正电子断层显像技术在阿尔茨海默病中的研究进展

 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年人最常见的痴呆类型，为一种进行性神经系统变性疾病。其主要神经病理学特征包括神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）、老年斑（senile plaque，SP）的出现及神经元的减少。迄今为止，AD 病因不明，缺乏客观的诊断及有效治疗方法。当 AD 患者出现临床症状时，往往已处于临床中期阶段，即中度 AD，此时治疗效果较差，且很难逆转病情的进展，因此研究者们都在努力寻找早期诊断标记物及疾病修复疗法，结果发现正电子断层显像（PET）技术有望成为实现这个目标的重要手段。研究表明，PET 技术可以被用于研究脑代谢变化、各种神经递质系统、炎症过程及蛋白质聚合物（尤其是淀粉样蛋白沉积物）。PET 利用 ¹¹C 标记的匹兹堡复合物 B（¹¹C-PIB）和 ¹⁸F 脱氧葡萄糖（¹⁸F-FDG）在体显像，可以了解脑内 Aβ蛋白分布及葡萄糖代谢情况。本文将近年来 PET 影像技术在 AD 基础及临床方面的研究情况作一综述。

一、PET 影像技术在监测脑代谢系统变化中的作用

脑葡萄糖代谢显像可以在 AD 患者有明显的临床表现之前探测到其局部脑代谢的改变，有助于该病的早期诊断。AD 患者可采用 ¹⁸F-FDG 作显像荆，通过 PET 影像技术观察脑葡萄糖代谢情况。研究表明，早期 AD 患者即可见脑葡萄糖代谢率（CMRglc）减少。局灶性的顶叶、颞叶的脑血流和葡萄糖代谢降低是最常见的 AD 生物学标志。Mosconi 认为 ¹⁸F-FDGPET 显像是一个候选影像，可以通过测量 CMRglc 探测 AD 临床前期阶段。FDG-PET 研究已经表明 AD 的 CMRglc 一直在减少，尤其在顶颞部、颞中部和（或）额皮质，且 CMRglc 减少程度和疾病严重性相关。Li 等在对 AD 及轻度认知功能障碍（MIC）患者进行评估时，通过用（¹⁸F-FDG）-PET 及（¹¹C-PIB）-PET 比较 CMRglc 的诊断价值，得出结论：对 AD 来说，部分涉及的 FDG 和 PIB 模式有差别，但是两种技术都显示了诊断的较高精确度，病例间相符性为 94%。徐卫平等报道 PET 脑代谢显像能显示脑皮质葡萄糖代谢状况，准确地反映脑神经元的功能状况，因而能早期检测到 AD 病变，而 CT、MRI 等检查只有出现脑萎缩才能检测到 AD 病变，因而 PET 脑葡萄糖代谢显像对 AD 的早期检测要优于 CT、MRI。曹秋云等用 PET 探讨有痴呆的精神行为症状（BPSD）患者和无 BPSD 的 AD 患者之间局部 CMRglc 的差异，结果发现 BPSD 并非 AD 的不同类型，而是 AD 某个阶段出现的临床症状。

二、PET 影像技术在评估 Aβ沉积中的作用

Aβ是 AD 患者脑中淀粉样蛋白的主要成份，被认为是 AD 病理过程的关键成份。Aβ显像剂 ¹¹C-PIB 可以评估脑内 Aβ沉积情况。¹¹C-PIB 作为淀粉样蛋白显像剂之一，近年来在 AD 患者早期诊断中发挥了越来越重要的作用，其原理是非侵入性评估 AD 患者及健康人的淀粉样蛋白斑块情况，对于探讨大脑不同部位的淀粉样蛋白沉积具有重要价值。不管患者有无认知功能损害或痴呆，生物标志（具有敏感性和特异性）的确认可以提高 AD 的早期诊断率，可以有助于评估潜在治疗干预的效果。从健康老人发展到 AD 的连续过程里，¹¹C-PIBPET 可以在体检测淀粉样蛋白沉积与脑结构、功能变化及临床症状间的关系。通过将 PIB 作为示踪剂，可以在 PET 显像中显示脑内淀粉样斑块的负荷，使得淀粉样斑块的在活体检测成为可能。姚志文等通过观察脑内β淀粉样蛋白的 PET 显像剂 [¹¹C]6-OH-BTA-1（¹¹C-PIB）在 SD 大鼠体内药动学特征和对转基因痴呆小鼠、猕猴的活体显像，清楚了解了 Aβ前体蛋白在转基因型痴呆小鼠和健康猕猴活体中的 PET 显像效果。

