 作者:严激(安徽省立医院) 刘志泉(安徽省立医院) 心力衰竭（简称心衰）患者是心脏性猝死的高危人群，研究显示心脏性猝死中有75％与室性心律失常有关。过去几十年来，随着治疗方法的改进，特别是ICD的出现，心脏性猝死的发生率已有下降趋势。然而，药物作为心衰并发室性心律失常的基础治疗，具有不可替代的作用。一方面，药物可逆转心脏重构，改善心功能，预防心律失常的发生，而这是ICD所不具有的；另一方面，相比与器械治疗，药物治疗相关费用明显降低，对于经济并不发达的我国，其具有非常重要的现实意义。本文就心衰合并室性心律失常的药物治疗论述如下。 一、基础疾病和诱发因素的治疗 合并室性心律失常的治疗无论是急诊抢救，还是长期预防，针对心衰本身的治疗都具有特别重要的意义。一方面其可减轻患者症状，改善预后；另一方面，心功能的改善可直接使室性心律失常发生率降低，产生间接的抗心律失常作用。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARBs）及β受体阻滞剂是心衰治疗的基石，此外醛固酮受体拮抗剂亦是治疗心衰的Ⅰ类适应症：在使用上述药物后症状仍明显，且射血分数≤35％的情况下可以选用。而依伐布雷定作为窦房结的特异性抑制剂亦首次纳入心衰治疗：在使用了ACEI/ARBs、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂，且已达到推荐剂量或最大耐受剂量，心率仍≥70次/分的患者，可加用依伐布雷定[1]。 缺血、电解质紊乱、感染、药物等均可诱发室性心律失常，针对上述诱因的治疗对于预防室性心律失常发生，改善预后具有特别重要的意义。心衰治疗过程中，由于大量使用利尿剂等因素的影响，患者极易出现电解质紊乱，特别是低钾、低镁血症，二者可直接导致室性心律失常的发生。因此，对于心衰患者应积极补钾、补镁，同时监测电解质情况。此外，许多抗心衰药物亦可诱发或加重原有的心律失常。如拟交感药舒喘灵可增加室早的发生率；磷酸二酯酶抑制剂可使心肌细胞自律性、传导性和不应期发生改变，导致室性心律失常发生率增加。其实所有cAMP依赖性强心药，由于可增加心肌耗氧量，同时使心律失常发生率增加，因此不宜用于心衰的长期治疗。 二、心衰合并室性心律失常的紧急处理 （1）室性期前收缩（PVCs） 患者室性期前收缩（室性早搏，简称室早）很常见。一般认为不伴有器质性心脏病且无明显症状的室早多为良性过程，无需特殊处理；然而关于器质性心脏病伴发的室早对患者预后的影响，至今尚无定论。对症状明显者，目前认为可采用药物或射频消融的方法进行控制。而治疗药物的选择，去年发表的《心律失常紧急处理》专家共识[2]认为，在处理基础疾病和诱发因素的前提下，可考虑口服β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶抑制剂，不建议常规应用抗心律失常药物。而新近发表的EHRA/HRS/APHRS室性心律失常专家共识[3]亦推荐β受体阻滞剂作为器质性心脏病伴发室早药物治疗的首选。 （2）非持续性室性心动过速（NSVT） 续性室性心动过速是指连续出现3个及以上的室早，持续时间小于30秒。心衰伴发的NSVT可能是恶性室性心律失常的先兆，应积极治疗心衰及纠正可能诱因。迄今为止，无论是通过抗心律失常药物，还是射频消融的方法控制NSVT，并未发现患者有生存获益，因此对于无症状患者并不推荐针对NSVT本身的治疗。而在症状明显的患者，可加用β受体阻滞剂。而在ICD术后的患者，由于NSVT与频繁放电及不良预后有关，针对此类患者有必要通过装置程控或利用药物、射频消融的方法减少NSVT发作，以期改善预后。 （3）持续性单形性室速（SMVT） 性室性心动过速是指持续时间大于30秒，或虽小于30秒，但伴血流动力学不稳定，其发作多伴有器质性心脏病。SMVT急救主要依据患者症状及血流动力学状况，对于意识不清和血流动力学不稳定的患者，应直接同步电复律；对于意识清楚，但有明显低血压或症状持续的患者，应静脉给予镇静药后电复律。而终止室速发作的药物，目前认为首选胺碘酮，以静脉应用为主，必要时可加用口服。对有胺碘酮使用禁忌或疗效不佳，或存在心肌缺血的患者，可改用利多卡因。 （4）持续性多形性室速（SPVT）/室颤（VF） 的处理，心肺复苏（CPR）和非同步电除颤应为首选，其次才是药物治疗。治疗药物主要包括肾上腺素和胺碘酮，胺碘酮无效或有使用禁忌，可用利多卡因；对尖端扭转型室速导致的心脏骤停，可静注硫酸镁。持续性多形性室速的处理亦主要依据患者血流动力学状况。