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死亡之神肺高压：基层医院不可忽视的角落 肺循环高压即肺高压(pulmonary hypertension PH)，是与肺动脉高压 (pulmonary arterial hypertension PAH )不同的两个医学术语，理论上肺高压包含肺动脉高压。肺高压可以作为一种疾病而独立存在，更常见的是很多疾病进展到一定阶段的病理生理表现，由于肺血管重塑引起肺循环血流动力学改变，最终可导致右心衰竭，甚至死亡。肺高压是我国临床常见疾病，其致残和致死率颇高，也是严重危害患者身心健康，增加社会医疗负担的重大疾病。对于基层医院也是一个不容忽视的问题。
迄今为止，一旦诊断为肺高压，就预示预后不良，但随着肺动脉高压靶向治疗药物问世，PAH患者生活质量和生存率得以显著改善。本文着重从基层医院角度，探讨基层医师诊治肺高压应掌握的技巧。 一、分类 自1973年世界卫生组织主办的第一届原发性肺动脉高压国际研讨会提出肺高压的第一个分类以来，肺高压的临床分类经历了一系列的变化。我国第一个“肺动脉高压指南”-《肺动脉高压筛查诊断与专家共识》于2007年11月发布。2009年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸病学会（ESC/ERS）发布的《肺高压诊治指南》采用2008年在Dana Point制定的肺高压临床分类，将肺高压分为五类，见表1。
表1 肺高压临床多拉分类（Dana Point，2008）
二、临床表现 基层医师应密切掌握肺高压（包括PAH）的常见表现。肺高压缺乏特异性的临床症状，患者早期可无自觉症状或仅出现原发疾病的临床表现，随肺血管压力升高出现一些非特异性症状，如劳力性呼吸困难、乏力、腹胀、心绞痛、晕厥等。由于肺动脉压升高可出现右房、右室肥厚的体征，如P2亢进、三尖瓣返流造成的全收缩期杂音。右心衰竭时可见颈静脉怒张、肝肿大、下肢水肿。还可发现肺高压病因相关的体征，如毛细血管扩张症和指状溃疡等；吸气相湿啰音提示间质性肺病；如果患者有蜘蛛痣、肝掌、睾丸萎缩提示肝脏疾病所致门脉高压相关性肺高压。世界卫生组织（WHO）根据肺高压患者临床表现的严重程度将肺高压分为4级，见表2。 表2 WHO肺高压功能分级（1998年制定开始）
三、识别肺高压，基层医师应重视的基本辅助检查 2009年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸病学会（ESC/ERS）发布的《肺高压诊治指南》提到下列实验室和辅助检查有助于提示肺高压的诊断，确定肺高压的分类，重点介绍在基层医院可以做到的几种检查。 1.心电图：如果心电图证明患者右室肥大、劳损、右房扩张更加支持肺高血压的诊断。如果没有上述心电图特征，也不能排除肺高血压的诊断和严重的血流动力学的改变。心电图检查作为肺高血压的筛查手段，其敏感性（55％）和特异性（70％）均不是很高。 2.胸部放射检查：胸片的改变包括肺动脉扩张和周围肺纹理减少。危重患者中可能有右房、右室的扩大。胸片检查可以帮助排除中到重度的肺部疾病或肺静脉高血压患者，但肺高血压的严重程度和肺部放射性检查的结果并不一致。 3.肺功能检查和动脉血气分析：肺功能检查和血气分析有助于区别气道或肺实质疾病。PAH患者表现为肺弥散功能障碍（通常是预计值的40％～80％）和轻到中度肺容积减少。由于过度换气，动脉二氧化碳分压通常降低。