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假瘤样脱髓鞘病变（tumefactivedemyelinating lesions，TDLs）是一种比较少见的中枢神经系统脱髓鞘病变。将病灶直径大于 20mm，伴有占位效应、组织水肿，增强扫描伴有或不伴有强化等特点的脱髓鞘病灶定义为 TDLs。临床上，TDLs 多作为多发性硬化（multiplesclerosis，MS）的一个特殊变异型或作为临床孤立综合征（clinicalisolatedsyndrome，CIS）存在。 图 1 例 1 头颅 MRI 影像学检查结果。A：1999 年 9 月头颅 MRI T2WI 示额顶叶占位性病变，大小约 6cm×7cm×8cm（箭头）；B：增强 T1WI 示病灶无明显强化（箭头）；C：2013 年 7 月复查头颅 MRI 液体衰减反转恢复序列像见右侧额顶叶病变较前缩小，空洞形成（长箭头），双侧额顶颞叶、半卵圆中心、放射冠区、侧脑室旁、基底节区、左侧丘脑、脑桥多发病灶（短箭头）；D：增强 T1WI 见病灶无伴明显强化（箭头）；E：2007 年 7 月颈髓 MRI 示颈 2～3 椎体水平脊髓病灶（箭头）；F：胸髓 MRI 示胸 1～9 椎体水平脊髓病灶（箭头） 视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO）是一种经免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其临床特点主要包括反复发作的视神经炎及长节段横贯性脊髓炎。国内外均有研究报道，超过 50％的 NMO 患者存在脑部受累，NMO 的颅内病变表现多样。 图 2 例 1 脑活体组织检查结果。A：脑组织疏松水肿，淋巴细胞、泡沫样巨噬细胞广泛浸润（黑箭头），病灶区血管壁增厚，周围淋巴细胞浸润（白箭头）；B：血管周围淋巴细胞浸润，形成 "淋巴细胞鞘"（箭头）HE 染色×200 具有以下特点：（1）病灶多位于水通道蛋白 -4（aquaporin-4，AQP-4）高表达的区域，如下丘脑、丘脑、第三脑室、中脑导水管、脑桥被盖部及第四脑室周围；（2）病变可位于内囊后肢、大脑脚等，累及皮质脊髓束等下行传导束；（3）延髓病变多与颈髓病灶相延续；（4）可存在广泛大脑半球病变，呈 "泼墨" 样或假瘤样。其中伴有 TDLs 的 NMO 较少见。现将 2 例经病理证实伴有 TDLs 的 NMO 病例报道如下。 临床资料 例 1 女性，36 岁，既往有 "特发性血小板减少性紫癜" 病史。1999 年 9 月患者呼吸道感染后出现发作性意识丧失、四肢抽搐，于外院行脑脊液常规、生化检查未见明显异常，头颅 MRI 示：右额顶叶占位性病变（大小约 6cm×7cm×8cm），无明显强化（图 1）。为明确颅内病变性质，患者于 1999 年 9 月 22 日行右额顶病灶脑活体组织检查术，术后病理检查示：脑组织疏松水肿，小胶质细胞、泡沫样巨噬细胞及淋巴细胞浸润，血管壁增厚、透明样变，血管周围淋巴细胞浸润（图 2）。 图 3 例 2 头颅 MRI 影像学检查结果。A：2011 年 7 月头颅 MRI 液体衰减反转恢复序列（FLAIR）像见左侧额颞叶占位性病变，大小为 4.51cm×3.81cm×5.46cm（箭头）；B：增强 T1WI 示病灶无明显强化（箭头）；C：2011 年 11 月 FLAIR 示左侧额颞叶病变较前缩小（短箭头），右颞叶及胼胝体、脑干、小脑新发病灶（长箭头），其中右颞叶病灶大小为 2.79cm×3.68cm×2.55cm；D：增强 T1WI 示病灶无明显强化（箭头）；E：2011 年 11 月颈髓 MRI 提示颈 3～5 水平长节段横贯 予糖皮质激素、卡马西平治疗后上述症状缓解，无明显后遗症状。2005 年 3 月再发意识丧失，四肢抽搐，头颅 MRI 示：右侧基底节、顶叶内病灶较前缩小、左颞叶病灶较前略增大，予糖皮质激素、卡马西平治疗后缓解。 2005 年 10 月出现腰部以下麻木感，双下肢乏力、小便潴留，渐发展至不能站立，查抗核抗体阳性，抗干燥综合征（siccasyndrome，SS）A 抗体阳性，抗 SSB 抗体阳性，抗组蛋白抗体弱阳性；抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibody，ANCA）系列阴性；头颅 MRI 示：颅内多发信号；全胸段脊髓内异常信号影，予环磷酰胺（总剂量 4g）、泼尼松（60mg／d）治疗后好转。