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文章来源：中华结核和呼吸杂志,2018,41(4) : 247-249 作者：何礼贤 单位：复旦大学附属中山医院呼吸科  医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)和呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是我国发病率居第1位的医院感染性疾病，在西方发达国家居第2～4位；按患病率计算，国际ICU感染一日患病率调查结果显示，总体感染的患病率为51%(7 087/13 796)，抗菌药物使用率为71%；56%的患者接受了机械通气，感染率为67.6%；培养阳性的呼吸系统感染的患病率为63.6%，远高于腹腔感染(19.6%)、血流感染(16.1%)和肾脏或尿路感染(19.3%)[1]。文献报道，ICU中抗菌药物不必要、不恰当或不理想使用的占30%～60%[2]，ICU抗菌药物处方中约50%是治疗VAP的。我们常说ICU是感染重灾区，抗菌药物使用量大，也是感染控制和抗菌药物治理的重点科室，VAP是重点病种。 HAP/VAP病原菌复杂多样且耐药率甚高，对抗菌药物有着高度需求，往往需要使用管理上属于限制或特殊使用的'高端'抗菌药物，虽是客观需要，但也存在着严重的不合理使用问题。目前，临床上HAP/VAP抗菌治疗存在以下问题：(1)VAP的过诊、过治。美国Johns Hopkins医院6间成人ICU一年的统计结果表明，因过诊造成无指征使用抗菌药物的共1 183 d[3]。国内缺少此类研究，但常见ICU中气管插管患者均使用抗菌药物，甚至拔管转出ICU后仍继续使用。(2)错误理解和运用降阶梯策略，该策略的目是对重症感染包括HAP/VAP实施及早、恰当、足够的经验性抗菌治疗，以改善患者的预后，避免过度治疗并减少耐药选择性压力，具有积极意义，并为许多研究和实践结果证实。最初是强调初始治疗应覆盖所有可能的病原体，使用过'重锤猛击'(hitting hard)这样的词语，后来为避免误导，该策略的几位倡导者不再使用这一提法，而仅用降阶梯策略。但是'重锤猛击'的强烈色彩吸引了众多中国医生[4]，且由于商业化的宣传而不断被放大。在确诊的VAP患者中存在过度抗菌治疗，包括指征不强的'高端'药物使用与对降阶梯策略的错误理解不无关系。(3)缺少病情和耐药因素评估或治疗方案不当，包括不必要的联合用药和剂量不合理或疗程过长。国内某大学附属医院2013年7—12月ICU中466例患者抗菌药物的使用率为91%，平均每例使用(2.95±2.02)种，平均使用时间为18.3 d，94.3%的患者使用了超广谱抗菌药物；42.7%(203/466)的患者在入住ICU 3 d内进行了微生物检测，其中仅29.1%在首剂抗菌药物使用前采样[5]。可见遵循'中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关肺炎诊断和治疗指南(2018年版)'[6]并结合所在医院的病原体分布和耐药情况，大力推进抗菌药物合理应用十分重要。 抗菌药物管理(antibiotic stewardship，ABS或AS；antimicrobial stewardship，AMS)在学术界倾向于译成抗菌药物导向，基于医院旨在改善抗菌药物应用的系列措施称为抗菌药物导向计划(antibiotic stewardship program，ASP)，但国内并未进行区分。ASP的目标是优化抗菌药物的治疗性应用，降低耐药和耐药菌的选择压力，减少医疗费用，满足正规需求[7]。处方限制无疑是各国抗菌药物管理的干预措施之一，除通用的处方审核外，我国还增加了指令性的品种限制和限定日剂量(DDD)。毫无疑问，限制是必要的，但应区别对待。通常所说的抗菌药物不合理使用分为4类，即过度应用(无指征使用)、滥用(与经济利益挂钩的用药)、应用错误和应用不足[8]。限制显然主要是针对前二者，而后二者应是优化抗菌治疗。我国'抗菌药物临床使用管理办法'不加区别地将限制作为前置性管理的优先选择，既不科学，也有背伦理学原则。采用DDD为计量方法核定抗菌药物用量和制定限制用药指标，既不符合临床实际，也不利于耐药的控制。1个DDD的量可以用于几个儿童患者的治疗，而耐药不仅与抗菌药物暴露量有关，而且与暴露面有关。另一方面，危重症感染时毛细血管通透性增加，体液分布的变化导致低表观分布容积的抗菌药物(β-内酰胺类、氨基糖苷类和喹诺酮类)分布至血管外，造成血药浓度不足，影响疗效，因而需要增加剂量，特别是负荷剂量。如果因为DDD的限制，该增加剂量时不增加，岂不与医德相悖？所以美国感染病学会/美国医疗保健流行病学学会(IDSA/SHEA)新的实施抗菌药物管理计划指南中明确指出，测量抗菌药物用量推荐使用治疗天数(days of therapy, DOT)，而非DDD[9]。治疗剂量不足(亚MIC)是促进耐药产生的重要原因之一，同样，限制品种也不利于耐药的控制。提倡多样化处方，这样可减少耐药选择性压力[10]。著名危重症和抗感染治疗专家Rello在Chest发表的文章中写道'2012年晚夏，中国是第一个选择在每家医院限制50种抗菌药物的国家……依我看，这会伴随更多的雷同化治疗，背离基于患者或抗菌药物混杂使用的多样化策略，而有利于耐药克隆的选择'[11]。 