慢性阻塞性肺疾病导致缺氧性肺性高血压，肺功能和血气则表现为残气量增加，一氧化碳弥散功能降低，二氧化碳分压正常或降低；我们2012年发表在《中华心血管病杂志》最新的一项研究结果显示：特发性肺动脉高压患者肺功能检查显示部分患者表现为限制性 (42.2%)和阻塞性通气功能障碍(7.8%)，此外，多数患者表现有弥散功能障碍 (82.2%)。我们的研究还发现心功能I～II级与心功能III～IV级特发性肺动脉患者间绝大多数肺功能参数间无明显差异，提示肺血管阻力的增加并不会直接影响患者的通气、换气和弥散功能。部分严重进展性肺部疾病也可导致严重肺动脉压力增高，但肺功能往往受损严重，因此肺功能指标可能是区别特发性肺动脉高压和慢性进展性肺部疾病导致的肺高血压的重要指标之一。 4.超声心动图：经胸壁超声心动图能够反映右心血流动力学变化， 如估测肺动脉压力(PAP)。对每一个疑似PAH患者都应该进行该项检查，肺性高血压不能完全依赖超声估计肺动脉收缩压来确诊。超声心动图其他的征象，如右室壁厚度增加、肺动脉扩张等也具有提示肺高压存在的意义。超声心动图有助于为疑似或确诊肺高压的患者寻找病因。 5.高分辨率计算体层成像、CT肺动脉造影术（CTPA)：高分辨率CT能够清晰地显示肺实质的图像，有助于确诊肺间质性疾病和肺气肿，高分辨率CT可以帮助确诊临床上怀疑肺静脉闭塞病（PVOD）患者，PVOD的特征是间质水肿，小叶中心型斑片状模糊影，呈毛玻璃状，小叶间隔增厚。CTPA在确诊慢性血栓栓塞性肺高压是否能够外科手术是很有帮助的，它可以很清晰地呈现典型的慢性血栓栓塞性肺高压的影像学特征，如完全的充盈缺损等。 6.血液检查：每位患者都要求做常规血生化、血液病学、甲状腺功能等检查。血清学项目在确诊结缔组织病、HIV、肝炎等是很重要的手段，通过这些检查，主要排除系统性硬化症，因为该种情况很容易发展到PAH，超过2％的肝病患者会发生PAH。因此，如果有临床表现，肝功能检查和肝炎血清学检查也是必须做的。在肺高压患者中甲状腺疾病也不少见，如果病程急剧变化应该想到进行甲状腺功能检查。 7.腹部超声诊断：腹部超声检查可以排除肝硬化和门脉高压，应用造影剂和彩色多普勒超声能够提高准确率，门脉高压可以通过右心导管检查阻塞静脉和非阻塞静脉压力差确诊。 8.右心导管检查是确诊PAH的金标准，另外，肺通气/灌气扫描、肺动脉造影等检查由于不适合于基层医院，这里不做详细介绍。 四、领会肺高压分类细则，基层医师做出诊断应注重鉴别诊断 根据肺高压诊治指南 PAH属于第1类肺高压，PAH血流动力学指标诊断标准为：静息时右心导管测得肺动脉平均压 (mPAP) ≥ 25 mm Hg，或运动时≥30 mm Hg，同时肺毛细血管楔压 (PCWP) ≤ 15 mm Hg，肺血管阻力 (PVR) > 3 Wood U，必须排除其他因素相关性肺高压（Dana Point肺高压分类中的第2～5类）才能确定PAH，因为明确病因决定后期治疗手段；通常应用心电图、胸片、CT、超声心动图和左右心导管可以判断有无左心疾病，有助于诊断第2类肺高压；胸片、胸部CT、肺功能检查和动脉血气分析以及多导睡眠图检查有助于诊断第3类疾病相关性肺高压；而CTPA 、肺动脉造影术、肺通气/灌气扫描可以帮助诊断肺血栓栓塞性肺高压；腹部超声检查可以排除肝硬化和门脉高压，有助于诊断门脉高压相关肺高压；对于无法解释的PAH，应该进行涉及结缔组织疾病和HIV的检测，等等；基层医院的医师要根据所在医院的基本条件做出初步诊断，注重鉴别诊断，明确分型。 五、掌握治疗进展，根据基层医院的条件，尽量提供合理化治疗 PAH治疗主要集中在靶向药物的治疗，其他4类肺高压主要治疗是处理原发病。 