神经疾病并发医院获得性肺炎诊治共识

水共山华 2014-11-15

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神经疾病并发医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）十分常见，但受到的关注度不高。神经科医师对其正确诊断与治疗的水平有限，致使 HAP 成为影响神经科患者病死率的重要因素。我们对近 30 年神经疾病并发 HAP 的相关文献（来自 Pubmed 和中国知网）进行了检索与复习，并采用牛津循证医学中心临床证据水平分级 2009 进行证据确认和推荐意见确认，对证据暂不充分，但专家讨论达到高度共识的意见提高推荐级别（A 级推荐）。

本共识针对神经疾病并发肺炎的危险因素及其处理做了较多的叙述，旨在强调神经疾病并发肺炎的特殊性和重要性，并有别于其他相关共识。气管插管与机械通气是肺炎治疗中比较特殊的部分，仅适合部分危重神经疾病患者。作者即将撰写《神经疾病并发呼吸衰竭的机械通气治疗与操作规范共识》，其中不仅涉及肺炎的气管插管与机械通气，还将涉及神经疾病并发呼吸泵衰竭的气管插管与机械通气，可作为本共识的补充。

一、神经疾病并发 HAP

（一）流行病学

神经疾病并发 HAP 的发生率为 11.7%～30.9%，病死率为 10.4%～35.3%。HAP 高发于重症监护病房（ICU），占 ICU 所有感染患者的 25%，占医院感染的 48.3%，其中 90% 为呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）。神经疾病并发 HAP 不仅延长住院时间，还可增加住院费用。无论中国还是世界各地 HAP 感染的前 5 位病原菌均极为相似，即大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌（1b 级证据）。选择抗菌药物时可作为重要参考依据（A 级推荐）。

（二）危险因素

1. 意识障碍和吞咽障碍：神经系统疾病因意识障碍、吞咽障碍等危险因素的存在而极易并发 HAP，反复发生或长期存在的 HAP 又使耐药菌增加，治疗难度增大，不良预后增加。2011 年中国一项 Meta 分析（17 个队列研究）显示：神经疾病伴意识障碍和吞咽障碍是 HAP 的危险因素（1a 级证据）。2007 年一项针对 236 例卒中患者的观察性研究显示：吞咽障碍是 HAP 的独立危险因素（1b 级证据）。

推荐意见：神经疾病伴意识障碍和（或）吞咽障碍是 HAP 的确切危险因素，应成为防治 HAP 的重点（A 级推荐）。

2. 年龄：2007 年一项在神经重症监护病房（NICU）进行的前瞻性队列研究（171 例患者）显示：年龄＞70 岁是 HAP 的独立危险因素（1b 级证据）。2011 年国内一项 Meta 分析（17 个队列研究，9386 例患者）显示：年龄＞60 岁是 HAP 的危险因素（1a 级证据）。

推荐意见：年龄＞60 岁是 HAP 的危险因素，应特别加强老年神经疾病患者 HAP 的防治措施（A 级推荐）。3. 体位：1999 年一项随机对照试验（RCT）研究显示：仰卧位是 HAP 的独立危险因素（1b 级证据）。2009 年一项 Meta 分析（7 个 RCT）显示：与仰卧位相比，半卧位（床头抬高 45。）可降低 VAP 发生，但病死率差异无统计学意义（1 a 级证据）。

推荐意见：体位是 HAP 的独立危险因素。HAP 高风险患者应尽可能将床头抬高 30°～45°，以减少 HAP 发生（A 级推荐），但神经疾病伴颅内压增高患者须考虑脑灌注压，并合理调整床头高度（A 级推荐）。

4. 口咽部细菌定植：口咽部细菌定植是 HAP 的独立危险因素（1b 级证据）。2011 年一项 Meta 分析（14 个 RCT）显示：口咽部消毒剂组 VAP 发生风险显著降低；0.12%、0.20% 和 2.00% 的氯己定均有效，而 0.12% 氯已定研究的同质性最高（1a 级证据），2.00% 氯己定口腔黏膜刺激性最大（1b 级证据）。

推荐意见：口咽部细菌定植是 ICU 患者 HAP 的独立危险因素，可应用口咽部消毒剂（0.12% 氯已定）预防 HAP 发生（A 级推荐）。

5. 气管插管和机械通气：机械通气和气管切开均是 HAP 的危险因素（1a 级证据）。机械通气患者持续声门下分泌物吸引可减少 VAP 发生、机械通气时间、ICU 滞留时间，且不增加并发症和病死率（1a 级证据）。2010 年一项 Meta 分析（4 个 RCT 和 5 个连续对照研究）显示：呼吸机管路 2d 更换 1 次与 7d 更换 1 次相比，2d 或 7d 更换 1 次与不更换管路相比，VAP 发生风险均更高（1a 级证据）。