2006 年 11 月患者出现视物重影，双眼视力下降至手动，予静脉注射免疫球蛋白（IVIG）0.4g·kg－1·d－1×5d 治疗，患者左眼视力恢复至 0.3，右眼视力恢复至 0.4（对数视力表）。性脊髓炎（箭头）；F：胸髓 MRI 提示胸 5～8 水平长节段横贯性脊髓炎（箭头） 图 4 例 2 脑活体组织检查结果。A：光镜下见脑组织间质水肿，淋巴细胞浸润（箭头）HE 染色×100；B：光镜下见脑组织间质水肿，淋巴细胞浸润（黑箭头），血管周淋巴细胞聚集（白箭头）HE 染色×200；C：电镜下见部分髓鞘塌陷、扭曲，可见髓鞘板层分离、松解成团或脱髓鞘（箭头）；D：电镜下见吞噬细胞明显增多，散在分布，胞内可见大量脂滴及少量被吞噬的变性髓鞘（箭头） 之后患者反复出现四肢麻木、乏力，每年 1～2 次，予糖皮质激素治疗后可缓解。2013 年 6 月查血清抗 AQP-4 抗体（即 NMO-IgG）阳性，神经系统体检：意识清楚，双眼矫正视力 1.0，脑神经检查未见异常，双下肢肌张力增高，左下肢肌力Ⅳ级，右下肢肌力Ⅴ级，双下肢腱反射亢进，双侧病理征阳性。 表 1 伴有 TDLs 的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病文献复习 复查 MRI 示：右侧额顶叶病变较前缩小，空洞形成，双侧额顶颞叶、半卵圆中心、放射冠区、侧脑室旁、基底节区、左侧丘脑、脑桥多发病灶；颈 2～3 及胸 1～9 椎体平面多发脊髓病灶（图 1），诊断为 "NMO 合并 TDLs"，现予口服甲泼尼龙（24mg／d），硫唑嘌呤（50mg／d）治疗，近 3 年来未出现新的神经系统症状。 例 2 女性，21 岁，2002 年无明显诱因突发双眼视力下降，外院诊断为 "急性视神经炎"，予糖皮质激素治疗后视力恢复正常，在随后的 1 年内患者再发 2 次视神经炎，遗留有双眼左侧视野偏盲。2011 年 7 月，患者出现右侧肢体无力及失语，头颅 MRI 示左侧额颞叶占位性病变（大小约 4.51cm×3.81cm×5.46cm），无明显强化（图 3A、B）；外院诊断为 "多发性硬化"，予甲泼尼龙 1g／d 冲击治疗，3d 后患者偏瘫及失语症状缓解。 图 5 2012 年 3 月例 2 复查头颅 MRI 示颅内病灶较前明显缩小 因外院诊断为 "MS"，出院后患者自行使用重组人干扰素β1a（皮下注射 44μg，每周 3 次）治疗，3 个月后，患者出现构音障碍，四肢无力并感觉障碍，左侧为著，并尿潴留，神经系统体检示：意识清楚，构音不清，双眼左侧视野缺损，左上肢肌力Ⅱ级，左下肢肌力Ⅲ级，右侧肢体肌力Ⅴ级，左侧肢体肌张力升高，左侧腱反射活跃，左侧偏身感觉障碍，双侧病理征阳性。 视野检查示：双侧视野左侧偏盲伴左眼颞侧暗点；眼底检查示：双侧眼底视盘清，色苍白，未见出血及渗出，考虑双侧视神经萎缩；血清抗核抗体阳性，ANCA 系列阴性，脑脊液常规、生化基本正常，MRI 示：右颞叶及胼胝体、脑干、小脑新发病灶，其中右颞叶病灶大小为 2.79cm×3.68cm×2.55cm（图 3C、D），颈 3～5、胸 5～8 水平长节段横贯性脊髓炎（图 3E、F）。 为明确颅内病变性质，对右额颞部病灶行脑活体组织检查术，术后病理提示：脑组织间质水肿，淋巴细胞及巨噬细胞浸润，血管周淋巴细胞浸润，电镜示：髓鞘变性及脱髓鞘，吞噬细胞明显增多（图 4）。予 IVIG（0.4g·kg－1·d－1×5d）及甲泼尼龙（1g／d×3d，500mg／d×2d，250mg／d×1d）冲击治疗，3 个疗程后四肢无力、尿潴留等症状好转，遗留有双眼左侧视野缺损及构音不清。 2012 年 3 月患者查血清 NMO-IgG 阳性，脑脊液 IgG 寡克隆区带阴性，IgG 鞘内合成率正常，复查 MRI 提示颅内及脊髓病灶明显改善（图 5）。患者诊断为 "NMO 合并 TDLs"，予口服硫唑嘌呤（50mg／d）、甲泼尼龙（8mg／d）治疗。患者至今未再出现视力下降、肢体乏力等症状。 讨论 本组资料中 2 例患者头颅 MRI 均显示颅内瘤样病灶。例 1 发病 3 年后复查 MRI 示颅内空洞形成。 一、NMO 合并 TDLs 发病率 既往报道（详见表 1）及本研究结果均表明 NMO 可合并颅内假瘤样病灶。本组资料 2 例患者病程中均有双侧视神经炎（或复发性视神经炎）及急性横贯性脊髓炎，MRI 显示脊髓病灶超过 3 个椎体节段，血清 NMO-IgG 呈阳性，符合 NMO 诊断标准。