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《Neurooncology Advances》杂志 2023 年6月 3;日刊载[(Suppl 1):i84-i93.]德国University of Cologne的Norbert Galldiks , Nathalie L Albert , Michael Wollring ,等撰写的综述《脑膜瘤的PET成像研究进展。Advances in PET imaging for meningioma patients》（doi: 10.1093/noajnl/vdac113. ）。
在脑膜瘤患者中，诊断和治疗计划主要基于MRI或CT的解剖成像。这些成像方式所受限制包括对特别是对颅底脑膜瘤的精确勾画，在经骨生长（ trans-osseus growth）的情况下，以及对复杂几何形状的肿瘤中，以及对脑膜瘤复发与治疗后的反应性变化的区分中。使用PET的高级代谢成像可以帮助表征特定的代谢和细胞特征，提供超出单独的解剖成像信息的额外信息。因此，PET在脑膜瘤患者中的应用正在稳步增加。本文综述了PET成像的最新进展，有助于改善脑膜瘤患者的临床治疗。 在神经肿瘤学疾病的所有阶段，即初始诊断，切除和放疗计划，以及随访评估，包括对治疗反应和肿瘤复发的诊断，结构对比增强MRI都是必不可少的，。此外，结构对比增强MRI的成本相对较低，并且具有出色的空间分辨率，特别是在3T或更高的空间分辨率。尽管如此，各种PET示踪剂对脑肿瘤的成像提供了有价值的额外信息，超出了结构MRI的信息。详细地说，较高的敏感性和特异性检测肿瘤组织可能有助于解决不确定的诊断情况，以及计划肿瘤切除或放疗。此外，根据肿瘤的真实程度改进肿瘤切除和放疗计划可能有助于改善肿瘤切除，同时保留健康组织。重要的是，识别早期进展或区分治疗相关变化的可能性可以避免治疗延迟或其他潜在有害和不必要的过度治疗。由于PET成像的这些优点也构成了脑膜瘤的附加价值，我们在此总结PET成像在脑膜瘤患者临床治疗中的最新进展。 用68 Ga（镓）标记配体成像脑膜瘤中生长抑素受体的表达 由于生长抑素受体(SSTR)在脑膜瘤中的过度表达，放射性标记的SSTR配体允许使用PET可视化脑膜瘤。研究表明，SSTR亚型2是最丰富的亚型，在脑膜瘤组织中有明显的表达。对于PET成像，SSTR配体通常用68 Ga标记，其物理半衰期为68分钟。这些放射性示踪剂可以使用68 Ge/68 Ga放射性核素发生器生产，而不需要现场回旋加速器装置。各种SSTR配体，如68Ga - DOTA - Tyr3 -奥曲肽(DOTATOC)， 68Ga - DORA -d- Phe1 - Tyr3 -奥曲肽(DOTATATE)，或68Ga - DOTA -I- Nal3 -奥曲肽(DOTANOC)已被用于脑膜瘤的诊断评估，无论是在临床常规还是研究目的。近年来，SSTR成像已被用于观察神经内分泌肿瘤，这些肿瘤也表达高水平的SSTR。因此，这种成像方式在非透明医学的临床常规中广泛分布。68Ga标记的示踪剂DOTATATE和DOTATOC是临床上最常用的脑膜瘤示踪剂。由于骨结构和未受影响的脑实质的摄取可忽略不计，这些示踪剂相对于背景提供了更好的病变对比。值得注意的是，垂体表现出生理摄取增加，作为体内阳性对照，但也可能妨碍对鞍区附近脑膜瘤范围的评估。