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因为昨天题目打错了字，就重新做吧。 不过，我不知道我能不能干完， 这真是一个浩大的工程！ State of the Art Review Pulmonary arterial hypertension: pathogenesis and clinical management 肺动脉高压的病因与治疗 BMJ 2018;360:j5492 doi: https:///10.1136/bmj.j5492 (Published 14 March 2018) Thenappan Thenappan, assistant professor Mark L Ormiston, assistant professor John J Ryan, assistant professor Stephen L Archer, professor 摘要： 肺高压（Pulmonary hypertension）定义为静息平均肺动脉压力≥25 mm Hg。 本综述涉及肺动脉高压（PAH，pulmonary arterial hypertension），即主要影响肺血管的肺高压。在PAH中，肺血管系统因血管收缩而动态性阻塞，从结构上看是不良血管重塑造成的阻塞，从病理上看是由于血管纤维化和僵硬而导致的顺应性差。PAH中存在多种细胞异常，包括血管细胞（内皮细胞，平滑肌细胞和成纤维细胞）和炎性细胞。 PAH的原因确定以及新药的批准方面已取得了进展。细胞增殖和抗凋亡的类癌样增加反映除了线粒体代谢和动力学的后天异常。II型骨形态发生蛋白受体（ BMPR2）基因突变显著增加了遗传性PAH的风险。表观遗传失调的DNA甲基化，组蛋白乙酰化和microRNAs也有助于疾病的发生。PAH中异常的骨形态发生蛋白信号异常与表观遗传的调节异常促进了细胞增殖，其部分是通过非偶联糖酵解的Warburg线粒体代谢诱导的。细胞因子（白细胞介素和肿瘤坏死因子），细胞免疫（T淋巴细胞，自然杀伤细胞，巨噬细胞）和自身抗体的复合变化表明PAH部分是自身免疫性炎症性疾病。PAH中阻塞性肺血管的重塑增加了右心室后负荷并致右心室肥厚。部分患者存在右心室适应不良改变，包括缺血和纤维化、右心室功能下降和心室衰竭的发生。 PAH患者呼吸困难，运动能力下降，劳累性晕厥和右心室衰竭导致的早逝。 PAH靶向治疗（前列腺素，磷酸二酯酶-5抑制剂，内皮素受体拮抗剂和可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂）可单独或联合使用，改善机能和血流动力学，并减少住院。 然而，这些血管扩张剂并不以PAH发病机制的关键特征为目标，并且未显示可降低病死率，其五年病死率仍然保持在50％左右。本综述总结了PAH的流行病学，发病机制，诊断和治疗。 Pulmonary hypertension is defined as a resting mean pulmonary artery pressure of 25 mm Hg or above. This review deals with pulmonary arterial hypertension (PAH), a type of pulmonary hypertension that primarily affects the pulmonary vasculature. In PAH, the pulmonary vasculature is dynamically obstructed by vasoconstriction, structurally obstructed by adverse vascular remodeling, and pathologically non-compliant as a result of vascular fibrosis and stiffening. Many cell types are abnormal in PAH, including vascular cells (endothelial cells, smooth muscle cells, and fibroblasts) and inflammatory cells. Progress has been made in identifying the causes of PAH and approving new drug therapies. A cancer-like increase in cell proliferation and resistance to apoptosis reflects acquired abnormalities of mitochondrial metabolism and dynamics. Mutations in the type II bone morphogenetic protein receptor (BMPR2) gene dramatically increase the risk of developing heritable PAH. Epigenetic dysregulation of DNA methylation, histone acetylation, and microRNAs also contributes to disease pathogenesis. Aberrant bone morphogenetic protein signaling and epigenetic dysregulation in PAH promote cell proliferation in part through induction of a Warburg mitochondrial-metabolic state of uncoupled glycolysis. Complex changes in cytokines (interleukins and tumor necrosis factor), cellular immunity (T lymphocytes, natural killer cells, macrophages), and