推荐意见：人工气道和机械通气是 HAP 的重要危险因素。推荐持续声门下吸引和非常规呼吸机管路更换，以降低 VAP 风险（A 级推荐）。

6. 肠内营养：鼻胃管喂养是 HAP 的危险因素（1a 级证据）。患者入院后肠内喂养开始时间＜24 h 者比＞24 h 者病死率及肺炎发生率均低（1a 级证据）。间断喂养和小残留量喂养可使 VAP 患者胃食管反流减少，吸人性肺炎发生风险减少，病死率降低；胃造瘘术可使 VAP 发生率降低（1a 级证据）。

推荐意见：管饲喂养是 HAP 的危险因素，需管饲喂养患者应尽早开始间断、小残留量胃内喂养，必要时经胃造瘘喂养，以减少 HAP 发生（A 级推荐）。

7. 镇静剂：2000 年一项 ICU 患者的回顾性队列研究显示：静脉持续输注镇静剂（＞24 h）是气管切开后 VAP 的危险因素（2b 级证据）。

推荐意见：镇静剂是 HAP 的危险因素，应避免长期、过度使用（B 级推荐）。

8. 应激性溃疡预防药物：与安慰剂比较，质子泵抑制剂和 H，受体拮抗剂均可增加 HAP 风险（1a 级证据）。2009 年一项前瞻性队列研究（63 878 例患者）显示：质子泵抑制剂组 HAP 发生率比 H：受体拮抗剂组高（2b 级证据）。2010 年一项 Meta 分析（10 个 RCT）显示：预防性应用 H2 受体拮抗剂患者严重消化道出血发生率低于硫糖铝组，但上消化道细菌定植风险和 VAP 发生率高（la 级证据）。与安慰剂比，肠内营养与 H2 受体拮抗剂合用患者消化道出血风险未降低，而 HAP 风险增高（1a 级证据）。

推荐意见：质子泵抑制剂和 H₂ 受体拈抗剂是 HAP 的危险因素，不推荐常规预防使用（A 级推荐），但存在严重消化道出血风险时可预防性选择 H₂ 受体拮抗剂（A 级推荐）。肠内营养时无须预防性应用 H2 受体拮抗剂（A 级推荐）。

二、HAP 诊断与治疗

HAP 是指患者入院时不存在肺炎，也不处于感染潜伏期，而于入院 48 h 后发生的肺炎，包括在医院内获得感染而于出院后 48 h 内发生的肺炎。早发型 HAP 发生于住院≤4d，常由抗菌药敏感病原菌引起，预后良好。晚发型 HAP 发生于住院≥5 d，常由多重耐药病原菌所致，致残率和病死率均很高。HAP 中包括 VAP，即建立人工气道（气管插管或气管切开）48～72 h 后患者发生的肺炎，包括拔除人工气道或停止机械通气后 48 h 内发生的肺炎。早发型 VAP 发生于气管插管≤4d，常由抗菌药敏感病原菌引起。晚发型 VAP 发生于气管插管≥5d，常由多重耐药病原菌所致。

（一）HAP 诊断

1. 临床诊断：目前公认的肺炎临床诊断标准有以下 4 项：①新近出现咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛；②发热（体温＞38℃）；③血白细胞增高（＞10×10⁹/L）或减少（＜4×10⁹/L），伴或不伴细胞核左移；④胸部 X 线检查显示新出现或进展性的肺部片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。2005 年美国《成人医院获得性、呼吸机相关性和卫生保健相关性肺炎指南》规定：以上第 4 项加上其他任意 2 项，并排除其他疾病，即可建立肺炎临床诊断并开始经验性抗菌药物治疗（2 级证据）。2006 年中国《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》提出：第 4 项加上其他任意 1 项，并排除其他疾病，即可作出肺炎诊断。HAP 临床诊断标准除符合肺炎诊断外，还需满足入院≥48 h 的时间条件。推荐意见：入院≥48 h 后胸部 X 线检查显示新的或进展性的肺部浸润性阴影，加上脓性痰、发热、白细胞增高或减少 3 项中的任意 1 项，并排除其他疾病，即可临床诊断 HAP（A 级推荐）。