2 例患者血清抗核抗体均为阳性，例 1 血清抗 SSA 抗体、抗 SSB 抗体阳性，但 2 例患者均不符合系统性红斑狼疮及干燥综合征的诊断标准。非器官特异性自身免疫性抗体阳性可能反映了患者体内存在较强烈的免疫反应。 在普通人群中，TDLs 每年的发病率约为 3／100 万，0.1％～0.2％的 MS 患者合并有颅内 TDLs；而 0.09％～0.33％因影像学初诊为颅内肿物行脑活体组织检查的患者术后病理证实为脱髓鞘疾病。尽管超过 50％的 NMO 患者存在脑部受累，但伴有 TDLs 的 NMO 仍较为罕见，在我院神经内科确诊的 200 余例 NMO 患者中，仅有 2 例存在经病理检查确诊的 TDLs。 二、TDLs 与 NMO 转化 以 TDLs 为首发症状的患者可发展为 MS，Lucchinetti 等提出约 70％的 TDLs 患者最终发展为 MS。但首发症状为 TDLs 的 NMO 的报道较为少见，日本学者 Nakamura 等报道 1 例以 TDL 为首发症状，最后诊断为 NMO 的尸检病例。例 1 以 TDL 为首发症状，7 年后转化为 NMO，证明 TDL 也可作为 NMO 的首发症状。例 2 以视神经炎为首发症状，在使用干扰素治疗 3 个月后出现 TDLs，与既往日本及韩国学者报道结果类似。 干扰素诱发 NMO 假瘤样病灶出现可能与干扰素β激活病理性 B 细胞有关。因此，对于颅内假瘤患者进行血清 NMO-IgG 抗体检测，对于早期诊断具有重要的临床意义。在进行创伤性诊断及治疗手段如脑活体组织检查术前，有必要检测患者血清 NMO-IgG 水平以排除 NMO 谱系疾病；血清 NMO-IgG 阳性的患者应避免使用干扰素治疗。 三、NMO 合并 TDLs 病理特征 本资料中 2 例患者的病理特点为：脑组织水肿，胶质细胞、淋巴细胞、泡沫样巨噬细胞浸润，血管周围存在炎性反应，符合 TDLs 的特点。MS 病灶早期以炎性细胞浸润、髓鞘脱失为主，而 NMO 病灶通常早期即为坏死性的，伴有严重轴索缺失、组织坏死，空洞形成，灰、白质均可受累。此外，存在血管壁增厚及透明样变、毛细血管增生等现象，NMO 病灶急性期还可见严重脑组织水肿，多形核细胞（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞）及单核细胞（巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞）浸润，血管周围免疫复合物沉积、补体激活等。 通过免疫组织化学检测，Misu 等发现 NMO 病灶在急性炎性反应阶段出现 AQP-4 和神经胶质纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP）丢失，尤其在补体和免疫复合物沉淀的血管周围区域，而 MS 病灶中 AQP-4 及 GFAP 并未丢失，甚至增高，提示星形胶质细胞反应性增生。 Lucchinetti 等通过对 168 例合并有 TDLs 的 MS 患者病理结果进行总结后发现，TDL 病灶的共同特点包括：髓鞘脱失，包含髓鞘碎片的泡沫样巨噬细胞浸润，反应性星形胶质细胞增生，轴索相对保留，血管周围淋巴细胞浸润等，他们认为这与经典 MS 及 CIS 病灶的病理改变无差异。Nakamura 等对 1 例 NMO 伴 TDLs 空洞形成的病例进行尸检，病理结果显示颅内病灶病理改变与脊髓及视神经病灶类似，表现为粒细胞及巨噬细胞浸润（表 1）。 四、NMO 合并 TDLs 的临床表现及预后 有研究发现，伴有 TDLs 的 MS 临床表现较单纯 MS 更为严重，根据其假瘤病灶部位，可出现意识障碍、癫痫性发作、颅内高压等 MS 少见症状。本组例 1 反复出现癫痫性发作，例 2 出现失语症状，这些皮质功能受损症状在 NMO 中罕见，可能与 TDLs 病灶及脑组织水肿累及皮质有关。此外，伴 TDLs 的 NMO 起病较急，每次复发病情严重，后遗症状严重，预后较典型 NMO 差。急性发作期应用糖皮质激素治疗可以减轻水肿，减小病灶体积，从而缓解患者症状，但在缓解期使用激素及免疫抑制治疗的效果尚需要进一步随访以评估。 目前，国内外对于 NMO 颅内假瘤样病灶的研究甚少，病理方面尤其缺乏。我们将对文中 2 例患者的病理标本进一步行 AQP-4、GFAP、MBP 染色等免疫组织化学检查，以明确其与 MS 合并 TDLs 及孤立 TDLs 之间有无区别。
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