炎症是“双心疾病”的“共同敌人”

看书学习198 2014-05-06

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        随着生命科学的不断进步与发展，新兴的“社会-心理-生物”综合医学模式逐步取代了传统的生物医学模式；人类对健康与疾病的认识也已提升到一个新的水平。心血管专家们对心脏疾病的认识不仅仅局限于疾病本身，更多的医学专家开始从社会学、心理学、精神医学、精神-神经免疫、循证医学、行为医学等多角度对心脏疾病进行全方位的重新审视和评价。因此，双心医学（即心脏与心理疾病）这种全新的医疗模式得到广泛开展。“双心医学”提倡在治疗心脏疾病的同时更关注患者的心理精神因素，多层次全面改善心脏病患者的预后。
    精神情感障碍与心血管疾病相互影响
    近年来，更多的心血管医生关注心脏病尤其是冠心病患者的精神心理障碍。众多研究证实，抑郁是心血管疾病的独立危险因素。有研究发现在健康人群中，存在抑郁症状的人群发生心血管疾病的风险明显增加。另一方面，在冠心病人群中，也有较高的抑郁、焦虑等情感障碍的发生率。研究表明，急性冠脉事件后的住院病人中有46.6％的患者伴有抑郁症状，其中重症抑郁（Major depression）达13.4％; 有54％的患者伴有焦虑症状，精神心理障碍与心血管疾病共病的发生率高达38％。在中国胡大一教授进行的一项调查发现47.8％的急性冠脉综合征的患者存在抑郁症状。众多研究证实抑郁症状是冠心病一种独立预测性危险因素且影响预后[1]。抑郁等情感障碍增加心肌梗死的风险，极大程度的增加患者的心血管不良事件的发生。Barefoot等对冠心病患者进行长达19.4年的随访发现，存在重症抑郁情绪的患者心血管不良事件和全因死亡率显著增加。众多研究发现抑郁状态可通过增加血小板聚集[2]，损害血管内皮功能[3]，影响心脏自主神经活动[4]以及影响患者生活方式降低患者的药物依从性等多方面影响冠心病患者的预后[5]。抑郁等情感障碍与心血管疾病相互影响，互为因果，具体机制尚不清楚，因此众多研究者尝试寻找心脏疾病共病精神情感障碍的联系，试图寻找其中相互作用的调节通路，更好的改善心血管疾病患者的预后。研究发现，冠心病伴有抑郁的患者具有高水平的促炎性因子，这种炎性因子既可进入血脑屏障参与抑郁症状的发生，又可参与冠脉粥样硬化斑块的不稳定，促进心脏恶性事件的发生。因此众多研究从炎症角度试图寻找抑郁和心血管疾病的共同病理生理机制。
    应激和炎性激活是心理和心脏疾病的始动因素
    1999年纽约的Rozanski等明确提出，焦虑、抑郁、某些人格特征、社会孤立和负性的生活事件等5种心理行为因素，这些心理行为因素使人们生活方式和行为习惯发生改变，长期的吸烟、酗酒、夜生活、缺少体力活动、持久紧张工作压力等形成人们长期接触的慢性应激因素，这种慢性应激可促发严重的心血管事件。还有研究发现社会家庭因素以及长期的负性情绪是导致抑郁的慢性应激原。而卒中，心脏病发作等突然的重大创伤性躯体疾病也是导致抑郁症状发生的重要因素。因此，应激事件可能是情感障碍和心血管疾病发生的共同的初始因素。
    应激包括急性应激和慢性应激。急性应激。急性应激大多是由一些重大的生活事件或突如其来的痛苦刺激以及躯体的重大疾病，比如心肌梗死的发生等等。慢性应激包括长期缓慢的心理情感波动，低社会支持和低经济收入，工作压力，婚姻家庭因素等，冠心病患者长期病痛，以及对疾病的过度担心和焦虑等等都属于慢性应激。有研究发现长期的慢性应激增加心血管的高发风险。Matthew[6]等对于12，000名健康人群长达9年的随访，结果发现长期处于工作或家庭环境紧张的人群具有更高的心血管事件的风险。深入研究其中可能的机制，发现应激事件可引起神经递质，内分泌和免疫系统的相关改变，从而参与了抑郁的发生发展。1999年Maes 提出的抑郁症的炎性应答系统模型认为抑郁是一种心理神经免疫紊乱性疾病[7]，免疫激活导致抑郁症相关的各种行为改变。长期的慢性应激导致人们免疫系统的过度激活。这种免疫的过度激活表现为IL-1，IL-6，INF，TNF的过度表达，这些炎性因子与抑郁的症状密切相关。2012年在Biological Psychiatry [8]上发表的一项研究跟踪随访青少年至成年，发现CRP水平与儿童时期抑郁症状发作次数相关，虽然抑郁和炎症的“谁因谁果”的关系目前尚不清楚，但精神科专家认为长期的应激可以引起抑郁，而抑郁症会导致体内炎症反应。CRP水平最高的是那些曾经有过多次严重抑郁症发作的儿童。儿童时期就开始的长时间情绪困扰，会引发炎症反应，从而在中年时期引发心血管疾病。
    炎性因子联系抑郁和心血管疾病
    细胞因子是由免疫活性细胞分泌的具有调节免疫应答生物活性的信号分子。大量的研究证实抑郁症患者细胞因子IL-1β，IL-6，TNF-α，IFN-γ等促炎性因子表达上调，该细胞因子浓度变化与抑郁症状密切相关[9]。脂多糖LPS能有效地促进促炎性因子IL-1 、IL-6 、TNF α 及IFN γ的产生，动物模型观察到注射LPS可引起抑郁性行为。在IL-6 缺失的小鼠中发现IL-6缺失能抵制应激诱导抑郁样行为[10]。在应用IFN治疗肝炎的患者中，发现IFN可诱导抑郁样症状。