2. 病原学诊断：（1）病原学标本采集时间：采集下呼吸道标本前 72 h 内，特别是 24 h 内，开始使用或更改抗菌药物是引起定量培养假阴性结果的主要原因（2b 级证据）。推荐意见：尽可能在抗菌药物应用前采集病原学标本（B 级推荐）。已经应用抗菌药物时，可根据抗菌药物血药谷浓度采集病原学标本（A 级推荐）。（2）病原学标本采集方法：通常采集下呼吸道分泌物进行定量或半定量培养，并以此确定病原体。以往公认的气管内吸出（TBA）标本的定量培养诊断阈值是 10⁶ cfu/ml，支气管肺泡灌洗（BAL）标本是 10⁴ 或 10⁵ cfu/ml，保护性毛刷（PSB）是 10³ cfu/ml。但 TBA（10⁶ cfu/ml）与 BAL（10⁴ cfu/ml）、PSB（10³ cfu/ml）诊断 VAP 的一致性较差，当诊断阈值降低至 10⁵cfu/ml 时，诊断一致性提高（2b 级证据）。与病理学诊断相比，3 种方法敏感度和特异度相似（2a 级证据）。推荐意见：任何一种标本采集方法均可应用，在诊断阈值标准下优选 BAL（10⁴ 或 10⁵ cfu/ml）或 PSB（10³ cfu/ml），若选用气管内吸出物，可将诊断阈值降低（10⁵ cfu/ml）（B 级推荐）。（3）病原学标本处理方法：BAL 标本革兰染色可快速指导是否应用抗菌药物和选择哪一类抗菌药物（2b 级证据），其敏感度为 44%～90%，特异度为 49%～100%（2a 级证据），但与 BAL 定量培养比较易出现假阴性结果，特别在病原体为铜绿假单胞菌时（2b 级证据）。推荐意见：通常采取定量培养方法确定病原体（A 级推荐）。BAL 标本革兰染色方法可快速判断病原体类别，故可作为初始经验性抗菌药物选择的参考（B 级推荐）。

3. 影像学诊断：胸部 X 线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变时提示肺炎（2a 级证据）。HAP 与其他疾病（急性肺损伤、左心室衰竭、误吸、肺泡出血等）的胸部 X 线检查有相似之处，故不能仅以此确定诊断。当胸部 X 线检查显示不理想或表现复杂以及对治疗反应不佳时，可行胸部 CT 检查。