在临床实践中，使用SSTR配体进行PET成像的最常见适应证是为治疗计划勾画脑膜瘤的范围，模拟脑膜瘤病变的鉴别诊断，以及脑膜瘤复发的诊断。 为治疗计划勾画脑膜瘤的范围 特别是在颅底，在经骨生长的情况下，以及在具有复杂几何形状的脑膜瘤中，横断结构成像方式，如MRI或CT，在描绘勾画脑膜瘤方面有局限性。更具体地说，位于颅底的脑膜瘤(即约三分之一的患者)，由于MRI上相似的信号强度和对比增强，从正常硬脑膜、血管结构和骨骼中勾画肿瘤组织是具有挑战性的。此外，在经骨肿瘤生长的情况下，即使在CT图像上使用骨重建核也难以准确确定浸润程度。此外，伪影和钙化可能导致常规MRI的模糊结果，这可能对脑膜瘤程度的评估产生负面影响。 在与影像学结果的神经病理学验证的比较研究中，与增强MRI相比，DOTATATE PET证明可以更精确地勾画脑膜瘤的范围。此外，在骨内脑膜瘤以及复杂的解剖区域，如颅底、眼眶和沿硬脑膜静脉窦，使用DOTATATE和DOTATOC PET在肿瘤描绘方面优于结构性MRI。 SSTR PET在脑膜瘤描绘方面的这些优势有利于放射外科或分割放疗计划(表1)。几项研究表明，68Ga - DOTA共轭PET配体与结构CT和MR成像共同注册，为脑膜瘤范围和远处或残余脑膜瘤区域的检测提供了有价值的附加信息，用于规划后续治疗，包括放疗。此外，研究表明，没有结合SSTR - PET配体的区域可以被排除在辐射野和重要结构(如视神经、视交叉或垂体)之外，这有助于使这些器官免于不必要的辐射暴露。另一项研究表明，在WHO I级脑瘤患者中增加PET成像(包括SSTR配体)用于靶体积定义，可显著改善局部控制。 表1。应用SSTR PET成像对脑膜瘤患者肿瘤范围的勾画及治疗方案的研究。
表2。SSTR PET在脑膜瘤组织检测及脑膜瘤鉴别诊断中的应用研究。
治疗诊断学（therapeutics)的概念，即治疗学和诊断学的结合，使放射治疗能够准确地应用于脑膜瘤。同样的PET示踪剂可用于局灶放疗，通过将常用的放射性核素68Ga与β-发射器(如90y或177 Lu)交换用于诊断PET。这种技术，也被称为肽受体放射性核素治疗，在手术和常规放疗失败的进展性脑膜瘤患者中具有主要的临床价值。最近的研究表明，这一概念对一部分患者有效，可改善无进展生存期(>6个月)。重要的是，肽受体放射性核素治疗在神经内分泌肿瘤患者中已经很好地建立了，因此广泛适用于脑膜瘤的治疗。 脑膜瘤的鉴别诊断 对于疑似脑膜瘤的病变，SSTR PET成像可以帮助克服诊断的不确定性(表2)。当仅为获得组织逻辑诊断而进行手术干预且存在非手术治疗时，这一点尤为重要。对于影响视神经的对比增强病变，DOTATATE PET已被证明可以将视神经鞘脑膜瘤与非肿瘤病变区分开来，并得到神经病理学证实。对于局限于海绵窦的肿瘤，目前认为放射治疗是一种有效的治疗选择，特别是对于非占位性肿瘤。在这一特殊区域的脑膜瘤中，SSTR PET成像作为一种具有高特异性的工具，既可以确认诊断，又可以确定放射靶体积。此外，硬脑膜转移瘤可与脑膜瘤区分开来，这对有癌症病史的患者可能有帮助。然而，为了避免诊断缺陷，需要更多的组织学验证数据来建立可靠的示踪剂摄取阈值。这具有相当大的临床相关性，因为并非所有脑膜瘤都表达高水平的SSTR亚型。在脑转移瘤、髓母细胞瘤和脑淋巴瘤等其他颅内肿瘤中也报道了SSTR亚型2表达升高。 复发脑膜瘤的诊断 对于疑似残留或复发的脑膜瘤，仅通过结构成像来区分存活的肿瘤组织与治疗后相关的变化或疤痕组织可能具有挑战性，特别是在放疗或多次手术后。特别是在脑膜瘤切除不完全的患者中，辅助放疗经常被用于降低复发的风险。 已经证明，SSTR PET为脑膜瘤复发与治疗后相关变化(例如，与先前治疗相关的疤痕)的鉴别提供了必要的临床信息，通常在对比增强MRI上表现为模糊的影像学表现(表3)。例如，已经证明，与传统MRI相比，DOTATATE PET具有较高的敏感性(90%对79%)。 表3。SSTR PET诊断脑膜瘤复发及其他适应证的应用研究。
