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混合性嗜铬细胞瘤 (composite pheochromocytoma，CP) 又称为复合性或混合性肾上腺髓质肿瘤或副神经节瘤(compound or mixed adrenal medullary tumor or paraganglioma)。由嗜铬细胞瘤合并节细胞神经母细胞瘤组成的肾上腺混合性嗜铬细胞瘤临床罕见，本文报道 1 例如下。 患者．男．50 岁，因 "血压、血糖升高 10 年，肾上腺术后伴乏力 3 月" 于 2011 年 2 月 12 日入住我院内分泌科。患者 10 年前因头痛、腹痛至当地医院就诊，查体血压升高达 180／120 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，予降压药物治疗后血压降低、症状好转，先后服用复方降压片、珍菊降压片、倍他乐克等治疗，但未规律服药和随访。既往有糖尿病史 10 年，先后服用消渴丸、达美康治疗，血糖控制欠佳 (具体不详)。3 个月前(手术前 8 天) 因血糖控制欠佳在当地医院就诊，腹部 CT 提示左肾上腺占位。
注：A: 肿瘤由两种成分构成，左侧为节细胞神经母细胞瘤区域，右侧为嗜铬细胞瘤区域，两个区域界限欠清（100×）B：小圆形的神经母细胞，并可见散在较大的神经节细胞 (200×)；C：免疫组化：嗜铬蛋白 A(CgA) 在嗜铬细胞瘤区域强阳性，神经节细胞中度阳性，而神经母细胞则弱阳性或阴性 (200×)；D：免疫组化：神经细丝蛋白(NF) 在节细胞神经母细胞瘤区域的神经纤维及神经丛阳性，而神经母细胞则弱阳性或阴性(200×) 图 1 肿瘤的病理表现 患者否认高血压、糖尿病家族史。当时查体：血压 160／80mm Hg，余未发现明显阳性体征。实验室检查：血尿常规、肝肾功能、电解质、肿瘤标志物均正常。 肾素活性 (立位)4．34μg· L-1· h-1 (正常参考范围 1．96～3．99，下同)，血管紧张素 II(立位)135．22 ng／L(55．3～115．3)，醛固酮 (立位)170．6ng／L(65～298)；肾素活性 (卧位)2．66μg· L-1· h-1 (0．05～0．79)，血管紧张素Ⅱ(卧位)102．99 ng／L(28．2～52．2)，醛固酮 (卧位)105．6 ng／L(59～177)；ACTH(8：00)35 ng／L(10～80)，皮质醇 (8：00)18．46μg／dl(8．69～22．40)；血变肾上腺素、去甲变肾上腺素与尿 24h 香草扁桃酸未测。 表 1 混合性嗜铬细胞瘤 - 节细胞神经母细胞瘤的发病情况 CT 提示：左肾上腺区巨大类圆形低密度软组织肿块，边界尚清，大小 9．9cm×7．6 am．增强扫描可见实性成分明显强化，其内见低密度未强化区，左肾受压变扁、下移；考虑嗜铬细胞瘤。临床诊断：左肾上腺嗜铬细胞瘤，糖尿病。 予甘舒霖控制血糖，于 2010 年 11 月 23 日全麻下行左肾上腺肿瘤切除术，术中见左肾上腺区约 10cm×7 cm 肿块．形态不规则，包膜完整，与周围组织分界尚清，完整切除肿物。术后病理诊断：左肾上腺混合性嗜铬细胞瘤。术后停用降压药物，多次测血压 130／80 mm Hg 左右。 手术后患者自觉乏力、腹胀并逐渐加重，于 2011 年 2 月 12 13 收住我院，查体：身高 172 cm，体重 59 kg，血压 130／84 mmHg，左上腹部见约 20 cm 的手术疤痕，余未发现明显阳性体征。 入院后查 HbA1C6．8％；多次查血钠 126～134 mmol／L(136-145)，血钾 3．6～4．1 mmol／L(3．5～5．2)；血变肾上腺素 19．1 pg／ml(14．0～90．0)，血去甲变肾上腺素 60．5 pg／ml(19．0～121．0)；ACTH(8：00)139．5 pg／ml(7．2～63．3)，皮质醇 (8：00)453nmol／L(171-536)：ACTH(16：00)70．2 pg／ml，皮质醇 (16：00)234．3 nmol／L：ACTH(0：00)70．3 pg／ml，皮质醇 (0：00)159nmol／L，小剂量地塞米松抑制试验可被抑制；垂体、肾上腺 MRI 未见明显异常：动态血压检查示全天平均血压 134／85 mmHg。 继续予胰岛素 (甘舒霖) 控制血糖，同时患者血压未再升高，未予降压药物治疗。