推荐意见：怀疑 HAP 时，建议常规胸部 X 线检查（A 级推荐）。必要时增加胸部 CT 检查（A 级推荐）。

（二）HAP 治疗

1. 抗菌药物治疗：（1）经验性抗菌药物治疗：抗菌药物延迟治疗（符合诊断标准但≥24 h 才开始抗菌药物治疗）是病死率增加的独立危险因素（2b 级证据）。经验性抗菌药物选择主要根据患者 HAP 类型（早发型或晚发型）、多重耐药菌危险因素、所在区域病原体监测结果和患者自身状况（合并疾病、并发症、过敏史等）。早发型无多重耐药菌危险因素 HAP 的常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和抗菌药物敏感革兰阴性杆菌等，可选择的经验性抗菌药物有头孢菌素类、喹诺酮类、β- 内酰胺类及β- 内酰胺酶抑制剂复合制剂、厄他培南；早发型有多重耐药菌危险因素 HAP 和晚发型 HAP 的常见病原体为多重耐药菌，经验性抗菌药物选择应注意联合用药，如头孢菌素类、碳青霉烯类、哌拉西林 - 他唑巴坦联合喹诺酮类、氨基糖苷类。若怀疑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染时，还需联合万古霉素或利奈唑胺。应特别强调：早发型有多重耐药菌危险因素的 HAP 应按晚发型 HAP 选择抗菌药物（2b 级证据）。晚发型 VAP 患者的抗菌药物短疗程（8 d）方案与长疗程（15 d）方案比较，病死率、再感染率、28 d 内脱离机械通气时间和 ICU 停留时间等差异均无统计学意义，且复发感染患者的多重耐药菌比例更低（1b 级证据）。推荐意见：尽早（符合诊断 24 h 内）开始经验性抗菌药物治疗（B 级推荐），并须根据 HAP 类型、多重耐药菌危险因素、区域监测的病原体资料和患者自身状况选择抗菌药物（A 级推荐）。病原体（不包括铜绿假单胞菌）对抗菌药物临床反应良好时，VAP 治疗疗程应为 7～8 d（A 级推荐）。（2）针对性抗菌药物治疗：须根据病原体培养和药物敏感试验结果进行针对性抗菌药物治疗。经验性抗菌药物治疗 48～72 h 病情改善患者，根据培养结果予以降阶梯治疗；治疗 5～7d 须再次评估，根据病情调整或停用抗菌药物。治疗 48～72 h 病情无改善患者，根据细菌培养结果进行针对性抗菌药物治疗。①铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌的亚胺培南临床治愈率为 45.2%，病原菌清除率 47.6%，38.7% 的铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药（1a 级证据）。因此，联合用药成为更加合理的选择，如哌拉西林 - 他唑巴坦或碳青霉烯类联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）；若对治疗无反应，还可选择多黏菌素 B 或黏菌素联合环丙沙星。推荐意见：针对铜绿假单胞菌可选择联合治疗方案（A 级推荐），如哌拉西林 - 他唑巴坦或碳青霉烯类联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类（B 级推荐）。②不动杆菌：亚胺培南、头孢哌酮 - 舒巴坦、黏菌素、多黏菌素 B 均可针对不动杆菌属进行治疗。推荐意见：针对不动杆菌可选择亚胺培南、头孢哌酮 - 舒巴坦、黏菌素或多黏菌素 B 等（B 级推荐）。③肺炎克雷伯菌和肠杆菌（ESBL+）：碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）可作为 ESBL+ 的选择药物。哌拉西林 - 他唑巴坦对 ESBL+ 的敏感性高（2b 级证据），抗菌活性优于头孢哌酮 - 舒巴坦（2b 级证据），故哌拉西林 - 他唑巴坦是另一可选择药物。推荐意见：针对 ESBL+ 可选择碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）或哌拉西林 - 他唑巴坦等（B 级推荐）。④耐甲氧西林金黄色葡萄球菌：万古霉素与利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染患者的治愈率、病原菌清除率和病死率相似（1a 级证据）。2011 年美国感染病学会建议选用万古霉素或利奈唑胺，疗程 7～21d。推荐意见：针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌可首选万古霉素或利奈唑胺（A 级推荐）。（3）单药治疗与联合药物治疗：联合用药与单药治疗的疗效相似，但毒性反应比率增高（1a 级证据）。病原菌为假单胞菌、不动杆菌、耐药 G- 肠杆菌时，初始抗菌药物联合用药比单药治疗合理率高，病原菌清除率高，但病死率无差异（1b 级证据）。推荐意见：通常选择单药治疗，但病原菌疑为多重耐药的假单胞菌、不动杆菌和 G- 肠杆菌时，应考虑联合用药（A 级推荐）。（4）神经疾病并发 HAP 药物治疗特殊性：部分抗菌药物可能存在神经毒性。头孢菌素类、大环内酯类、喹诺酮类可引起精神障碍。头孢菌素类和氨基糖苷类可引发急性脑病。头孢菌素类、碳青霉烯类、喹诺酮类、大环内酯类、单酰胺菌素类可引发癫痫发作，特别是大剂量使用时。氨基糖苷类、四环素类、黏菌素类可加重肌无力。推荐意见：神经疾病并发 HAP 时，须慎重选择抗菌药物，避免严重神经毒性不良反应发生（A 级推荐）。

2. 其他治疗：（1）胸部物理治疗：包括常规胸部物理治疗（翻身、扣背、吸痰、体位引流、振动排痰等）的多种方法用于 HAP 治疗时并未使患者获益（1b 级证据），而用于预防时可使 VAP 发生率显著下降（1b 级证据）。支气管镜吸痰、痰痂清除和支气管肺泡灌洗可显著缩短肺部感染治愈时间（3b 级证据），但也可加重颅内压增高程度（4 级证据）。推荐意见：神经疾病伴 HAP 患者推荐常规胸部物理治疗（A 级推荐），但颅内压增高时，胸部物理治疗须慎重选择（A 级推荐）。（2）糖皮质激素：应用糖皮质激素治疗 HAP 的证据尚不充分。2010 年一项针对急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和重症肺炎患者的 Meta 分析（12 个 RCT）显示：发病 14 d 内小剂量糖皮质激素可降低病死率，延长生存时间和减少机械通气时间，而更大剂量糖皮质激素并不获益（1a 级证据）。推荐意见：针对重症 HAP 应用糖皮质激素治疗的证据不充分，暂不推荐常规应用（A 级推荐）。