对于患者管理，早期识别复发风险增加的脑脊膜瘤患者对临床决策也有重要意义。研究表明，WHO1级和2级脑膜瘤患者PET中的DOTATATE结合与生长速率显著相关，但在WHO3级间变性脑膜瘤中却不存在。因此，这项技术可能有助于选择较早开始治疗的时间点。在该研究中，大多数患者要么患有进袭性行为脑膜瘤(即多发性脑膜瘤或经骨生长)，要么同时接受治疗，这强调了进一步检查未经治疗的单发脑膜瘤患者以评估该组患者的生长速度的临床重要性。 脑膜瘤中生长抑素受体表达的影像学研究 示踪剂18F-SiTATE(也称为18F-SiFAlin -TATE)是一种新型的18F标记的SSTR靶向肽，与68Ga标记的化合物相比，它具有高肿瘤摄取、优异的图像质量以及18F-的经济和物流优势。特别是，成本高的68 Ge/68 Ga发生器不再需要用于示踪剂放射性合成。此外，18F-SiTATE的标记方法是直接和自动化的。一份对脑膜瘤患者的初步报告显示，18F-SiTATE PET对肿瘤的描绘与68Ga - DOTATETOC PET相当，但分辨率更高。图1给出了一个类似的示例。使用18F-SiTATE PET成像对脑膜瘤患者进行进一步研究是有必要的。
图1。一例WHOI级蝶骨翼脑膜瘤切除术后的18F-SiTATE(上排)和68Ga-DOTATATE PET/CT(下排)显示残留肿瘤位于右侧眼眶外侧。看起来，肿瘤在18F-SiTATE上的摄取与68Ga-DOTATATE PET/CT高度相似。请注意，与18F-SiTATE PET相比，68Ga标记的肽DOTATATE的空间分辨率较低。 使用不靶向生长抑素受体表达的PET示踪剂成像脑膜瘤 [18 F] 2-fluoro-2-Deoxy-d-Glucose (FDG） FDG是最广泛使用的PET示踪剂，也是迄今为止最常用于脑膜瘤的示踪剂。FDG进入组织的摄取反映了存活细胞（viable cells）对葡萄糖的转运和磷酸化。肿瘤组织中FDG摄取的增加是由高能量需求导致糖酵解增加引起的。最近的一项荟萃分析分析了FDG PET在脑膜瘤中的应用。作者报道，在汇总了13项研究的302例患者的数据后，FDG PET似乎有助于区分非侵袭性良性(WHO分级I级)与不典型(WHO分级II级)或间变性脑膜瘤(WHO分级III级)。结论是，对于因快速进展性生长并伴有神经功能缺损而怀疑为不典型或间变性肿瘤且预计难以切除的患者，FDG PET可用于术前计划。 在原发性脑膜瘤中，FDG摄取的肿瘤与灰质比值的阈值被推荐为1.05，用于区分WHO分级的I级脑膜瘤和WHO分级的II级或III级脑膜瘤，肿瘤复发的阈值为0.85。这些比值的特异性为88%，阴性预测值为98%。在PET术前过夜禁食的患者特异性提高到96%。 然而，FDG PET在检测和描绘脑膜瘤方面的价值有限，因为肿瘤主要生长缓慢，而且它们的糖代谢可能很低。此外，正常脑组织显示高FDG摄取导致低肿瘤-背景对比。