重性抑郁症存在明显的免疫激活和细胞因子增高的现象。抑郁症病人血浆中促炎性因子与抗炎性因子表达失衡，促炎性因子IL-1 β、IL-6 和IFN γ 增加[11]，而抗炎性因子IL-10降低，血浆 IFN-γ/TGF-β1比率显著高于对照组，抗抑郁治疗后显著下降[12]。重性抑郁症病人脑脊液中IL-1 β 的增加与抑郁严重程度相关。
    众所周知，炎症贯穿于整个冠心病的发展过程。炎症是动脉粥样硬化的始动因素。炎性激活后，激活动脉粥样硬化斑块帽中巨噬细胞可通过细胞因子和其他参与炎症的介质导致斑块破裂，引发急性冠状动脉综合征（ACS）的发生与发展。研究显示急性冠脉综合征患者的CRP,IL-6和TNF水平明显增加，提示急性冠脉综合征患者体内具有增强的炎症反应。多项临床研究则表明，炎症反应参与了包括X 综合征、慢血流现象、冠状动脉钙化、冠状动脉瘤样扩张、无复流、变异性心绞痛的发生与发展。有研究对冠心病患者进行长期的随访，发现伴有抑郁症状的患者CRP,IL-1和IL-6水平明显增加，应用抗抑郁药物后IL-1HE IL-6恢复至正常水平[13]。Andrew[14]等发现急性冠脉综合征患者住院期间的对死亡的焦虑情绪和TNF水平呈正相关，且TNF水平与心率变异性负相关。心率变异性低的心肌梗死患者预后差，因此该研究认为高炎症表达和焦虑情绪是重大心脏疾病后的生物行为学反应，影响心脏疾病的预后。因此认为炎性因子可能是心血管疾病和精神情感障碍之间相互影响相互促进的生物学基础。
    抑郁和心血管疾病的共同炎性调节通路
    据研究，在抑郁和心血管疾病之间可能存在共通的病理生理学机制，有相同的神经生化、内分泌和神经解剖的改变。关于抑郁的发生机制，目前认为与脑内五羟色胺（5-HT）系统，下丘脑－垂体－肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA ）关系密切。研究证实炎性因子可能通过调节五羟色胺代谢途径从而影响神经元摄取五羟色胺能力下降，发生抑郁症状。Patten和Horsmans等发现在注射干扰素治疗的患者可出现抑郁症状[15]。动物研究发现注射IFN-α或LPS后可以引起大鼠吲哚胺2.3-二氧化酶(IDO)活性增加[16]。IDO被认为是慢性应激导致抑郁的分子开关，IL-1 、IL-2 、IL-6 、IFNs 等促炎性因子均可激活IDO的活性。IDO可分解5-HT前体色胺酸（tryptophan，TRP），使合成5-HT的原料减少，从而减少脑内5-HT的含量。此外炎性因子激活的IDO 还可导致IDO 介导的犬尿氨酸通路的代谢物产生增加，如：3- 羟犬尿氨酸（3-hydroxy- kynurenine, 3OH-KYN）和喹啉酸，不仅参与抑郁的发生发展，该代谢产物还与焦虑等其他精神情感障碍的发生密切相关[17]。 Swardfager等发现冠心病患者IDO活性增加，且与非抑郁患者相比，抑郁患者的IDO活性增加显著[18]。冠心病合并抑郁患者IL-6水平与五羟色胺转运体 SERT的基因多态性相关。因此认为五羟色胺系统可能是冠心病和抑郁之间的炎症-神经免疫作用通路，炎性激活后，细胞因子通过IDO介导对五羟色胺代谢系统进行调节，从而实现抑郁和冠心病之间的相互影响。
    此外，炎性因子还参与HPA轴的激活。长期的炎性因子的刺激阻止皮质激素对HPA的负反馈调节，导致HPA持久过度的工作。糖皮质激素受体功能受损，炎症得不到抑制，以至于炎症应答过度激活，炎性因子对抑郁和血管损伤的作用放大，加快疾病发展的进程。过度分泌的炎性因子对神经元产生直接的损伤作用，影响神经元的信号通路，促进抑郁的发展。
    小结与展望
    抑郁等情感障碍是一种应激事件导致的免疫过度激活后的炎性紊乱状态，这种炎性应答状态促进心脏疾病的发生和发展。因此炎症可能是心脏疾病和心理障碍共同的始动因素。炎性因子成为连接心脏疾病和情感障碍的桥梁，尽管炎性因子在“双心”疾病中的确切角色仍需要进一步确认，但众多的研究结果已为我们心血管医生敲响警钟，要更加警惕心脏病患者的炎症状态。AHA建议，对于冠心病患者要进行心理评估，尤其进行抑郁筛查。在临床工作中在治疗心脏疾病的同时，更加关注患者炎性状态。对于炎性高表达的患者，更有针对性的从炎症出发，寻找特异性较高的炎性标志物，配合心理评估，对心脏病患者进行更早更准确的心理疾病的筛查。在药物治疗方面，寻找以炎性因子为靶点的药物对于心脏和心理疾病同时进行干预，更有效的改善患者的预后。有研究发现他汀类药物，尤其是阿托伐他汀可以减少冠心病患者抑郁症状的发生，而且在该研究中发现，阿托伐他汀可减少IL-2和IFN水平，并减少IDO活性。因此，认为他汀药物的抗抑郁作用可能通过其抗炎作用干扰了5-HT代谢来实现。今后研究中，针对IL-1等细胞因子为靶点的新的治疗方案正在考虑中，此外，进一步明确心血管疾病和心理疾病之间的炎性调控通路为“双心”疾病患者提供新的治疗策略。

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来源：365心血管网