autoantibodies suggest that PAH is, in part, an autoimmune, inflammatory disease. Obstructive pulmonary vascular remodeling in PAH increases right ventricular afterload causing right ventricular hypertrophy. In some patients, maladaptive changes in the right ventricle, including ischemia and fibrosis, reduce right ventricular function and cause right ventricular failure. Patients with PAH have dyspnea, reduced exercise capacity, exertional syncope, and premature death from right ventricular failure. PAH targeted therapies (prostaglandins, phosphodiesterase-5 inhibitors, endothelin receptor antagonists, and soluble guanylate cyclase stimulators), used alone or in combination, improve functional capacity and hemodynamics and reduce hospital admissions. However, these vasodilators do not target key features of PAH pathogenesis and have not been shown to reduce mortality, which remains about 50% at five years. This review summarizes the epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment of PAH. 介 绍 肺动脉高压定义为静息平均肺动脉压（mPAP）≥25 mm Hg。 第五届世界肺动脉高压研讨会提出的分类系统试图通过将患者分成5组来指导肺动脉高压临床治疗：
原则上各组患者“共享”病理生理学、预后和治疗反应， 可实际上却存在巨大的异质性。 图1 更新的分类（2013） J Am Coll Cardiol 2013; 62（25 Suppl）:D34-41 本综述重点介绍第1组肺高压，也称为肺动脉高压（PAH）。PAH是心肺单元的一种疾病，影响到肺动脉和静脉循环以及右心室。 阻塞性、过度增殖性、血管性病变、毛细血管前动脉血管收缩和静脉阻塞（在某些1型疾病中）会增加肺血管阻力（PVR），增加右心室后负荷，促进右心室衰竭（RVF） ——这是导致PAH死亡的主要原因。 目前对PAH的治疗主要是肺血管扩张剂，可改善症状并减少住院率，但费用昂贵而且无法治愈。 本综述总结了PAH的流行病学，诊断评估和治疗。 它还回顾了基础研究的最新进展，指出了潜在的治疗目标和未来的研究方向。 来源和选择标准 我们通过2007 - 2017年的PubMed搜索确定了该综述的参考文献。 我们只包括用英文书写的同行评议文章。 我们使用下列检索词结合术语 “pulmonary hypertension”: “mechanisms”, “experimental models”, “diagnosis”, “epidemiology”, “survival”, “pulmonary arterial hypertension”, “guidelines”, “classification”, “imaging”, “hemodynamics”, and “therapy”。 我们根据研究设计和规模的质量纳入文章，尤其是随机对照试验、来自大型注册研究的报告和指南。对于发病机制部分，我们从负有盛名的期刊选择论文，并强调证据应该是在不同研究者中的一致性。我们还收录了2007年以前撰写的被高度引用的论文。我们排除了非同行评审期刊中的病例报告和论文。 我们大约筛选了证据等级在I-IV的1000篇论文，最后纳入了大约740份以便详尽综述。 PAH的流行病学和自然史 PAH的发病率约为每年每百万成年人2.0-7.6例，其流行情况为每百万成年人11-26例不等（ 表1 ）。 女性PAH发病率4倍于男性，但奇怪的是男性患者的生存率反而更差。 近半数的患者为特发性PAH（IPAH）、遗传性PAH或神经性厌食症诱发的PAH，结缔组织病相关的PAH（APAH）是第二常见的亚群。 上世纪80年代美国国立卫生研究院（NIH）的注册研究是首次对PAH进行的主要流行病学研究。随后，10个主要登记处描述了PAH的流行病学（ 表1 ）。这些现代化的注册管理提供了两种新颖的见解。 表1 肺动脉高压（PAH）注册研究明细 首先，当代IPAH患者中，遗传性PAH、神经性厌食症相关PAH的患者年龄比NIH登记患者年龄更大（平均年龄45-65岁vs.36岁）。可能的解释包括由于PAH的认知增加，这包括特异性治疗的可及性以及多普勒超声心动图的广泛使用增加了对老年患者中PAH的发现。 然而，随着第1组队列的平均年龄增加，误诊风险也会增加，因为第2组中因心力衰竭和射血分数正常（HFpEF）患者肺动脉高压更为普遍，并且共有多种超声心动图异常。 其次，PAH患者的长期存活在过去二十年中有显着改善。现在的中位生存时间是六年，而二十世纪八十年代是2.8年。同样，PAH患者的一年生存率在86％到90％之间，比上世纪90年代的65％显著改善。PAH的认知提高，PAH特异性治疗的可及性，长期抗凝治疗以及更好的RVF管理是生存率提高的可能原因。 尽管如此，PAH仍然会造成巨大的临床和经济负担。 虽然PAH相关住院人数在2001年至2012年间有所下降，但每个PAH入院的平均住院天数和住院时间均有所增加，住院病死率没有显著下降。 