治疗目的是主要是缓解患者的临床症状，增加活动耐量，预防疾病进展，延长患者的生存期。 1.治疗原则 肺高压患者的治疗不能仅仅局限于单纯的药物治疗，而应该是一套完整的治疗策略，包括患者病情严重程度的评价、支持治疗、血管反应性的评价、药物有效性的评价和不同药物联合治疗的评价。根据肺高压的不同临床类型制订个体化治疗方案；根据肺高压的功能分类选择降低肺动脉压力的药物；经规范内科治疗无效患者可考虑转入专科医院行介入或心肺移植手术治疗。 2.支持治疗 （1）加强健康宣教，和心理、社会支持；避免过度体力活动；（2）女性患者避免怀孕；（3）对于有右心衰竭和水肿征象的肺高压患者，应该给予利尿剂，控制液体入量，适当限制钠盐摄入，注意纠正电解质及酸碱平衡紊乱；（4）对于动脉血氧分压持续低于8kPa（60mmHg）的肺高压患者，应该给予患者长期持续性氧疗；（5）对于特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压及食欲抑制剂相关性肺动脉高压的患者 应该给予口服抗凝剂的治疗，国际标准化比值INR维持在2～3之间。 3.钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂（CCB）适用于急性肺血管反应性试验阳性的PAH患者，并从小剂量开始，监测血压和心率，逐渐增加剂量。常用的CCB有硝苯地平和地尔硫卓，心率较慢时选择硝苯地平，心率较快时选用地尔硫卓。特发性肺动脉高压患者的有效剂量通常较大，如硝苯地平为120～240mg/d，地尔硫卓为240～720mg/d（国外剂量）。限制剂量增加的因素主要是低血压和下肢水肿，合并右心衰竭时谨慎使用。 4.PAH的靶向药物治疗 （1）前列环素类：前列环素(PGI2)是花生四烯酸代谢的生理产物主要由血管内皮合成，它扩张肺血管，抑制肺血管重塑，在肺动脉高压治疗中起重要作用，可以降低肺动脉压力和肺血管阻力，增加心排量和六分钟步行距离，提高生活质量，延长生存时间。前列环素类药物有多种剂型：Epopsoetenol、Benapnost（国内上市）、 Treprostinil、iloprost（雾化剂型万他维已在我国上市）。伊洛前列素（iloprost商品名万他维）是稳定的前列环素类似物，血清半衰期20～25分钟，雾化(6～9次/天)，吸入用药: 血液动力学效果持续30～90分钟，轻微副作用: 咳嗽、脸红、头痛。安斯泰来制药(中国)有限公司生产的德纳片，常规用量1日3次，1次40ug。 （2）内皮素受体拮抗剂(ETA)：内皮素（ET-1）是肺动脉高压重要致病原因之一，ERA具有扩张肺血管、抗增殖、改善内皮功能作用， 临床应用可改善患者活动耐力，延长患者生存期，波生坦（Bosentan）: 非选择性受体拮抗剂－国内已上市，初始剂量为一天2 次、每次62.5mg。 （3）5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5）：选择性抑制PDE5(在肺脏大量表达)，增加平滑肌细胞内的cGMP浓度，舒张血管平滑肌，扩张肺动脉，降低肺血管阻力，从而降低肺动脉压，增加活动耐力。西地那非（Sildenafil， 万艾可），20mg，tid；伐地那非（Vardenafil 艾力达），5mg bid；他达那非(Tadalafil)等 。 （4）盐酸埃他卡林是具有我国自主知识产权的新型钾通道开放剂，是国家I类新药。包括北京协和医院在内的多家中心进行的一项多中心、双盲、安慰剂对照随机临床试验，揭示盐酸埃他卡林治疗特发性和系统性硬化症相关的肺动脉高压的疗效。