率低，较安全。格列吡嗪（glipizide）降血糖作用可持续24小时，部分由肾排泄，由于其代谢产物活性很低，不易发生低血糖反应。格列齐特（gliclazide）和格列本脲（glibenclamide）（优降糖）的代谢产物活性较强，肾功能减退时易发生低血糖反应，故 DN 及老年人慎用。近来部分学者研究，认为磺胺类能增加血管阻力，降低血流量，缩短心肌动做电位时相，削弱心肌缺血预处理对心肌细胞的保护作用，增加心肌梗死面积，故有必要重新评估本类药的安全性。
阿卡波糖（glucobay）为α- 葡萄糖苷酶抑制剂，降低餐后血糖高峰，与磺脲类药物合用可增强降血糖效果。双胍类药物能促进外周组织摄取葡萄糖，增强糖的无氧酵解，产生乳酸。肝肾功能不全、老年人易诱发乳酸性酸中毒。对早期病例甲福明仍可使用或与胰岛素合用。近年曾用于临床的噻唑烷二酮类（thiazolidiones），如 troglitazone，rosiglitazone及poglitazone，对Ⅱ型DM 有较好疗效。
（三）胰岛素治疗
IDDM 和未能得到满意控制的 NIDDM 病人都是胰岛素治疗的适应证。使用胰岛素能将高血糖很快地得到控制，肾血流动力学改善，减弱蛋白非酶糖基化，amadori及糖基化终末产物减少，抑制山梨醇旁路代谢，DM 微血管病变得到改善或减轻。因此，饮食治疗和口服降糖药治疗，血糖仍高或波动范围较大，或已存在肾功能不全者，尽快给以胰岛素治疗。必要时采用强化胰岛素疗法（intensive insulin therapy），使短期内将血糖满意控制。
近年来，对DN主张强化胰岛素疗法，1995年ADA将1441例 IDDM 分为两组，第一组726例（发病<5年，无视网膜病及微白蛋白尿），第二组715例（发病<15年，有轻、中度视网膜病和微白蛋白尿或蛋白尿），每组又分胰岛素强化组及常规组，平均随访 6.5年。结果强化组血 HbA1C为7.2%，FBG8.6mmol/L；常规组HbA1C为9.1%，FBG12.8mmol/L，强化组在两大组中降低了微白蛋白的平均风险校正值各为34%及43%，第二组中强化治疗降低蛋白尿的风险值为56%。熊本（Kumamoto）大学对 NIDDM110例观察6年，得出相似结论。
应用强化胰岛素治疗，低血糖反应的发生机会可能增加，必须权衡得失密切观察，并注意黎明现象和Somogyi现象，以免胰岛素剂量调整错误。老年人及肾功能减退者，胰岛素在肾内降解减少，血中胰岛素半衰期延长，机体对胰岛素的需要量就减少，易发生严重低血糖反应。
（四）降血压药物的应用
DN多数在50岁之后发现，不论是原发性高血压病抑或DN导致的高血压，均可加重蛋白尿和加速肾功能恶化。DN患者约半数有高血压，而Ⅴ期患者90%左右有高血压。因此，病人存在高血压时必须及时使用降血压，令血压降至正常水平是至关重要的。目标血压为 16～17.3/10.7～11.3kPa（120～130/80～85mmHg），因为系统血压降至此水平，可延缓肾功能减退。Ⅳ期DN高血压病人，血压控制可使8年以上存活率从48%提高到87%。
1.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）不论有无高血压，血压增高的程度如何，ACEI治疗是DN的首选药物。尤其是Ⅲ期DN应用ACEI治疗，能明显减少微白蛋白尿，对以后出现临床蛋白尿和肾功能损害的进展都有延缓作用。这种改善或减轻肾损害的作用是其他降血压药与之无可比拟的。实验和临床均已证明，在相似降血压的情况，ACEI对远期保护肾功能的效果显著优越于β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂及其他降血压药物。
ACEI减轻肾损害的机制是多方面的，归纳起来有以下几点：
（1）降低肾小球三高现象。
（2）抑制 TGF-β、PDGF、TNF-α、FGF（成纤维细胞生长因子）、肝细胞生长因子、血管内皮生长因子等，减少细胞外基质形成及促进细胞外基质降解。
（3）抑制系膜细胞增殖及其基质产生。
（4）对胰岛素和脂质代谢的作用 ACEI可改善胰岛素抵抗，增加机体对胰岛素的敏感性，使血糖降低，并能降低血浆胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，有利于 DM 和高脂血症的治疗，这也是ACEI治疗 DN 的独到之处。此外，尚可改善视网膜病变，防止微动脉瘤形成，改善神经内膜缺血，防止神经传导速度降低。
ACEI发展迅速，到目前为止，已有30余种，可分为三类，即巯基类如卡托普利（巯甲丙脯酸），羟基类如依那普利及贝那普利，磷基类如福辛普利。现将国内常用的几种简要介绍于下：
（1）卡托普利（captopril）本类药物除降血压之外，能抑制醛固酮，减少水、钠滞留，增加心排血量，降低肺毛细血管楔压和肺血管阻力，降低心室充盈压，增加冠状动脉血流，改善心肌代谢。适用于高血压、冠心病、肺心病及充血性心力衰竭的治疗。餐前空腹服药吸收迅速，1小时即达血浆峰值，4小时约90%由肾排泄。
（2）依那普利（enalapril）为第二代ACEI，1994年应用于临床。本品服后不受食物影响，初始剂量5mg，睡前服用，每日1次，逐渐加至10～20mg。肾功能减退者减量。
（3）西拉普利（cilazapril） 又名抑平舒（inhibace），起始剂量为 1.25mg/d，数日后加至2.5mg/d，可用至5mg/d。
（4）培哚普利（perindopril）又名雅施达（acertil），本品主要由肾排泄，部分由肝胆排泄。起始剂量为2mg/d，维持量2～4mg/d，最大剂量可用至16mg/d，肾功能减退者酌情减量。远期疗效比卡托普利、依那普利为好。
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