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患者男，31 岁。因“发热 3 个月，头痛 10 余天”于 2011 年 5 月 13 日由我院呼吸科转入我科。患者 2011 年 2 月初受凉后出现发热，体温波动于 37.0-37.5℃，反复诊治无好转，于 2011 年 4 月 23 日入住我院呼吸科，行胸部 CT 示双肺地图样改变（图 1），肺活检组织病理 HE 染色见肺泡腔内见大量粉染渗出物，并见慢性炎性细胞浸润（图 2）；糖原染色（ PAS）阳性，诊为肺泡蛋白沉积症。因患者出现双颞部持续性头痛，遂以“肺泡蛋白沉积症，头痛待查”转入我科。患者既往体健，无硅类粉尘接触史。入院体检：神清，痛苦面容。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率 80 次 /min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。颈抵抗，克氏征、布氏征均阳性。实验室检查：血、尿、粪常规正常，凝血功能、肝肾功能无异常。腰穿压力≥40 cm H2O（1 cm H2O =0.098 kPa）；脑脊液常规：细胞数：40×106/L；氯 117mmol/L，糖 1.09mmol/L，蛋白 0.99 g/L；墨汁染色：新型隐球菌阳性。眼底摄像示双眼视盘明显水肿；MRI 增强扫描示软脑膜强化，提示脑膜炎。肺功能检查示轻度限制性肺通气功能障碍，小气道功能轻度减低。治疗经过：入院后予氟康唑（大扶康）400mg/d 抗真菌及脱水降颅压治疗，反复复查腰穿。腰穿压力、脑脊液蛋白、糖、氯、细胞数逐渐趋于正常，墨汁染色于治疗 1 个月后恢复正常，但之后间断反复，治疗 3 个月后复查腰穿压力：17 cm H2O；脑脊液检查：细胞数：5×106/L；氯 120mmol/L，糖 2.31mmol/L，蛋白 0.82 g/L；墨汁染色：新型隐球菌阴性。患者出院，继续口服氟康唑（200 mg/d）抗真菌治疗。  图 1 胸部 CT 呈地图样改变 图 2 肺活检组织病理肺泡腔内见大量粉染渗出物，并见慢性炎性细胞浸润 HE×100 讨论 隐球菌脑膜炎是由隐球菌属中的新型隐球菌及新生隐球菌侵犯中枢神经系统引起的一种侵袭性真菌病，为中枢神经系统最常见的真菌感染。隐球菌是惟一能产生多聚糖荚膜的真菌病原体，这是它具有侵袭性毒力的重要原因。隐球菌脑膜炎为机会性感染，多发生于免疫缺陷患者，如 AIDS、器官移植、应用免疫抑制剂及合并基础血液系统疾病者。隐球菌脑膜炎典型的临床表现为发热、头痛、恶心呕吐；脑脊液检查示“三高一低”：高颅压、高蛋白、高细胞数、低氯。镜检墨汁染色阳性。该患者临床表现符合典型隐球菌脑膜炎的表现。 肺泡蛋白沉积症是一少见的肺部疾病，发病率为 0.37/10 万。机制为肺泡巨噬细胞清除肺泡活性物质的能力缺陷或下降导致肺泡间大量肺泡活性物质堆积。临床上以低氧血症为主要表现。CT 检查可见铺路石征、地图征、毛玻璃征。病理上表现为特征性的肺泡及间质间大量蛋白物质沉积，PAS 染色阳性。该患者影像及病理学检查符合典型肺泡蛋白沉积症的表现。因该患者无明确的硅类粉尘接触史，无基础血液病史，诊为特发性肺泡蛋白沉积症。 肺泡蛋白沉积症分型包括特发性、继发性及先天性肺泡蛋白沉积症。粒巨噬细胞集落刺激因子（ GM-CSF）在各亚型的病理过程中起重要作用。Stanley 等于 1994 年在 3 周龄的 GM-CSF 基因敲除小鼠的肺泡间隔中发现了颗粒状的、嗜曙红细胞的、PAS 染色阳性的物质，以及泡沫样巨噬细胞，揭示 GM-CSF 在肺的内环境稳态中非常重要。1999 年 Kitamura 等在特发性肺泡蛋白沉积症的患者血液及支气管肺泡的灌洗液中发现了 GM-CSF 的自身抗体，进一步验证了前续的研究。之后 Martinez-Moczygemba 等发现先天性肺泡蛋白沉积症患儿的编码 GM-CSF A 链的基因突变，这个基因位于 X 染色体。肺泡蛋白沉积症可能是迄今发现的第一个发病机制与生长因子自身抗体有关的人类疾病。 肺泡蛋白沉积症可并发一系列微生物感染，如诺卡尔菌属、曲霉菌属、隐球菌属、分枝杆菌、肺孢子菌、组织胞浆菌属等。鉴于肺泡蛋白沉积症发病率低，相关的合并报道不多。Lee 等曾于 1999 年报道 1 例隐球菌脑膜炎合并肺泡蛋白沉积症。 肺泡蛋白沉积症并发隐球菌感染的机制可能为：肺泡巨噬细胞在肺的宿主防御及先天免疫中至关重要。PU.1 是转录因子超家族的一个成员，它表达于多个造血谱系的造血干细胞及肺泡巨噬细胞。GM-CSF 通过刺激 PU.1 来促进肺泡巨噬细胞的分化成熟。肺泡蛋白沉积症患者因为存在 GM-CSF 自身抗体，导致肺泡巨噬细胞分化成熟障碍，继发分解代谢、细胞黏附、吞噬能力、病毒杀伤能力、炎性因子信使传递能力的下降，导致肺泡活性物质降解不全并在肺泡间隙中沉积。在此病理基础上，隐球菌穿入肺泡间隔，并逃过功能缺陷的肺泡巨噬细胞的防御及吞噬，播散入其他组织，尤其是中枢神经系统，引起致命的脑膜炎或脑膜脑炎。 目前有关隐球菌脑膜炎的治疗基于美国感染病学会发布的 2010 年隐球菌疾病的治疗指南。对于未合并 HIV 感染及器官移植的患者，推荐两性霉素 B（0.7-1.0 mg·kg-1·d-1）联合 5- 氟胞嘧啶（100 mg·kg-1·d-1）诱导治疗 4 周。之后氟康唑 400-800 mg/d 巩固治疗 8 周，继之 200mg/d 维持治疗 6-12 个月。为避免两性霉素 B 的毒副作用，可应用两性霉素 B 脂质体（3～4 mg·kg-1·d-1）代替。该患者采取氟康唑 400 mg/d 抗真菌治疗，初期显示了良好的疗效；但后续治疗中脑脊液墨汁染色间断阳性，一方面可能与未采用标准诱导治疗有关，另一方面也可能因该患者合并肺泡蛋白沉积症，肺泡巨噬细胞功能不全，免疫功能低下造成了隐球菌的持续感染。 目前关于肺泡蛋白沉积症的治疗如下：先天性肺泡蛋白沉积症，采取支持性治疗或肺移植；继发性肺泡蛋白沉积症，治疗原发病或者脱离致病环境；特发性肺泡蛋白沉积症，采取支气管肺泡灌洗术、GM-CSF 治疗或者血浆置换术。对于特发性肺泡蛋白沉积症. 支气管肺泡灌洗仍是治疗的金标准，主要适应于肺功能低下的患者。鉴于本例患者无明显肺功能低下的表现，未进行支气管肺泡灌洗术。
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