诊断PAH PAH被定义为当缺乏肺动脉高压普遍原因，如左心脏疾病，慢性肺部疾病或静脉血栓栓塞时，静息mPAP≥25 mm Hg或以上，肺毛细血管楔压（PCWP）低于15 mm Hg，PVR高于3个wood单位。 通过多普勒超声检测右心室收缩压（RVSP）增加后，大多数患者被评估为肺动脉高压。 RVSP是基于三尖瓣返流的流速通过伯努利原理计算的（RVSP = 4V 2【平方】 ，其中V是最大三尖瓣返流速度）+估计的右心房压力（RAP）。 RAP通过观察颈静脉压力或者更普遍地通过评估下腔静脉的尺寸——基线和深吸气测量。 在与右心导管插入术（RHC）比较的基础上，吸气试验中下腔静脉最大直径超过19 mm或坍塌30％或更低意味着RAP高于10 mm Hg。RVSP的三尖瓣反流评价可能低估或高估肺动脉收缩压，并且不能测量平均肺动脉压，也不能提示肺动脉高压是否与内源性肺血管疾病相关。 因此，若超声心动图检查提示肺动脉高压的结果应立即转诊至专科中心进行进一步评估，以确认血流动力学异常并将患者分入正确的肺高压组。这很重要，因为肺动脉高压的原因引起的治疗和预后差异很大。 图2总结了PAH的诊断流程。 需要肺功能测试和整夜血氧测定来评估慢性缺氧性肺病。 通气/灌注扫描是排除慢性肺血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的首选诊断试验，因为它比计算机断层扫描肺血管造影在识别远端CTEPH方面更敏感。 对于通气/灌注扫描结果为高度疑似者应肺血管造影或CT血管造影。 CTEPH的排除很重要，因为它可以在合适的患者中通过肺动脉血栓切除术治愈。 血清学检查有助于确定PAH的相关原因，如结缔组织病或肝硬化。 右心导管（RHC）对确诊PAH是强制性的，并且需在PAH靶向治疗前施行。 RHC还可评估肺动脉高压的严重程度，评价潜在的左心疾病，并确定对急性血管扩张剂反应良好的亚组患者。 图3显示了典型PAH患者的测试结果。 图2 肺动脉高压的诊断测试流程 6MWT=six minute walk test; ABGs=arterial blood gases; ANA=antinuclear antibody serology; BNP=brain natriuretic peptide; CBC=complete blood count; COPD=chronic obstructive pulmonary disease; CPET=cardiopulmonary exercise test; CT=computed tomography; CTD=connective tissue disease; CXR=chest x ray; DLCO=diffusion capacity of the lungs for carbon monoxide; ECG=electrocardiogram; LHD= left heart disease; HRCT=high resolution computed tomography of the chest; LFT=liver function tests; MRI=magnetic resonance imaging; PA=pulmonary artery; PAP/CO=pulmonary artery pressure and cardiac output; PEA=pulmonary endarterectomy; PFT=pulmonary function tests; PH=pulmonary hypertension; RHC=right heart catheterization; RV=right ventricle; RVE=right ventricular enlargement; TEE=transesophageal echocardiography; TR=tricuspid regurgitation; Tx=treatment; TTE=transthoracic echocardiogram; V/Q scan=ventilation/perfusion scintigram. This figure is modified to reflect the authors’ practice but was based on a figure in McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619 图3 从肺动脉高压患者（PAH）获得的影像 （A）R波优势，ST段压低和V1和V2的T波倒置提示右心室肥厚。 （B）胸片显示肺动脉增大和远端肺血管的截断（ pruning）。 （C）心脏磁共振成像短轴平面显示严重右心室（RV）扩张，RV肥大和室间隔变平的。 （D）心尖四腔视图超声心动图显示严重RV扩张和短轴视图显示扁平D形室间隔。 （E）三尖瓣反流速度与右心室收缩压成正比，并由伯努利方程估算。 （F）通气/灌注扫描显示斑片状灌注缺陷（“蛀虫”征）。 （G）肺功能测试显示非容积正常而独立存在的肺弥散功能（DLCO）中度降低。 （H）右心导管数据显示肺动脉（PA）压力和肺血管阻力（PVR）严重升高，典型的是肺毛细血管楔压（PCWP）正常。心输出量（CO）降低而右心房（RA）压力正常。 FEV1=forced expiratory volume in 1 sec; FVC=forced vital capacity; TLC=total lung capacity 许多PAH患者存在不止一种导致其肺动脉高压的疾患。内皮功能障碍和缺氧虽然不是因果关系，但通常会加重PAH。 临床医师经常面临挑战，以确定患者是否是由于合并轻型肺部疾病，左心疾病或肺栓塞而致PAH某种程度的加重。 相反，许多第2组患者（例如二尖瓣狭窄患者）和第3组患有慢性阻塞性肺疾病或间质性肺病的患者，其肺动脉高压的反应不成比例，反映了肺动脉血管收缩，不良重构或两者兼有的机制。 这种2型和3型肺动脉高压患者的生理学特征使人联想到PAH，尤其是PVR升高。 好了，好累，不过我真的是很学到了！ 待续吧！ |
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