研究表明，埃他卡林吸收好、用药剂量低、起效快、降压持久、平稳、不良反应发生率低、安全剂量范围宽、毒性低、长期用药无耐受性，对肺动脉高压药物治疗学的进展有重要意义。如果能最终证实盐酸埃他卡林对肺动脉高压治疗有疗效，将是我国科学家对肺动脉高压治疗的重大贡献，并使现有的三类主要治疗药物扩展到四类；同时，由于国际上肺动脉高压治疗费用昂贵，国产盐酸埃他卡林在价格上将有极大优势，可使很多患者从中受益。 六、预后 不同类肺高压患者的预后有所不同。在PAH靶向药物问世前，1类肺高压中的特发性肺动脉高压患者的自然病程最为明确，诊断后中位生存期仅为2～3年，且症状严重者预后更差。 近5年，随着规范诊断的开展和靶向治疗药物在我国的应用，我国特发性肺动脉高压患者的1年和3年生存率已提高至92.1%和75.1%。即便如此，由于大多数患者存在严重的血流动力学和功能障碍，远期临床预后不良，左心疾病所致肺高压患者右室收缩压每增加5mmHg，死亡率相应增加9%。 肺动脉压力增高和右室功能障碍同时存在者预后更差。肺动脉压力升高和右室功能障碍也是慢性肺病所致肺动脉高压患者最重要的死亡预测因素。适合手术的慢性血栓栓塞性肺高压患者肺动脉血栓内膜剥脱术术后远期存活率好于药物治疗和肺移植者，术后3个月心功能及气体交换功能即可明显改善，术后2年平均肺动脉压、肺功能及活动耐量均可逐渐好转。 七、既往及新的研究结果均证实：肺高压，即死亡之神 肺高压是一种极度恶性疾病，其自然病程常常因为诊断的延误而导致患者病情加重，如无正确治疗，很快会死于难以纠正的右心衰竭，且国内外均呈逐年增多的趋势。 在JACC第59卷2012年第3期杂志中，Bursi等报道有关肺高压在社区人群心力衰竭患者中预后价值的队列研究，发现无论是从社区还是从三级医疗中心作为队列研究所选择的心力衰竭患者，超声心动图监测显示，肺高压现象均相当普遍（79%）。其次，研究者评估了在心力衰竭中常见的肺高压对患者长期预后的预测价值，发现明显的肺高压是导致心力衰竭患者全因死亡和心血管死亡独立于其他已知危险因素之外的危险因素。这个结论同时提示即便在社区、基层医院，肺高压现象也相当普遍。但真正攻克肺高压，超越这个死亡之神，还有时可待。 八、对基层医师的特别提醒 在基层医院，基层医师最常见到的肺高压类型为肺栓塞肺高压、慢性血栓栓塞性肺高压、肺部疾病或低氧血症所致肺高压（肺心病）、左心疾病相关性肺高压（各种器质性心脏病）、先天性心脏病相关性肺动脉高压几种类型，其它类型肺高压在基层医院诊断有难度。基层医院对于肺栓塞的诊断可参照2012年35期《中国社区医师》（社区版）第12页笔者撰写的文章《识别肺栓塞：避开误诊因素，掌握诊断技巧》，对此有详细的讲解。像肺心病等其他几种类型，可根据病史和个人经验采用排除法进行诊断，注重超声心动图的检查。诊断后，除应用抗凝药物等基本措施外，中药川芎嗪对于降低肺动脉压力增高有一定疗效，5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非在各地药店都可买到，可以用来治疗PAH。由于肺动脉压力增高易出现右心衰竭，一般用于治疗左心衰竭的药物不用于治疗单纯的右心衰竭，如硝酸酯类药物、大剂量利尿剂、β-受体阻断剂等，伴有明显肝淤血、下肢水肿者，主张应用多巴胺、多巴酚丁胺等正性肌力药物。对于肺心病患者强调改善组织缺氧状态、控制感染及糖皮质激素的使用。面对诊断有困难的患者，建议转入上级医院。 |
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