对血流动力学不稳定的，可按室颤处理；对血流动力学稳定的，依据QT间期是否延长采取相应处理。对QT间期正常的患者，在去除诱因的同时，可使用胺碘酮、利多卡因，或β受体阻滞剂；而在QT间期延长的患者，由于胺碘酮可诱发室速/室颤，应禁用。 三、心衰合并室性心律失常的长期治疗 治疗心衰和诱发因素往往不能完全避免室性心律失常的发生，此时可考虑加用抗心律失常药物（AADs）减少心律失常发作。 1.Ⅰ类AADs Ⅰ类AADs通过特异性阻断Na+通道，可显著降低室性心律失常的发生。然而具有程碑意义的CAST研究[4,5]显示，Ⅰc类AADs（氟卡尼、恩卡尼、莫雷西嗪）可显著降低室早的发生，但患者死亡率却明显增加。CASH研究[6]亦显示普罗帕酮治疗组患者死亡率明显增加。一项纳入61个研究23,486例患者的荟萃分析[7]表明，Ⅰ类AADs可使患者全因死亡率增加。因此，目前不推荐Ⅰ类AADs用于室性心律失常的治疗。 2.Ⅱ类AADs（β受体阻滞剂） β受体阻滞剂是唯一证实的可降低心脏性猝死（SCD）发生率，改善患者预后，而其本身致心律失常作用却很弱的AADs。MERIT-HF研究[8]和CIBIS-II研究[9]均显示选择性β1受体阻滞剂（美托洛尔和比索洛尔）可显著降低心衰患者全因死亡或猝死发生率。而非选择性β受体阻滞剂（卡维地洛），相关研究亦有类似发现。然而，与选择性β1受体阻滞剂不同，卡维地洛除了β受体（β1和β2）阻滞作用外，还具有α受体阻滞作用，那么卡维地洛是否较选择性β1受体阻滞剂可使患者更大获益？COMET研究[10]显示在中重度心衰患者，卡维地洛较美托洛尔在心血管死亡率方面有更大获益。而MADIT-CRT研究的亚组分析[11,12]则显示，与美托洛尔相比，卡维地洛可进一步降低室性心律失常和ICD治疗的发生率。一项纳入8个研究4,563例患者的荟萃分析[13]显示，在急性心肌梗死和充血性心力衰竭患者，卡维地洛较选择性β1受体阻滞剂（阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔和奈必洛尔）可显著降低全因死亡率（P=0.0006）。而另一项纳入21个研究23,122例患者的荟萃分析[14]则发现，针对各具体药物（安替洛尔、比索洛尔、布新洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔）的“头对头”（head to head）比较并未发现各药物在死亡率、心脏性猝死发生率方面存在差异。依据现有研究，目前还不能确定卡维地洛是否具有较其它β受体阻滞剂更大的优势，有待更多研究予以明确。 3.Ⅲ类AADs 3.1胺碘酮 胺碘酮是研究最多的AADs之一，早期的几个小型研究均显示心肌梗死后患者可从胺碘酮治疗中获益，然而后续的CAMIAT[15]和EMIAT[16]研究均显示，胺碘酮对心肌梗死后患者总死亡率和心源性死亡率无明显改善作用。随后的SCD-HeFT研究[17]亦显示在心衰患者，胺碘酮治疗的死亡率与安慰剂类似。因此，目前认为胺碘酮对患者总体预后的影响是中性的，但这并不否认其显著的抗心律失常作用。CAMIAT和EMIAT研究结果虽表明胺碘酮对患者总死亡率无影响，但发现其可使室性心律失常及心律失常相关的死亡率降低。一项纳入15个研究8,522例患者的荟萃分析[18]显示胺碘酮可降低心脏性猝死及心源性死亡的发生率。CASCADE[19]研究则发现胺碘酮可减少ICD放电。其实除了单用胺碘酮，我们不应忘记β受体阻滞剂这一已被证实的AADs。Boutitie F等[20]通过将CAMIAT和EMIAT这两个类似研究的数据综合分析后发现，胺碘酮与β受体阻滞剂存在明显的相互作用，同时接受这两种抗心律失常药物治疗的患者，较单用其中一种或两种均不用的患者，在全因死亡、心源性死亡等不良预后方面明显降低。而OPTIC研究[21]则证实胺碘酮联合β受体阻滞剂，较单用β受体阻滞剂或索他洛尔，可更显著降低ICD放电的次数。因此，对单用β受体阻滞剂效果不佳的患者，加用胺碘酮是一个可能的选择。 3.2 索他洛尔 索他洛尔兼具β受体和钾通道阻滞作用。Pacifico A等[22]研究发现，索他洛尔可使患者全因死亡和ICD放电的复合终点降低44％。同时OPTIC研究[21]亦显示索他洛尔减少ICD放电的效果虽不如胺碘酮联合β受体阻滞剂，但比单用β受体阻滞剂强。据此，2010年欧洲心脏病学会（ESC）关于ICD放电处理的专家共识[23]认为索他洛尔是减少ICD放电的有效选择，特别是在有胺碘酮使用禁忌的患者。 