三、PET 影像技术在检测神经递质活性中的作用

乙酰胆碱（ACh）在注意、记忆、认知和意识等很多重要的神经功能中起关键作用，胆碱能系统变性是 AD 患者最直接的生化改变，ACh 受体显像对研究 AD 的病因及病理有重要意义。有研究者利用乙酰胆碱类似物 ¹¹C-MP4A 进行 PET 显像，检测脑内乙酰胆碱酯酶（AchE）活性，发现 ¹¹C-MP4A 具有高度亲脂性，快速透人血脑屏障，被 AChE 高度特异水解并能滞留较长时间。其他已报道的一系列动物和人体研究亦证明 ¹¹C-MP4A 是较好的 PET 显像剂。随着技术的普及，及时利用 ¹¹C-MP4APET 显像了解脑内 AChE 活性的改变，有助于鉴别诊断和调整治疗。

四、PET 影像技术在研究治疗 AD 药物中的作用

1. 观察 N- 甲基 -D- 天冬氨酸（NMDA）受体拈抗剂的治疗效果：NMDA 受体拮抗剂能够拮抗 NMDA 受体，其代表药物为美金刚，具有调节谷氨酸活件的作用，用于中重度 AD 患者的治疗。Schmidt 等针对多形神经影像 PET 在轻中度 AD 患者诊断中的应用价值，以及美金刚在疾病进展的功能、结构、代谢生物标记方面可能的效果进行研究，发现多形影像 PET 有助于监测中度 AD 的进展，这个研究得到的数据表明美金刚有潜在的保护效果，多形影像也可以用于计划更大的美金刚治疗 AD 效果的研究。

2. 定量分析乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）：目前用于改善认知功能的药物主要是胆碱能制剂，包括 ACh 前体、AChEI 和选择性胆碱能受体激动剂，其中 AChEI 因疗效肯定而被广泛应用，比较有代表性的药物为多奈哌齐、石杉碱甲。为了能够在体观察多奈哌齐与 AChE 在大脑内的结合，同时建立一种测量经口多奈哌齐总虽的方法，Okamura 等利用 PET 技术观察 AD 患者服用多奈哌齐后药物分布情况，发现 PET 技术可清楚显示药物在大脑的分布区域。通过用 [5-¹¹C- 甲氧基 ]- 多奈哌齐（¹¹C]- 多奈哌齐）作为 PET 示踪剂的放射性标记，结合 PET 进行观察，发现示踪剂分布较多之处是在富含乙酰胆碱酯酶的区域如纹状体、丘脑和小脑，最后的结论是 [¹¹C]- 多奈哌齐 -PET 能够定量观察大脑里的多奈哌齐分布。

五、PET 影像技术在分析 AD 遗传因素中的作用

载脂蛋白 E（APOE）等位基因 84 是 AD 患者主要遗传危险因素，尽管已经有多个研究尝试阐明其作用机制，但 APOEε4 是如何影响 AD 发作及进展仍没被证明，而目前流行的证据表明 APOE 亚型对 Aβ生成与清除的不同效应在发病机制中起着主要作用。PET 独自不能用于诊断 AD，但 PET 可以改变临床印象，预测轻度认知损害（MCI）患者进展到 AD 的几率，甚至可以帮助识别正常老年人在接下来几年里是否处于处于认知下降的危险中。近年来研究发现 Aβ沉淀存在于认知功能正常的老年人群中，但尚不清是否可以表明其有发展成 AD 的倾向。基于此，Reimana 等在认知正常的老人（均处于 AD 遗传风险的 3 倍平均水平）中进行了一项试验，试图采用 PIBPET 发现纤维 AB 与该种倾向性相关联的特征，结果表明认知正常的老人中 Aβ沉淀和 APOEε4 有关。

家族性 AD 为常染色体显性遗传，多于 65 岁以前发病，现已发现 APP、PS1 及 PSZ 基因突变是家族性 AD 的病因。而对于 90% 以上的散发性 AD，尽管候选基因众多，目前肯定有关的仅为 APOE 基因。

编辑： 雨声