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忧郁症的根本原因可能是免疫系统产生的炎症
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免疫系统，神经系统与行为之间的双向联系作为心理神经免疫学研究的重点，越来越得到研究者的关注。细胞因子是由淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞分泌的调节免疫应答的信号分子，但目前研究发现它除了调节免疫系统的应答之外，还在中枢神经系统表达，作为一种神经调质，调节神经生化， 神经内分泌和行为的改变。抑郁症是一种对人类危害极大的心理精神疾病，常常伴有免疫功能紊乱。临床上观察到很多应用细胞因子免疫治疗的患者表现出一系列抑郁样症状，并且抗抑郁药能够阻断这些症状[1]。动物研究也发现，动物在注入前炎性细胞因子或内毒素后出现一系列神经心理行为变化：厌食，嗜睡，快感缺乏，体重减轻，活动下降，甚至伴有认知功能缺乏，被统称为“病态行为”。这些病态行为与抑郁症状的表现在一定程度上非常相似，其机制也与应激导致的抑郁行为的机制相似，并且抗抑郁药对病态行为有显著疗效。另一方面，慢性免疫疾病患者常常伴有抑郁症，而抗细胞因子治疗慢性免疫疾病的同时，患者所伴有的抑郁症也明显好转。1999年Maes提出了“抑郁症的炎性应答系统模型”（inflammatory response model of depression），认为抑郁症与炎性应答系统的激活有关，是一种心理神经免疫紊乱性疾病，外周免疫激活通过释放前炎性细胞因子导致与抑郁症相关的各种行为，神经内分泌和神经生化改变。这种假说也被表述为“抑郁症的巨噬细胞理论”和“抑郁症的细胞因子解说”。本文综述了近几年来关于细胞因子与抑郁症的关系和验证“抑郁症细胞因子假说”的研究，希望为进一步探求抑郁症的发病机制和治疗提供新的方向。
1 免疫激活和抑郁症
1.1 抑郁症中的免疫激活
在过去的四五十年，已经有很多报道说明抑郁症病人常常伴有免疫异常。早期的研究显示了抑郁病人免疫功能抑制的倾向。如抑郁症病人的外周血中白细胞亚群的改变，噬中性粒细胞吞噬作用损伤，NK细胞的细胞毒作用的抑制，以及淋巴细胞对促有丝分裂原PHA、PWA、ConA的增殖反应降低。而最近的研究则强调了抑郁症患者的免疫激活。Maes报道重症抑郁症患者阳性急性期蛋白血浆浓度升高，而阴性急性期蛋白血浆浓度降低。阳性急性期蛋白升高和阴性急性期蛋白降低被认为是炎症状态的标志，进而推测到慢性抑郁症可能与慢性炎症有关。与这一报道一致的是，一些抑郁症病人表现出了前列腺素和补体等炎性标志物浓度升高。Maes认为构成抑郁症的慢性炎症状态可以通过循环中的单核细胞和巨噬细胞分泌的细胞因子来解释。在健康的女性中观察到用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激血液淋巴单核细胞后分泌的白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和α-干扰素（interferon α，IFNα）浓度的升高与抑郁症状的抵抗和严重程度相关。而也有研究表明，抑郁症病人的脑脊液中IL-1β浓度升高而白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的浓度降低，并且IL-1的浓度与抑郁症的严重程度相关。这些证据都说明了抑郁症中免疫激活的高发生率。而在动物研究中也发现长期温和应激和足电击习得性无助抑郁动物的中枢和外周IL-1β升高，并且应激前注入IL-1受体拮抗剂（interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra）能阻断动物抑郁样行为的产生。
1.2 免疫激活相关性疾病伴随的抑郁症
抑郁症发生在很多免疫系统慢性激活相关的非感染性疾病中，如多发性硬化，过敏，风湿性关节炎和中风等，而抗炎性细胞因子治疗能够明显改善患者的抑郁症状。这些疾病相关性抑郁样症状可能很少是因为生理疾病导致的疼痛、沮丧和无能为力的心理反应而是直接由免疫激活和细胞因子释放引起的。因为有研究表明免疫紊乱领先于抑郁症的发生，并且提前应用细胞因子抑制剂可以削弱这些伴有免疫激活的抑郁症状。在健康志愿者身上温和地注射LPS，在不引起个体生理疾病症状地情况下导致的免疫激活与焦虑，抑郁心境和记忆损伤正相关，而这些情绪紊乱和认知功能损伤与LPS所诱导的细胞因子的水平正相关。在动物身上也发现自身免疫性疾病伴有糖精水奖赏应答减少。这些研究说明了细胞因子可能参与免疫激活相关性疾病的抑郁症的发生。
细胞因子导致抑郁症的两种可能机制 1.影响神经内分泌功能：神经内分泌尤其是下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴的功能异常在抑郁症的发病中起着重要作用。抑郁症患者多有HPA轴活动亢进，促肾上腺素皮质激素释放激素（CRF）高分泌以及血浆皮质醇浓度显著增高和地塞米松抑制试验阳性。研究表明，细胞因子主要下丘脑水平上起调节作用。IL-1能直接刺激下丘脑室旁核细胞分泌CRF，激活HPA轴，最终引起皮质醇的分泌。麦斯等人报告了抑郁症患者血浆皮质醇和IL-6之间均呈正相关，并解释其机制可能为有心理应激的共同基础。IL-6有可能直接刺激HPA轴。通过给予α-螺旋CRF及CRF中和抗体可以缓解细胞因子诱导的抑郁症状，进一步证实细胞因子在CRF水平上对HPA轴的调节。此外，细胞因子也可以在垂体和肾上腺水平上调节HPA轴的活性。 2.影响神经递质：去甲肾上腺素能和5-羟色胺功能异常被认为是抑郁症的病因之一，许多研究表明细胞因子对这两种神经递质的代谢产生影响。
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