3.3 其它 决奈达隆（Dronedarone）因结构中不含碘，因此碘相关的心外副作用较胺碘酮明显降低，而其抗心律失常作用却不弱于胺碘酮，作为潜在的胺碘酮替代药物曾受到较大关注。ATHENA研究[24]显示决奈达隆可使房颤患者心血管事件和死亡风险明显降低。而ANDROMEDA研究[25]却得到完全相反的结果，该研究原计划纳入1000例重度心衰患者随机分入决奈达隆治疗组和安慰剂组，观察两组患者全因死亡或心衰住院率有无差别，然而实际仅纳入627例患者后，由于决奈达隆组患者死亡率明显高于安慰剂组（8.1％ vs 3.8％, P=0.03），试验被迫提前终止。因此，目前不推荐决奈达隆用于心衰患者。多非利特（Dofetilide）作为新型Ⅲ类AADs，亦受到较大关注。DIAMOND-CHF研究[26]纳入1518例心衰患者随机分入多非利特治疗组和安慰剂组，随访18个月，结果显示两组患者死亡率无明显差别，但多非利特组房颤发生率更低。而DIAMOND-MI研究[27]纳入1510例心肌梗死伴左心室功能障碍患者，平均随访15个月，结果显示两组患者死亡率间亦无明显差异，而多非利特组在转复房颤或房扑、维持窦律方面有较大优势。除了转复房颤、房扑，维持窦律外，近年来研究发现，多非利特亦可减少室性心律失常和ICD治疗，对于其它抗心律失常药无效的ICD术后频繁放电患者，可考虑应用多非利特。阿齐利特（Azimilide）作为新型Ⅲ类AADs在阻断钾通道的同时，还具有较弱的钙通道和肾上腺素受体（α和β）阻滞作用。ALIVE研究[28]对3717例心肌梗死后患者随访1年发现，阿齐利特组与安慰剂组患者在全因死亡率方面无明显差别。而同期的SHIELD研究[29]则显示阿齐利特可显著降低室性心律失常和ICD治疗的发生率。因此，阿齐利特对患者预后的影响，目前并无定论，有待更多研究证实。 4.Ⅳ类AADs（钙通道阻滞剂） 抗心律失常作用的钙通道阻滞剂指的是非二氢吡啶类的维拉帕米和地尔硫卓。然而，由于现有研究显示其对室性心律失常并无有益的治疗作用，甚至可能有害。因此，目前不推荐钙通道阻滞剂用于ICD频繁放电的治疗。 四、非抗心律失常药的使用 传统的抗心律失常药，有研究发现他汀类及多不饱和脂肪酸等亦有潜在的抗心律失常作用。 1.他汀类 MADIT-II研究[30]的亚组分析显示他汀类药物可使室速/室颤的发生率降低。DEFINITE研究[31]的亚组分析则表明接受ICD治疗的扩张型心肌病患者，加用他汀类药物可使心律失常相关的死亡率显著降低（0.9％ vs5.2％，P=0.04）。然而亦有研究显示在左心室收缩功能障碍和ICD术后的患者，加用他汀类药物并不能使室速/室颤的发生率降低[32]。由于现有证据主要是既往研究的亚组分析，为了进一步明确他汀类药物对心衰患者室性心律失常和心脏性猝死的影响，有待更多的前瞻性研究予以明确。 2.多不饱和脂肪酸（鱼油） 流行病学调查发现，摄入多不饱和脂肪酸与心血管死亡率降低有关。一系列基础研究也显示多不饱和脂肪酸可抑制钙超载诱发的心律失常。然而，包括SOFA[33]、GISSI-HF[34]等大型研究，以及荟萃分析[35]在内的循证医学证据均表明多不饱和脂肪酸摄入与室性心律失常发生率降低无关。鉴于现有证据并不支持多不饱和脂肪酸的抗室性心律失常作用，相关指南并未将其推荐用于室性心律失常的治疗。 五、总结 体阻滞剂是唯一证实的可降低心衰患者室性心律失常发生，改善患者预后，而其本身致心律失常作用却很弱的抗心律失常药，同时研究显示其对ICD术后频繁放电患者亦有明显的改善作用，值得在临床推广。Ⅲ类抗心律失常药，特别是胺碘酮，目前认为其对患者预后的影响是中性的，在室性心律失常急性发作期和ICD频繁放电的患者可考虑使用。Ⅰ类抗心律失常药由于可增加患者死亡率，仅用于室性心律失常急性发作，同时有胺碘酮使用禁忌患者的抢救，不推荐用于心衰合并室性心律失常患者的长期治疗。目前无证据显示Ⅳ类抗心律失常药可改善患者预后，故不推荐用于心衰合并室性心律失常治疗。对射血分数降低或有过室性心律失常发作的心衰患者植入ICD/CRT-D，是目前预防心脏性猝死的主要手段，然而，由于ICD只能治疗心律失常，并不能减少其发生，因此在某些患者可能存在ICD频繁放电的问题，在显著影响患者生活质量的同时，对患者预后可能产生不利影响，而某些抗心律失常药物由于可减少室性心律失常的发作，作为ICD频繁放电的辅助治疗具有重要意义。
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