经本院病理科会诊，复习术后左肾上腺肿块病理切片，诊断为左肾上腺混合性嗜铬细胞瘤 (嗜铬细胞瘤合并节细胞神经母细胞瘤)。临床诊断为肾上腺混合性嗜铬细胞瘤术后伴原发性肾上腺皮质功能减退症，予醋酸可的松 25 mgqd(8：00) 口服替代治疗，症状逐渐好转。 随访至今患者无特殊不适，2011 年 5 月调整醋酸可的松为 12．5 mg qd(8：00)，2011 年 12 月停用醋酸可的松，外院复查 ACTH(8：00)32．5 pg／ml，皮质醇 (8：00)396 nmol／L，血钠 139 mmol／L，均在正常范围内；血压、血糖稳定，平日血压 130／80 mm Hg，未服用降压药物。 自 2012 年 6 月停用胰岛素治疗，坚持饮食控制和体育锻炼，平日空腹血糖 8 mmol／L，餐后 2 h 血糖 12mmoL／L，HbA1C 7．1％。患者在肾上腺手术后出现一过性肾上腺皮质功能减退，原因可能为在手术应激状态下，一侧肾上腺切除后另一侧肾上腺在短期内不足以代偿，故表现出相应的临床表现。 病理：大体观：左肾上腺肿块，大小 10 cm×8 cm×8 cm，切面灰黄灰红色，质地软，部分区域可见囊腔，肿瘤有较完整的纤维包膜。显微镜下观察肿瘤由两种肿瘤成分构成，两种成分界限欠清 (图 1A)：嗜铬细胞瘤成分和节细胞神经母细胞瘤成分，嗜铬细胞瘤成分中肿瘤细胞大小及形状变化较大，具有细颗粒状嗜碱性或嗜双色性细胞浆，细胞核圆形或卵圆形，核仁明显，有些区域可见核内包涵体样结构。 节细胞神经母细胞瘤 (图 1B) 成分中可见神经母细胞，细胞较小而规则，核圆形，略大于淋巴细胞，胞浆界限不清，部分呈巢团状排列；有些区域可见神经节细胞，神经节细胞核仁明显，富含嗜双色性胞浆；部分区域可见到大小不等片状神经丛，内见分化较成熟的神经元细胞。免疫组化显示嗜铬蛋白 A(chromogranin A，CgA，图 1C)和突触素 (svnaptophysin，Syn) 在嗜铬细胞瘤成分强阳性，而神经母细胞瘤成分则弱阳性或阴性；神经细丝蛋白 (neurofilamentproteins，NF。图 1D) 在神经丛及施旺细胞强阳性，而神经母细胞则为弱阳性。 讨论 混合性嗜铬细胞瘤在临床上很少见，其典型的病理特征是嗜铬细胞 (phaeochromocytoma) 或副神经节瘤 (paraganglioma) 与节细胞神经瘤 (ganglioneuroma，GN)、节细胞神经母细胞瘤(ganglioneumblastoma，GNB)、神经母细胞瘤(neuroblastoma，NBL) 或周围神经鞘膜瘤 (peripheral nerve sheath tumor) 相混合。 混合性嗜铬细胞瘤的发病率约占所有嗜铬细胞瘤的 3％，根据 Khan 等的报道，在过去的 70 年里，文献中共报道 45 例患者，发病年龄在 40～60 岁，没有性别差异。而绝大多数混合性嗜铬细胞瘤伴节细胞神经瘤，伴节细胞神经母细胞瘤则实属罕见，我们检索了国内外文献，到目前为止共报道 12 例 (表 1)，国内尚无报道。 目前．有关混合性嗜铬细胞瘤的发病机制尚不明确．推测与肾上腺髓质及肾上腺外副神经节系统的同源性相关，二者均来自于神经嵴细胞，属神经外胚层。在胚胎发育过程中，随着原始神经细胞的移动，一部分交感神经胚细胞向腹侧移动形成肾上腺髓质和髓质外嗜铬细胞，其细胞分化成嗜铬母细胞及嗜铬细胞。 另一部分交感神经胚细胞沿神经管两侧移动形成脊神经节，并向腹侧移动到椎旁动脉前形成交感神经干及交感神经节．其细胞分化成交感神经母细胞，进一步成熟为交感神经节细胞。故肾上腺髓质可出现嗜铬细胞瘤、恶性嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、节细胞神经瘤、混合性嗜铬细胞瘤等。 根据文献报道．对于混合性嗜铬细胞瘤伴节细胞神经母细胞瘤，手术切除是首选的治疗方法。对于其长期预后尚缺乏足够的研究，一般认为，伴节细胞神经母细胞瘤的混合性肿瘤可发生转移，但嗜铬细胞瘤和副神经节瘤成分与节细胞神经母细胞一起转移是很罕见的。在所有报道的病例中，有 2 例因恶性嗜铬细胞瘤成分发生转移死亡，1 例在尸检时发现患有该疾病，最长随访 5 年没有复发的证据。因此，在临床中需长期密切随访，及早发现转移肿瘤，及早进行干预和治疗。 编辑： qianqian |
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