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【新闻事件】：今天 Acadia 药业的帕金森精神分裂新药 NUPLAZID? ( 通用名 pimavanserin）获 FDA 突破性药物地位，其股票因此上扬 11%。NUPLAZID 是高选择性 5 羟色胺受体 2A 亚型反向激动剂，但没有多巴胺受体活性，因此没有其它精神分裂药物的不自主运动副作用。 因为帕金森患者的主要症状是不自主肢体运动，所以去掉这个副作用但保留精神分裂疗效十分重要。 【药源解析】：据 Acadia 的统计 60% 的帕金森病患者有精神分裂并发症，美国约有 15-20 万这样的患者。FDA 突破性药物授予能显著改善致命性疾病标准疗法的药物。帕金森精神分裂按理说并不致命，但对患者和看护人来说的确是很大的负担，据说是美国老人进入老年看护公寓的一个主要原因。 现在除了低剂量氯氮平之外没有批准药物，所以一旦批准是应该能显著改善标准疗法。因为氯氮平有严重的安全隐患，可导致危险的白细胞数量下降。另外氯氮平有嗜睡副作用。 NUPLAZID 在 2009 年曾失败过一个 3 期临床，曾导致 Acadia 股票暴跌。但在两年前的一个三期临床实验中达到一级终点（SAPS-PD 指标高于安慰剂组 3.06 点，被认为是有临床意义）。 同时 NUPLAZID 没有显示比安慰剂组有更多的不自主运动副作用，这和传统药物精神分裂如氯氮平有较大区别。和安慰剂组比较，用药组病人睡眠有所改善并减轻看护者负担。NUPLAZID 最大的副作用是摔倒事件增加，这是一个很值得注意的问题。很多药物，尤其是中枢疾病药物能引起头晕。 对年轻人来说这可能不算严重的副作用，但对老年人来说头晕可以导致摔倒频率上升进而导致骨折甚至内脏损伤，所以可能是个非常严重的问题。 NUPLAZID 的发现挺有趣。所有的非典型精神分裂药物都有 5 羟色胺受体 2A 亚型反向激动剂活性，但也基本都有多巴胺受体 2 型拮抗剂活性。 其实不光有 5HT 和 D2 受体活性，这些老的精神分裂药物都和十几甚至几十个受体有较强的作用。Acadia 在 90 年代用一个叫做 R-SAT 的筛选模型通过对 130，000 化合物库的筛选找到一个选择性的 5 羟色胺受体 2A 亚型反向激动剂活性的先导物，经过优化成为 NUPLAZID。 找到 5 羟色胺受体 2A 亚型反向激动剂我认为不是一个十分困难的事情，但是 R-SAT 这个筛选平台却和传统的第二信使筛选有所不同。经典筛选模式的不可靠性可能是新药产出下降的一个因素，因此制药工业应该开发新的筛选模式。 毫无疑问很多新颖的筛选优化手段一样会失败，但是我们已经知道固守已有的筛选模式是死路一条，所以唯一出路是承担创新的风险。最近几个主要的产品如 Pirfenidone，富马酸二甲酯，第一个突破性药物 Kaledyco 都是用新颖的优化模式所发现。这个趋势值得大家注意。 编辑： 木客 |
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