在社会经济及营养、卫生、医学事业飞速发展，人类寿命不断延长的今天，由于缺乏体力活动、肥胖、精神压力等因素导致的高血压、高血糖、血脂紊乱已成为人类健康的头号大敌，由此造成的糖尿病和心血管疾病也随之成为人类最主要的致死原因。
糖尿病和心血管疾病患者通常伴有血脂代谢紊乱，而血脂异常又是心血管疾病发生及进展的重要诱因。
血浆中低密度脂蛋白 (LDL) 是沉积在动脉壁粥样硬化斑块的主要脂质成分，血管壁内和动脉粥样硬化损伤处的所有主要细胞都能氧化 LDL，产生氧化型 LDL(Ox-LDL)，轻度氧化的 LDL 或微小修饰的 LDL(mmLDL) 在引起单核细胞聚集方面具有启动因子的作用，巨噬细胞吞噬了大量的 Ox-LDL 后就衍变成泡沫细胞，巨噬细胞或泡沫细胞内的脂质饱和后，无论破裂与否，都可释放大量的活性物质，加速病变的进展。泡沫细胞逐渐增多并融合，形成脂质条纹，继而发展为成熟的粥样斑块。事实上，在临床症状出现之前，血管壁的动脉粥样硬化就早已存在了，这种病变发展到一定程度，发生血栓形成、血管狭窄甚至完全性堵塞或斑块破裂，导致心肌梗死、猝死等严重心血管事件。因此，降低 LDL 是防治心血管疾病的关键一环。
他汀类药物可以通过抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即 HMG-CoA 还原酶, 降低总胆固醇、LDL-C 及甘油三酯，同时升高 HDL-C。1994 年的 4S 研究首次明确了辛伐他汀 20mg 调脂治疗在降低 LDL－C 的同时，可以显著降低血脂异常患者死亡率高达 30%，并同时减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。从此，关于他汀治疗改善患者预后的研究前仆后继，不断涌现。上世纪 90 年代，一系列此类研究得出共同的结论：大多数他汀治疗是安全的，可使患者风险降低 25%~30%；并将他汀的受益人群扩展到冠心病、心血管疾病和糖尿病患者；同时指出，对于大多数这样的患者他汀的应用还非常不足。
HPS 研究，揭开强化降脂序幕 2002 年发表的心脏保护研究（HPS）是迄今为止规模最大的血脂研究，其意义在于：无论对女性、糖尿病、脑血管疾病、外周血管疾病、老年患者还是经过治疗的高血压患者，甚至对于血脂水平正常或较低（包括 LDL-C 已在 100 mg/dl 以下）的患者，应用辛伐他汀 40mg 调脂治疗仍能进一步获益。该研究中受试者为 20 536 例冠心病及心血管病高危患者，治疗组服用较大剂量的辛伐他汀 40mg/d，随访 5 年。辛伐他汀治疗较安慰剂使 LDL-C 平均降低 37%，冠心病事件减少 24%，卒中风险降低 25%，总死亡率降低 13%。
其亚组研究发现，LDL-C 水平高于 135mg/dl、116~135 mg/dl 及低于 116 mg/dl 三组患者的血管事件风险分别降低 19%、26% 和 21%，表明辛伐他汀 40mg 治疗对 LDL-C 水平正常或较低患者的益处与 LDL-C 高水平患者相似。也就是说，对于实验室检查血脂“正常”的冠心病及心血管病高危患者，仍应给予调脂治疗。
在疗效得到公认的同时，辛伐他汀 40mg 的安全性也是有目共睹的。在 HPS 研究中，辛伐他汀 40mg 组的不良反应发生率及停药率均与安慰剂组无显著差异，ALT＞4×ULN 在辛伐他汀组 10 269 例患者中发生率仅为 0.42%，安慰剂组发生率为 0.31%；同样 CK＞10×ULN 在辛伐他汀组为 0.11%，安慰剂组为 0.06%，均无统计学差异。
HPS 的重要意义还在于它揭开了对心血管疾病高危患者进行强化降脂研究风潮的序幕。
REVERSAL 研究， 强化降脂延缓动脉粥样硬化病变进展
为了研究加大他汀剂量的强化降脂治疗能否进一步延缓动脉粥样硬化病灶的进展，人们设计了 REVERSAL（强化降脂逆转动脉粥样硬化）研究。该研究首次应用血管内超声方法测定冠状动脉粥样硬化斑块总体积变化，评价强化降脂治疗对斑块消退的作用。654 例冠心病患者用阿托伐他汀 80mg/d 强化降脂治疗，以普伐他汀 40mg/d 常规降脂作为阳性对照。强化调脂组对 LDL-C 的降低作用显著优于常规调脂组（46% 比 25%），对 CRP 的降低作用也更显著 (36% 比 5%)。强化调脂组冠脉粥样斑块总体积减少 0.4%，常规调脂组斑块总体积增加 2.7%，两组间有显著差异（P＝0.02）。该研究表明强化调脂治疗对动脉粥样硬化病灶进展具有显著的延缓作用。
既然强化调脂对冠心病的解剖学病变具有缓解作用，那么这种益处是否能转化为临床预后的改善呢？HPS 和 REVERSAL 研究犹如两块试金石，点醒了医学工作者，从此冠心病患者强化调脂临床研究此起彼伏，处处开花。
TNT vs IDEAL，强化降脂药物疗效与安全性之争；TNT 研究，阿托伐他汀 80mg 收之桑榆，失之东隅