FDG PET的另一个局限性是示踪剂的摄取不是肿瘤特异性的，在炎症组织中也可能增加。虽然FDG PET很少用于脑膜瘤的调查，但在某些患者中，全身FDG PET可作为颅外脑膜瘤转移的有用筛查工具。 放射性标记氨基酸 与FDG不同，放射性标记的氨基酸提供了更好的肿瘤-背景对比，因为在正常脑组织中示踪剂的摄取较低。氨基酸示踪剂如O-(2-[18F]氟乙基)-l-酪氨酸(FET)、[11C]甲基-l-蛋氨酸(MET)和3,4-二羟基-6-[18F]氟-l-苯丙氨酸(FDOPA)[O-(2-[ 18 F]fluoroethyl)-l-tyrosine (FET), [ 11C] methyl-l-methionine (MET), and 3,4-dihydroxy-6-[ 18F] fluoro-l-phenylalanine (FDOPA)]的摄取是由l-氨基酸转运体系统介导的，在低级别胶质瘤和脑膜瘤等生长缓慢的肿瘤中也经常看到摄取增加。FET, MET和FDOPA在许多中心被广泛用于胶质瘤成像和复发性脑转移，并作为常规诊断的一部分。报道了脑膜瘤中MET摄取与增殖活性的相关性，但其在非侵袭性脑膜瘤分级中的作用尚存在争议。对于FET PET，最近的一项研究发现，静态和动态FET参数可能为脑膜瘤的非侵袭性分级提供额外的信息由于与MET和SSTR配体不同，FET不会在脑垂体内积聚，因此它可能有助于区分鞍内脑膜瘤的侵袭。 使用MET或FET PET对脑膜瘤的研究报告了肿瘤大小与MRI的差异，然而，这并没有得到组织学上的证实。一些作者将MET PET纳入脑膜瘤的放射治疗计划中，并报道了其对靶体积定义的显著影响。在经分割放疗后夫人颅底脑膜瘤患者中，大多数患者的靶体积发生改变MET PET检测到CT或MRI上不可见的肿瘤区域，使靶体积增加了约9%。此外，确定无肿瘤浸润的区域并将其从靶体积中排除。此外，在放射计划中可以更好地考虑受危及的解剖结构，如视神经、视交叉或垂体。综上所述，与FDG PET相比，氨基酸PET在脑膜瘤成像方面具有一定优势，但与SSTR配体相比，其应用受到限制。 3 - [18F] -Fluorothymidine -Deoxy-3 放射标记的嘧啶类似物3 ' -脱氧-3 ' -[18F]-氟胸嘧啶(FLT)可以非侵袭地评估促增殖肿瘤的活性。 FLT被细胞增殖过程中表达的细胞质酶胸苷激酶-1磷酸化后被困在细胞内。对于胶质瘤成像，FLT的诊断应用受到限制，因为存在干扰示踪剂摄取的血脑屏障。因此，在临床上，FLT PET在检测和描绘WHO CNS 2级胶质瘤等脑肿瘤方面没有价值，这些肿瘤通常没有增强。此外，一项荟萃分析显示，与FDG相比，FLT在诊断胶质瘤复发方面没有优势。近年来，Bashir及其同事的两项研究调查了FLT PET在脑膜瘤患者中的应用。在第一项研究中，17例脑膜瘤患者的静态和动态FLT PET参数与增殖和血管生成的细胞生物标志物相关。FLT PET参数鉴别WHO I级和WHO II级脑膜瘤的准确率高达99%，与Ki-67指数等重要增殖生物标志物有显著相关性，识别进袭性脑膜瘤的准确率高达80%。随后，我们评估了46例无症状脑膜瘤患者的FLT PET对肿瘤进展的预测价值。预测早期脑膜瘤进展患者的诊断准确率为78%，表明该技术可能有助于初步诊断后已属于高风险脑膜瘤患者的选择。 其他PET示踪剂 11C或18F标记的胆碱是一种放射性示踪剂，用于检测肿瘤细胞中磷脂合成的增加，最初用于前列腺癌的诊断。