HAP/VAP规范合理的抗菌药物需求与科学的抗菌药物管理是一致的。临床应当遵循指南，尽量减少和努力消除不合理用药，管理者要树立科学思维和服务临床的理念。这些基本认知如果能达到平衡(也许说不上统一)，实践中的矛盾就会减少，会更有利于患者的治疗。 近年来美国[12]、欧洲[13]和中国都发布了HAP/VAP临床新指南，美国抗菌药物管理计划也有新指南发表[9]。众所周知，指南是帮助临床医生或管理者将最好的循证证据转化为最好的实践的学术性指导文件。欧美国家的指南无论是临床诊治还是抗菌药物管理都是以问题为导向、循证医学为依据而制定的，中国HAP/VAP新指南也在寻求循证证据上做了很大努力。尽管临床疾病指南和抗菌药物管理计划的专业和功能有所不同，但目标相同，都是为了患者获得最有效、最恰当、最少附加损害(不良反应和耐药)的治疗。但我国临床疾病指南和抗菌药物管理办法的贯彻和实施是完全分离的，前者在临床医生中虽然接受程度相对较高，但仅是作为学术上的指导或参考；后者则是法规和制度，必须执行。几乎很少有人去思考疾病指南与管理办法是何关系？如果二者出现不一致该如何处理？ 美国疾病预防控制中心在2014年'医院抗菌药物管理计划核心要素'中将抗菌药物管理的干预措施分为3类：(1)普遍性干预：如'抗菌药物时限'(antiboitic time out)、处方资格认证、事先审核和反馈；(2)药房干预：包括从静脉到口服给药的自动转换、器官功能不全患者给药剂量的自动调整、围术期抗菌药物预防用药的自动停药和药物相互作用监测与预防；(3)感染性疾病(感染综合征)的临床干预：即各种感染的临床诊治指南[13]。美国在实施ASP指南中推荐制定医疗机构自己的感染综合征临床实践指南，并配以推广和实施策略，认为这是规范处方的一种有效方法。同样，临床指南亦关注抗菌药物管理计划，欧洲HAP/VAP新指南分析欧美指南的差异时指出，抗菌药物管理计划在欧美国家都是重要问题，但做法颇为不同，美国规定某些抗菌药物在ICU用于经验性治疗前需要授权，而某些强调刚性管理的欧洲国家的临床医生大多不愿采取试图针对至少覆盖95%可能病原菌的广谱抗菌药物作为经验性治疗，而是采用美国指南的目标治疗。尽管做法不同，欧美国家都将感染性疾病临床指南作为抗菌药物管理计划的一部分。目前，我国抗菌药物管理仅仅立足于临床药事管理，完全没有顾及实际临床使用。只有吸纳临床指南，才能更好地在临床实现抗菌药物管理。按IDSA/SHEA指南意见，应当由经过管理培训的感染病临床医生来领导抗菌药物管理计划团队。如此，将有助于临床指南与抗菌药物管理的整合，从而改变我国目前由药事管理主导抗菌药物临床使用带来的不协调现象。 我国HAP/VAP新指南[6]的发表距第一部指南草案[15]的发表已近20年，临床一直非常期待，但不等于说其推广和贯彻就能充分保证，需要体制和组织机构的支撑。而我国ASP在体制上有保证，医院内都有相应的管理队伍，但其工作仍基本停留在一般性教育、查处方、做统计、看数据上，发现较大或重大问题便采取行政措施(谈话、通报、处罚)。所有工作还没有进入感染病临床抗菌治疗这一最基本的层面，更没有做到实施ASP指南要求的过程监测和结果监测。ASP通过贯彻和落实HAP/VAP(也包括其他感染病)指南才能实现抗菌药物合理使用的目标，临床指南也只有借助ASP体系的支持与保障才能实践和体现其宗旨和价值。实现二者的结合在我国目前医院管理制度下需要解决认识和实践的困惑，这就是ASP团队是管理者，广大临床医生是被管理者。事实上临床医生是抗菌药物使用的主体，没有这个最大的主体人群的积极性和主动参与，抗菌药物管理不可能真正实现，管理者的任务应当是帮助临床医生克服使用中的某些偏差和错误。 如何实践HAP/VAP指南与ASP结合呢？笔者认为，'抗菌药物时限'是一个很好的切入点。美国疾病预防控制中心首次使用'抗菌药物时限'[14]，即在初始经验性治疗48 h后进行再次评估，并回答下列问题：(1)患者是否具有抗菌药物使用指征？(2)若有，则所用药物及其剂量等是否正确？(3)能否选择更有针对性的药物(降阶梯)？(4)疗程多长为宜？显然这并非新概念，自20世纪90年代初倡导降阶梯治疗以来就要求初始治疗48 h再次进行评估，以确定下一步治疗。抗菌药物时限这一新表述所要求回答的问题有拓展，更有助于促进临床抗菌药物的合理使用。运用抗菌药物时限作为抗菌药物管理计划融入临床的切入点有以下理由：(1)符合感染性疾病和抗菌药物作用的规律；(2)抗菌药物管理作为管理属于公共卫生范畴，立足于群体，而临床是面对患者个体，将源于群体的方法或措施转而用于临床患者需要个体化，抗菌药物时限就是实现个体化的可行办法；(3)抗菌药物时限可看作是一种后置管理，较不加区别的前置限制更符合伦理学原则；(4)便于将抗菌药物管理与临床诊治工作流程统一起来；(5)有利于实现疾病管理和抗菌药物管理所要求的过程监测和结果监测；(6)有利于发挥临床医生在抗菌药物管理中的作用。虽然抗菌药物时限目前研究尚不多，证据等级不高[6]，但作为抗菌药物管理贯穿临床诊疗全过程的切入点具有充分理由，需要我们更多地去实践和研究，可以考虑在抗菌药物使用最多的HAP/VAP先试先行，积累经验。 参考文献（略）
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