其中比较大型的如 2005 年 3 月 8 日公布的 TNT 研究，为对 15 464 例冠心病且 LDL-C 为 130~250mg/dl 的患者先予阿托伐他汀 10mg 的开放标签治疗，8 周后共有 10 001 例 LDL-C<130mg/dl 的患者进入随机、双盲试验，比较阿托伐他汀 10mg（常规调脂治疗）与 80mg（强化调脂治疗）的研究。对患者平均治疗随访 4.9 年，两组平均 LDL-C 分别降至 101mg/dl (2.6 mmol/L) 和 77mg/dl（2.0mmol/L），与常规调脂治疗组相比，强化调脂治疗组减少主要复合终点（包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、复苏的心脏骤停及致死和非致死性脑卒中）22%（P=0.002）。但是，阿托伐他汀 80mg 组在心血管系统预后改善的同时，不良反应发生率显著增加（8.1% vs 5.8%，P<0.001），因治疗不良反应停药率升高（7.2% vs 5.3%，P<0.001），肝脏转氨酶>3×ULN 的发生率显著高于常规调脂组（1.2% vs 0.2%，P<0.001），非心源性死亡也有上升趋势。因此，强化调脂也像一柄双刃剑，提醒医学工作者在得与失之间慎重权衡。 IDEAL 研究，阿托伐他汀 80mg 首次受挫
最近在 2005 年的 AHA 年会上公布了一项与 TNT 相似的研究－IDEAL（强化降脂进一步减少临床终点）试验，结果却与之大相径庭。这是在斯堪的纳维亚和荷兰进行的一项前瞻性、随机、多中心、开放、盲终点研究，旨在验证对既往有心梗病史患者，强化降低 LDL-C 的治疗能否较常规调脂治疗进一步降低心血管疾病风险。该研究入选 8888 例既往有急性心梗病史的患者，随机接受阿托伐他汀 80mg/d 的强化降脂或辛伐他汀 20mg/d 的常规降脂治疗。该研究的患者入选标准及设计与 TNT 研究基本相同，只是将常规调脂治疗改为公认与阿托伐他汀 10mg 相当的辛伐他汀 20mg，主要终点及次要终点的选择也基本一致，然而令人大跌眼镜的是，经过平均 4.8 年的治疗，IDEAL 研究发现强化调脂（阿托伐他汀 80mg）组与常规调脂（辛伐他汀 20mg）组主要终点（主要冠脉事件，包括冠脉原因死亡、非致死性急性心梗或复苏成功的心脏骤停）发生率无显著差异。
阿托伐他汀 80mg vs 辛伐他汀 40mg， 疗效与安全性之争
这样的结果差异从何而来呢？比较一下两项研究中各组 LDL-C 的差异就不难看出，在 IDEAL 研究中，阿托伐他汀 80mg 较辛伐他汀 20mg 组 LDL-C 降低 20mg/dl，而在 TNT 研究中其较阿托伐他汀 10mg 组的降低为 24mg/dl，差异来自 LDL-C 这个动脉粥样硬化疾病的核心因素。由此我们是否可以得出这样的结论：阿托伐他汀 80mg 较辛伐他汀 20mg 对降低 LDL-C 和改善心血管预后并无显著优势；结合 TNT 研究结果，常规剂量辛伐他汀 20mg 较阿托伐他汀 10mg 调脂疗效更佳。
在 IDEAL 研究中，尽管未对心血管预后产生显著改善，阿托伐他汀 80mg 的安全性问题仍然不容忽视，其因不良反应而导致的停药率显著高于辛伐他汀 20mg 组（9.6% vs 4.2 %，P<0.001），肝脏转氨酶>3×ULN 的发生率亦显著升高（P<0.001）。
在国内进行过一项规模较小的类似研究，目的为比较急性冠状动脉综合征 (ACS) 早期应用辛伐他汀 40mg/d 与 20mg/d 治疗的有效性和安全性。结果发现辛伐他汀 40mg 组 LDL-C 达标率显著优于 20mg 组(P<0.05)，住院期间复发性心绞痛、心力衰竭、心律失常发生危险明显较 20 mg 组减少 (P<0.05)。随访期复发性 AP、非致死性心肌梗死 (MI)、心力衰竭、需做经皮腔内冠状动脉成形术 / 冠脉旁路移植术 (PTCA/CABG)、因缺血发作需再住院和心律失常发生辛伐他汀 40 mg 组明显比 20 mg 组减少 (P<0.05)；且 ACS 患者早期应用 40mg/d 辛伐他汀不良反应轻微，与 20mg 组相似。
将 3 项研究进行比较，发现辛伐他汀 40 mg 强化调脂的安全性与安慰剂及辛伐他汀 20 mg 相似，而阿托伐他汀 80mg 的不良反应发生率显著高于辛伐他汀 20mg，提示在强化调脂治疗中辛伐他汀 40 mg 的安全性优于阿托伐他汀 80mg；另一方面，对冠心病患者，阿托伐他汀 80mg 的调脂疗效与辛伐他汀 20mg 相比，其优势并不显著。
任何医疗措施的实施所承载的不仅仅是医者、药物研发者的成功，更重要的是每一位患者的宝贵生命。从 4S 到 HPS，都通过总死亡率的下降让医学工作者看到了强化调脂卓著的效果，但不可忘记强化降脂仅仅是一种治疗疾病的手段，生命的挽救才是真正的终点益处。临床上对强化降脂适应证的选择及对疗效和不良反应的利弊权衡应如一架天平，时刻放在医师心头。
编辑：qingqingruochen
|