由于健康脑组织中胆碱的摄取较低，因此在老年脑肿瘤中具有较高的病灶-背景对比。除了在脑膜瘤患者中偶然发现11C -胆碱摄取外，只有一项研究比较了7名脑膜瘤患者的11C -胆碱与18F-FDG PET，这表明由于11C -胆碱具有较高的肿瘤与背景对比度，因此可以更好地勾画肿瘤。近年来，11C -胆碱已被前列腺特异性膜抗原(PSMA) PET配体所取代。一些病例报告描述了脑膜瘤中68Ga - PSMA摄取增加的偶然发现。脑膜瘤患者对68 Ga-PSMA的摄取增加可能是由肿瘤组织的新血管系统引起的。 11C -醋酸盐(acetate)是一种靶向细胞膜脂合成的PET示踪剂，用于FDG PET难以检测的颅外肿瘤(如肾细胞癌、肝细胞癌)。在脑膜瘤患者中使用11C-acetate的经验仅限于一项22例患者的研究，该研究报告了11C-acetate在检测和描绘脑膜瘤治疗反应评估和放射外科计划方面优于FDG PET。 18F -氟化物PET可用于脑膜瘤骨转移的影像学检查，可用于脑膜瘤骨浸润的检测。除了偶然发现脑膜瘤患者的18F -氟化物摄取增加外，研究表明，18F -氟化物PET比CT和MRI更能检测脑膜瘤患者的骨骼受累和骨质增生，这可能对治疗计划有价值。 11 C标记匹兹堡化合物B (PiB)是一种苯并噻唑衍生物(benzothiazole derivative i)，最初设计用于结合阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白斑块。除了在脑膜瘤患者中偶然发现淀粉样蛋白示踪剂(如11C-PiB和18F-florapronol)摄取增加外，一项更广泛的研究评估了11C-PiB在45例颅内肿瘤患者(包括29例脑膜瘤)中的作用。在该研究中，脑膜瘤有示踪剂摄取的增加，作者认为在这些肿瘤中除了β -淀粉样蛋白外，还有一种未知的11C-PiB结合靶标。 据报道，脑膜瘤患者对PET示踪剂的摄取有进一步的增加，包括68Ga-NOTA-PRGD2(一种整合素靶向放射性示踪剂)、18F-AV1451(一种与阿尔茨海默病患者成对螺旋状tau丝结合的示踪剂)、 13N -氨(靶向谷氨酰胺合成酶表达)、 18F-FMAU(一种合成嘧啶类似物)、和18F-FP-CIT(靶向帕金森病患者多巴胺转运体)。总的来说，这些示踪剂对脑膜瘤成像的临床意义仍有待阐明。 总结与展望 目前的文献提供了强有力的证据，证明几种PET示踪剂对脑膜瘤患者有诊断价值。特别是使用SSTR配体的PET提供了各种补充信息，有可能克服传统MRI或CT的限制。因此，这种附加价值证明了更广泛地使用这种诊断方法是正确的。值得注意的是，必要的PET基础设施，包括常规用于神经内分泌肿瘤患者诊断的SSTR配体，与FDG等标准示踪剂的成本相当，可以广泛使用。以18F标记的新型SSTR配体目前正在评估中，与以68Ga标记的标准SSTR配体相比，其额外的临床价值仍有待确定。 对于标准治疗方案失败后进展性脑膜瘤患者使用90y或177 Lu等β-放射线进行局灶放疗的治疗，未来的研究应包括足够的样本量、明确的纳入和结局标准，以评估治疗在脑膜瘤患者治疗中的作用。此外，由于脑膜瘤包括许多亚型和典型的遗传和表观遗传特征(例如，甲基化谱)，这些与PET成像特征的相关性需要更详细地阐明。 |
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